開(kāi)竅醒神湯聯(lián)合丁苯酞注射液治療腦梗死急性期的臨床療效及其對(duì)NSE、炎性因子表達(dá)的影響

余建萍 張黎黎 何仲春 劉磊

〔摘要〕 目的 探討開(kāi)竅醒神湯聯(lián)合丁苯酞治療腦梗死急性期的臨床療效及其對(duì)神經(jīng)元特異性醇化酶（NSE）、炎性因子表達(dá)的影響。方法 選擇2016年1月至2016年12月我院接診的94例腦梗死急性期患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組47例。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組單純加用丁苯酞注射液，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用開(kāi)竅醒神湯。治療后，比較兩組臨床療效、血液流變學(xué)指標(biāo)、NIHSS評(píng)分、NSE、腫瘤壞死因子（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）水平及安全性發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞壓積水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組NIHSS評(píng)分、NSE水平、TNF-α、hs-CRP、IL-6均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療過(guò)程中均未出現(xiàn)腦出血等不良事件。結(jié)論 開(kāi)竅醒神湯聯(lián)合丁苯酞注射液可有效改善腦梗死急性期患者血液流變學(xué)指標(biāo)，降低炎性因子表達(dá)，從而減輕由炎癥介質(zhì)引起的腦損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，值得臨床推廣。

〔關(guān)鍵詞〕 腦梗死;開(kāi)竅醒神湯;丁苯酞;急性期;血液流變學(xué);炎性因子

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R259? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.12.022

急性腦梗死屬于腦血管疾病中的常見(jiàn)病和多發(fā)病，是由于腦部血液供應(yīng)出現(xiàn)急性障礙，導(dǎo)致腦組織局部缺血、缺氧，從而引發(fā)神經(jīng)支配區(qū)域的功能缺損，主要表現(xiàn)為偏癱、吞咽困難、失語(yǔ)等癥狀[1]。據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死發(fā)病率高達(dá)腦血管疾病的70%，其死亡率為10%～15%，嚴(yán)重危害患者的生命安全[2]。相關(guān)研究表明，神經(jīng)元特異性醇化酶（NSE）屬于神經(jīng)元細(xì)胞的特異性標(biāo)志酶，可反應(yīng)出神經(jīng)元損傷情況，而急性炎癥反應(yīng)在急性腦梗死的發(fā)展過(guò)程中起到了極為重要的作用[3]。丁苯酞是我國(guó)自主研發(fā)的新型藥物，主要活性成分為dl-3-正丁基苯酞，目前已被應(yīng)用于腦梗死的治療中[4]。但相關(guān)研究表明，單純的西醫(yī)治療急性腦梗死并不能取得滿意效果，與中醫(yī)結(jié)合治療，療效更佳[5]。腦梗死急性期在中醫(yī)學(xué)中屬于“中風(fēng)中臟腑”范疇，多見(jiàn)于瘀阻腦絡(luò)證，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于腦梗死急性期的治療應(yīng)以化瘀通絡(luò)、開(kāi)竅醒腦為主[6-7]。本院結(jié)合以往經(jīng)驗(yàn)，以單純丁苯酞及開(kāi)竅醒神湯聯(lián)合丁苯酞對(duì)腦梗死急性期患者分別進(jìn)行治療，旨在探討開(kāi)竅醒神湯聯(lián)合丁苯酞對(duì)腦梗死急性期的臨床療效及對(duì)NSE、炎性因子表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2016年1月至2016年12月我院接診的94例腦梗死急性期患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[8]：（1）符合《腦梗死和腦出血中西醫(yī)結(jié)合診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）經(jīng)CT、MRI證實(shí)為腦梗死;（3）首次發(fā)病;（4）病程低于72 h;（5）可配合重要治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出血性腦梗死;（2）由腦外傷、風(fēng)濕性心臟病、腦腫瘤引發(fā)的腦栓塞;（3）發(fā)病2周內(nèi)有感染性疾病史;（4）近1個(gè)月內(nèi)有過(guò)多巴胺類(lèi)藥物、抗癲癇藥物服用史及化療、生物學(xué)制劑治療史等;（5）存在惡性腫瘤、免疫性疾病、心肝腎等疾病;（6）對(duì)本次治療中的藥物過(guò)敏;（7）患有精神疾病。按隨機(jī)數(shù)表法將所有患者分為觀察組和對(duì)照組，各47例。觀察組中，男性27例，女性20例;年齡（52.65±9.24）歲;病程3～67 h，平均（20.64±3.57） h;梗死部位：腦葉梗死15例，腦干梗死14例，基底節(jié)區(qū)梗死8例，椎基底動(dòng)脈梗死4例，混合型梗死6例。對(duì)照組中，男性25例，女性22例;年齡（54.74±7.84）歲;病程（18.65±5.21） h;梗死部位：腦葉梗死13例，腦干梗死15例，基底節(jié)區(qū)梗死9例，椎基底動(dòng)脈梗死5例，混合型梗死5例。本次研究所有患者均未脫離。本次研究已得到我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組患者基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2? 方法

所有患者入院后均常規(guī)給予脫水劑、補(bǔ)充電解質(zhì)、控制血糖、血壓等基礎(chǔ)治療，同時(shí)給予阿司匹林（阿司匹林腸溶片，規(guī)格：100 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司）口服，100 mg/d，同時(shí)將120 mg鹽酸川芎嗪粉針劑（鹽酸川芎嗪注射液，規(guī)格：40 mg/2 mL，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056061，廠家：河南福森藥業(yè)有限公司）加入250 mL的5%葡萄糖中稀釋，靜脈滴注，1次/d。

對(duì)照組在常規(guī)基礎(chǔ)上單純加用丁苯酞注射液（恩必普，規(guī)格100 mL/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司）進(jìn)行治療，將25 mg丁苯酞注射液以100 mL的生理鹽水進(jìn)行稀釋，靜脈滴注，2次/d，單次滴注時(shí)間不低于50 min。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥開(kāi)竅醒神湯進(jìn)行治療。方劑組成為：黃芪30 g，川芎6 g，麝香0.15 g，地龍20 g，桃仁9 g，赤芍、當(dāng)歸、紅花各10 g。癥狀伴有陰虛則加五味子15 g，麥冬12 g;伴有腑氣不暢則加大黃6 g，枳殼10 g;伴有氣虛則加附子9 g，人參12 g;伴有頭暈?zāi)垦t加牛膝、天麻各10 g;伴有痰濁阻絡(luò)則加石菖蒲15 g，半夏10 g，具體癥狀則對(duì)應(yīng)添加藥方。該方劑以水煎服，1劑/d，2次/d。兩組患者均為14 d 1個(gè)療程，共服用3個(gè)療程。

1.3? 觀察指標(biāo)

1.3.1? NIHSS評(píng)分? 分別于治療前及治療后采用美國(guó)國(guó)立研究院制定的卒中量表（NIHSS）評(píng)分進(jìn)行測(cè)定，總分42分，分值越高則代表神經(jīng)受損越嚴(yán)重。

1.3.2? 臨床療效? 參照《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[9]，基本痊愈：NIHSS評(píng)分減少≥91%，且病殘程度為0級(jí);顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少46%～90%，且病殘程度為1～3級(jí);進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少18%～45%;無(wú)效：NIHSS評(píng)分減少≤17%。

總有效率=[（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）/總例數(shù)]×100%

1.3.3? 血液流變學(xué)指標(biāo)? 分別于治療前及治療后取患者空腹靜脈血，采用ABL80全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x檢測(cè)血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞壓積。

1.3.4? 血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶NSE水平? 分別于治療前及治療后收集所有患者晨起空腹靜脈血，并以3 000 r/min離心10 min取血清，置于-70 ℃環(huán)境，備用。血清NSE水平采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購(gòu)于武漢默沙克生物科技有限公司，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.5? 血清炎性因子? 血清腦腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細(xì)胞素-6（IL-6）均以備好的血清采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購(gòu)于武漢默沙克生物科技有限公司;血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）采用比濁法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購(gòu)于武漢默沙克生物科技有限公司。所有操作均由同一批醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行。

1.3.6? 安全性評(píng)價(jià)? 治療期間密切關(guān)注所有患者的臨床體征，對(duì)于不良反應(yīng)采取針對(duì)性治療方案，同時(shí)進(jìn)行記錄分析。

1.4? 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合納入標(biāo)準(zhǔn)未曾治療者;（2）治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或其他意外事件;（3）病情不斷惡化，可能發(fā)生危險(xiǎn)采取緊急措施者;（4）治療期間不愿繼續(xù)接受治療者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療期間患者依從性差，影響有效性及安全性評(píng)價(jià);（2）其他原因退出研究者。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

選用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用“x±s”表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率95.74%（45/47）顯著高于對(duì)照組78.72%（37/47），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2? 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組患者血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞壓積水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者上述四項(xiàng)指標(biāo)與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組上述指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3? 兩組患者NIHSS評(píng)分比較

治療前，兩組NIHSS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組患者NIHSS評(píng)分均較治療前明顯降低（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4? 兩組患者血清NSE水平比較

治療前，兩組血清NSE水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者NSE水平均明顯低于治療前（P<0.05）;治療后，觀察組NSE水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5? 兩組患者相關(guān)血清炎性因子水平比較

治療前，兩組患者血清TNF-α、hs-CRP、IL-6差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者3項(xiàng)指標(biāo)均較治療前下降（P<0.05）;治療后，觀察組患者上述指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.6? 安全性評(píng)價(jià)

兩組患者均未發(fā)生腦出血等不良事件，且兩組患者血小板、心率、心電圖等變動(dòng)均在正常范圍內(nèi)，觀察組3例患者在使用藥物后出現(xiàn)凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，但停藥后均恢復(fù)正常。

3 討論

本研究通過(guò)給予腦梗死急性期患者開(kāi)竅醒神湯聯(lián)合丁苯酞進(jìn)行治療，血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞壓積均得到降低，其水平與單純加用丁苯酞治療的患者比較更趨近于正常水平，且采用開(kāi)竅醒神湯聯(lián)合丁苯酞治療的患者NIHSS評(píng)分及總有效率均顯著優(yōu)于單純丁苯酞治療患者。通過(guò)分析，丁苯酞可通過(guò)人體血腦屏障清除脂質(zhì)過(guò)氧化自由基，對(duì)血小板聚集進(jìn)行抑制，繼而抑制神經(jīng)膠質(zhì)的活化，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，對(duì)缺血區(qū)域的微循環(huán)及血流灌注起到改善作用。而開(kāi)竅醒神湯中的川芎、紅花、麝香、桃仁、赤芍有抗血小板聚集，降低血液黏稠度和血管通透性，減少谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)腦組織起保護(hù)作用，降低鈉離子通道數(shù)目的作用。兩藥合用共同產(chǎn)生保護(hù)神經(jīng)的作用，因此，血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞壓積指標(biāo)改善程度更佳。

NSE是一種存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的烯醇化酶，因其高度的組織特異性，被作為反應(yīng)神經(jīng)元損傷中最為靈敏的標(biāo)志酶[10]。本研究中，通過(guò)給予腦梗死急性期患者開(kāi)竅醒神湯聯(lián)合丁苯酞治療的患者NSE水平顯著降低，且更優(yōu)于單純使用丁苯酞治療的患者。提示開(kāi)竅醒神湯和丁苯酞聯(lián)合使用可以有效改善機(jī)體細(xì)胞代謝，同時(shí)清除氧自由基，抑制NSE的釋放，對(duì)神經(jīng)修復(fù)起促進(jìn)作用。

相關(guān)研究認(rèn)為，急性腦梗死的致病基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，而人體炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用[11]。當(dāng)機(jī)體處于腦缺血狀態(tài)時(shí)，腦組織的炎性因子表達(dá)急劇升高，繼而引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成神經(jīng)損傷加重[12]。TNF-α、IL-6和hs-CRP均是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中重要的炎癥因子，對(duì)炎癥反應(yīng)、血栓的生成及血管的收縮均起著促進(jìn)作用[13-14]。本研究中，通過(guò)給予腦梗死急性期患者開(kāi)竅醒神湯聯(lián)合丁苯酞治療的患者TNF-α、hs-CRP、IL-6降低水平均優(yōu)于單純使用丁苯酞治療的患者。經(jīng)分析，可能是由于開(kāi)竅醒腦湯聯(lián)合丁苯酞具有抗血小板聚集及抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用，對(duì)腦組織進(jìn)行保護(hù)，同時(shí)提高機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力，從而有效降低炎癥因子TNF-α、hs-CRP、IL-6的表達(dá)，改善炎癥反應(yīng)。

綜上所述，給予腦梗死急性期患者開(kāi)竅醒神湯聯(lián)合丁苯酞進(jìn)行治療，可有效改善機(jī)體血液流變學(xué)指標(biāo)，降低炎性因子表達(dá)，從而減輕由炎癥介質(zhì)引起的腦損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，療效顯著，值得臨床推廣。

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