抗腎癌藥物吡啶雜環(huán)類PI3K抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究

劉樺 蒲鈴鈴 宋海星 尹小菲 梁桂兆

中圖分類號 O626；R692 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）12-1629-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.11

摘 要 目的：研究抗腎癌藥物吡啶雜環(huán)類磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR），為新型抗腎癌藥物的設(shè)計與研發(fā)提供參考。方法：收集30個吡啶雜環(huán)類PI3K抑制劑分子的結(jié)構(gòu)和活性值[即半數(shù)抑制濃度的負對數(shù)（pIC50）]數(shù)據(jù)，使用Sybyl-X 1.1軟件進行分子疊合后，構(gòu)建比較分子力場分析（CoMFA）和比較分子相似性分析（CoMSIA）模型，對PI3K抑制劑分子的立體場、靜電場、疏水場、氫鍵供體場和氫鍵受體場進行考察；使用Sybyl-X 1.1軟件進行分子對接，對PI3K抑制劑分子與受體靶標蛋白的作用機制進行分析；使用PyMOL V1.5軟件設(shè)計新的PI3K抑制劑分子，并利用CoMFA和CoMSIA法對其活性進行預(yù)測。結(jié)果：CoMFA和CoMSIA模型的交叉驗證系數(shù)分別為0.617、0.601，擬合驗證系數(shù)分別為0.969、0.974，外部驗證復(fù)相關(guān)系數(shù)分別為0.656、0.670。在CoMFA模型中，立體場和靜電場的貢獻值分別為56.2%、43.8%；在CoMSIA模型中，立體場、靜電場、疏水場、氫鍵供體場、氫鍵受體場的貢獻值分別為41.0%、31.3%、21.1%、2.4%、4.2%。分子疊合后，在公共骨架R1取代基附近引入空間位阻較小、正電性及親水性較強的基團均可有助于增強分子活性。分子對接結(jié)果顯示，PI3K抑制劑分子與受體靶標蛋白中的關(guān)鍵氨基酸ALA805、VAL882、THR887共形成了3個氫鍵，長度分別為1.84、1.99、1.99 ?。根據(jù)上述信息共設(shè)計了6個新分子，其中2個活性較高的分子的預(yù)測pIC50分別為3.211、3.247（CoMFA法）和3.238、3.222（CoMSIA法）。結(jié)論：新建CoMFA和CoMSIA模型具有良好的預(yù)測能力和統(tǒng)計學(xué)穩(wěn)定性。分子立體場對分子活性的貢獻值大于靜電場，同時疏水場對分子活性的影響也不容忽視。吡啶雜環(huán)類PI3K抑制劑與受體靶標蛋白具有較強的氫鍵作用。3D-QSAR可為后續(xù)新的PI3K抑制劑分子的設(shè)計、改造及藥物研發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞 磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；三維定量構(gòu)效關(guān)系；比較分子力場分析；比較分子相似性分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To study 3D-QSAR of pyridine heterocyclic ring PI3K inhibitor as anti-renal cancer drug， and to provide reference for the design and R&D of new anti-renal cancer inhibitors. METHODS： The data of structure and active value （pIC50） of 30 pyridine heterocyclic ring PI3K inhibitors were collected. After Sybyl-X 1.1 software used for molecular superimposition， CoMFA and CoMSIA model were established to investigate three dimensional field， electrostatic field， hydrophobic field， hydrogen bond donor site and hydrogen bond acceptor field of PI3K inhibitor molecule. Sybyl-X 1.1 software was used for molecular docking， and the mechanism of PI3K inhibitor molecule and receptor target protein were analyzed. PyMOL V1.5 software was used to design new PI3K inhibitor molecules. The activity of inhibitor molecules was predicted with CoMFA and CoMSIA model. RESULTS： The cross validation coefficients of CoMFA and CoMSIA model were 0.617 and 0.601， fitting validation coefficients were 0.969 and 0.974， and external predictive correlation coefficients were 0.656 and 0.670， respectively. In CoMFA model， contributions of three dimensional field and electrostatic field were 56.2% and 43.8% respectively. In CoMSIA model， contributions of three dimensional field， electrostatic field， hydrophobic field， hydrogen bond donor site and hydrogen bond acceptor field were 41.0%， 31.3%， 21.1%， 2.4%， 4.2%. After molecular superimposition， small steric hindrance， strong positive and hydrophilic groups introduced nearby R1 group of common skeleton could help to enhance the activity of molecules. The results of molecular docking showed that PI3K inhibitor molecule formed three hydrogen bonds with the key amino acids ALA805， VAL882 and THR887 of receptor target protein， with the length of 1.84，1.99，1.99 ?. According to above information， 6 new molecules were designed， among which predicted pIC50 of 2 molecules with higher activity were 3.211， 3.247 （CoMFA method） and 3.238， 3.222 （CoMSIA method）. CONCLUSIONS： Established new CoMFA and CoMSIA model have good prediction ability and statistical stability. Contribution of three dimensional field is higher than that of electrostatic field， and the influence of hydrophobic field on molecular activity can not be ignored. Pyridine heterocyclic ring PI3K inhibitors have strong hydrogen bonding role with receptor target protein. 3D-QSAR can provide reference for the design， reconstruction and drug R&D of new PI3K inhibitor molecule.

KEYWORDS PI3K inhibitor； 3D-QSAR； CoMFA； CoMSIA

磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）是脂質(zhì)激酶家族成員，可特異性地使磷脂酰肌醇3位的羥基發(fā)生磷酸化，生成具有細胞信號傳導(dǎo)作用的肌醇類激酶[1-5]。PI3K能激活下游的作用靶點蛋白激酶B（Protein kinase B，又稱Akt）啟動一系列信號級聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞生長及能量代謝等多種生物學(xué)活性[6]。PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控著細胞的多種生物學(xué)功能，若該通路出現(xiàn)表達失調(diào)，會使細胞增殖、血管再生和細胞遷移等生物學(xué)過程發(fā)生異常，最終導(dǎo)致腫瘤細胞的產(chǎn)生[7-8]。在前期研究中發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可參與調(diào)控腎癌的發(fā)生和發(fā)展，其功能異?？捎绊懩I癌患者的預(yù)后[9]。因此，抑制PI3K的活性及相關(guān)PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路成為了治療腎癌的新靶點和研究熱點[10-11]。

計算機輔助藥物設(shè)計中的三維定量構(gòu)效關(guān)系（Three-dimensional quantitative structure-relationship，3D- QSAR）研究是分析小分子藥物結(jié)構(gòu)與活性之間關(guān)系的重要方法，是新藥設(shè)計的重要工具[12]。本研究以PI3K為受體靶標，運用比較分子力場分析法（Comparative molecular field analysis，CoMFA）和比較分子相似性分析法（Comparative molecular similarity indices analysis，CoMSIA）這兩種經(jīng)典3D-QSAR研究方法[13]，基于吡啶雜環(huán)類化合物（對PI3K具有較強的抑制活性）相似性的公共骨架[14]，建立3D-QSAR模型；以半數(shù)抑制濃度（IC50）的負對數(shù)（pIC50）為活性值，分析吡啶雜環(huán)類PI3K抑制劑結(jié)構(gòu)及其活性的相關(guān)性；結(jié)合分子對接進行抑制劑與受體靶標蛋白（即PI3K）作用模式的機制分析，并進行新結(jié)構(gòu)分子的設(shè)計與活性預(yù)測，為傳統(tǒng)抗腎癌藥物的改造、新型高效抗腎癌藥物的設(shè)計與研發(fā)提供參考。

1 資料

吡啶雜環(huán)類PI3K抑制劑結(jié)構(gòu)及相關(guān)參數(shù)來源于文獻[15]，靶標蛋白PI3K的三維晶體結(jié)構(gòu)來源于結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)研究聯(lián)合實驗室（Research Collaboratory for Structural Bioinformatics，RCSB）PDB（Protein data bank）數(shù)據(jù)庫（網(wǎng)址：http：//www.rcsb.org/structure/3T8M）。

2 方法

2.1 分子結(jié)構(gòu)構(gòu)建及優(yōu)化

本研究共選取吡啶雜環(huán)類化合物分子30個，其骨架結(jié)構(gòu)見圖1，結(jié)構(gòu)與活性見表1。使用ChemDraw Ultra 8.0軟件（美國Cambridge公司）構(gòu)建其二維結(jié)構(gòu)。將分子結(jié)構(gòu)導(dǎo)入Sybyl-X 1.1軟件（美國Tripos公司），構(gòu)建其分子表單；同時，借助“Compute”模塊，利用Powell共軛梯度算法，加載“Tripos力場”和“Gasteiger-Marsili電荷”，將“最大迭代次數(shù)”設(shè)為500次，“能量收斂能級差”設(shè)為0.005 kcal/mol（1 cal=4.186 8 J）[16]，其余參數(shù)均為默認值，對化合物結(jié)構(gòu)進行最低能量優(yōu)化，獲取最優(yōu)的分子構(gòu)象，進行后續(xù)的3D-QSAR分析。

2.2 分子公共骨架疊合

建立3D-QSAR模型的首要步驟是針對數(shù)據(jù)集選取合理的公共骨架（氫原子除外），分子疊合的一致性是確保分子活性的關(guān)鍵所在，對優(yōu)質(zhì)模型的建立至關(guān)重要，而公共骨架以外的R1取代基是新藥設(shè)計和結(jié)構(gòu)改造的重點[17]。運用Sybyl-X 1.1軟件中的“Align database”模塊，挑選數(shù)據(jù)集（見表1）中活性最強的10號分子（pIC50=3.222）為模板，截取分子結(jié)構(gòu)相似的公共骨架（見圖2中粗線標記的結(jié)構(gòu)），進行有效的分子疊合。

2.3 3D-QSAR模型構(gòu)建

運用Sybyl-X 1.1軟件建立CoMFA模型和CoMSIA模型。其中，CoMFA模型以分子的立體場和靜電場為自變量，pIC50為因變量；CoMSIA模型以分子的立體場、靜電場、疏水場、氫鍵供體場和氫鍵受體場為自變量，pIC50為因變量。兩種模型均采用偏最小二乘法（Partial least squares，PLS）確定最佳主成分數(shù)（n），采用留一法（Leave-one-out，LOO）進行交叉驗證，得交叉驗證系數(shù)（q2）；然后通過非交叉驗證（No validation）進行回歸分析，得擬合驗證系數(shù)（r2），并計算標準偏差（Standard error estimate，SEE）、Fisher檢驗值（F）及各分子場的貢獻值。

2.4 3D-QSAR模型驗證

從數(shù)據(jù)集中（30個分子）隨機挑選23個分子作為訓(xùn)練集（Training set，高、中、低活性分子均有選?。溆?個化合物作為測試集（Test set），運用Sybyl-X 1.1軟件建立CoMFA模型和CoMSIA模型，對23個訓(xùn)練集分子進行內(nèi)部預(yù)測，計算其r2、q2；分析所有分子實際pIC50與預(yù)測pIC50的擬合度，以確定新建模型對分子活性的預(yù)測能力；對7個測試集分子進行外部預(yù)測，計算出模型的外部驗證復(fù)相關(guān)系數(shù)（r2pred）。當q2>0.5且r2>0.6時，提示所建立的模型較為理想，具有較好的擬合和預(yù)測能力[18]。

2.5 3D-QSAR模型三維等勢圖的繪制

運用Sybyl-X 1.1軟件繪制CoMFA模型立體場和靜電場的三維等勢圖以及CoMSIA模型立體場、靜電場、疏水場、氫鍵供體場和氫鍵受體場的三維等勢圖，分析各側(cè)鏈基團對分子活性的影響，為分子設(shè)計及結(jié)構(gòu)改造提供有效的指導(dǎo)信息。

2.6 分子對接

運用Sybyl-X 1.1軟件“Surflex-dock”模塊對受體靶標蛋白的三維晶體結(jié)構(gòu)進行移除配體、去水分子、加氫等處理[19]，再通過蛋白晶體中原有的配體獲取對接口袋，將活性最高的10號分子與受體靶標蛋白進行對接，得到配體與受體的結(jié)合構(gòu)象，并設(shè)置生成20個輸出對象，根據(jù)打分函數(shù)（“C-score”和“Total score”）找出活性最高的分子，從理論上分析配體與受體的結(jié)合位點及相互作用方式。

2.7 新結(jié)構(gòu)分子設(shè)計及活性預(yù)測

結(jié)合新建的3D-QSAR模型，參考各三維等勢圖的色塊和分子對接結(jié)果，以活性最高的10號分子為結(jié)構(gòu)模板，利用PyMOL V1.5軟件（美國Schr?dinger公司）進行分子設(shè)計與結(jié)構(gòu)改造，利用Sybyl-X 1.1軟件、采用CoMFA法和CoMSIA法進行活性預(yù)測。

3 結(jié)果

3.1 分子疊合結(jié)果

模型分子疊合圖見圖3。

3.2 3D-QSAR模型的相關(guān)數(shù)據(jù)及預(yù)測能力

用CoMFA和CoMSIA模型分別對訓(xùn)練集、測試集分子進行內(nèi)部和外部預(yù)測，結(jié)果見表2。由表2可見，CoMFA和CoMSIA模型的q2分別為0.617、0.601，r2分別為0.969、0.974，說明模型預(yù)測能力較好；SEE值分別為0.148、0.132，F(xiàn)分別為105.343、165.841，表明模型具有較高的置信度和較強的預(yù)測能力[18]。在CoMFA模型中，立體場和靜電場的貢獻值分別為56.2%、43.8%，提示立體場作用略大于靜電場。在CoMSIA模型中，立體場、靜電場、疏水場、氫鍵供體場、氫鍵受體場的貢獻值分別為41.0%、31.3%、21.1%、2.4%、4.2%，提示立體場和靜電場的貢獻度與CoMFA模型基本一致，此外疏水場也會對分子活性造成影響。

對訓(xùn)練集、測試集分子的實際pIC50與預(yù)測pIC50進行線性回歸，結(jié)果見圖4。由圖4可見，CoMFA和CoMSIA模型中各參數(shù)值均趨近于線性回歸趨勢線，表明實際pIC50與預(yù)測pIC50相近、偏差較小，兩者具有良好的擬合度與相關(guān)度。同時由表2可見，CoMFA和CoMSIA模型的r2pred分別為0.656、0.670，結(jié)合PLS各統(tǒng)計學(xué)參數(shù)，進一步表明新建的3D-QSAR模型有良好的預(yù)測能力和統(tǒng)計學(xué)穩(wěn)定性[18]。

3.3 3D-QSAR模型的三維等勢圖

以活性最高的10號分子作為模板分子進行三維等勢圖分析，結(jié)果見圖5。圖5A為CoMFA模型立體場的三維等勢圖，其中黃色模塊越大，立體場越小，越有利于分子活性的增強，提示在R1取代基附近引入空間位阻較小的基團可有助于增強分子活性。圖5B為CoMFA模型靜電場的三維等勢圖，其中藍色模塊越大，提示在R1取代基附近引入亞氨基等正電性強的基團可有利于增強分子活性；紅色模塊越大，提示在R2取代基附近引入氟原子等負電性強的基團可有利于增強分子活性。圖5C為CoMSIA模型立體場和靜電場的三維等勢圖，其中黃色模塊、紅色模塊分別代表該模型的立體場和靜電場，其變化趨勢與CoMFA模型基本一致。圖5D為CoMSIA模型疏水場、氫鍵供體場和氫鍵受體場的三維等勢圖，其中白色模塊和黃色模塊代表疏水場：白色模塊越大，表明增加疏水場越有利于增強分子活性；黃色模塊越大，表明減弱疏水場越有利于增強分子活性，提示在R1取代基附近引入含氮雜環(huán)等親水作用強的基團有助于增強分子活性。紅色模塊和品紅色模塊分別代表氫鍵供體場和氫鍵受體場：紅色模塊越大，表明增加氫鍵供體場越有利于增強分子活性；品紅色模塊越大，表明在該模塊附近引入氫鍵受體場作用強的基團越有利于增強分子活性，提示在吡啶環(huán)附近引入氫原子等較小位阻的基團有助于增強分子活性。

3.4 分子對接結(jié)果

將10號分子對接到受體靶標蛋白上，從20個輸出對象中挑選“C-score”和“Total score”最高（分別為5.000和8.813）的結(jié)合構(gòu)象來進行吡啶雜環(huán)類抑制劑分子與受體靶標蛋白作用機制的研究，10號分子與PI3K氨基酸殘基的分子對接模式見圖6、與受體靶標蛋白的氫鍵作用見圖7。由圖6、圖7可見，10號分子恰好位于PI3K三維晶體結(jié)構(gòu)的對接口袋中，在抑制劑分子與活性中心相互作用的3 ?（1 ?=0.1 nm）范圍內(nèi)，10號分子與活性中心的關(guān)鍵氨基酸殘基ALA805、VAL882和THR887分別形成了3個氫鍵，其長度分別為1.84、1.99、1.99 ?。

3.5 新結(jié)構(gòu)分子設(shè)計及活性預(yù)測結(jié)果

根據(jù)3D-QSAR模型提供的指導(dǎo)信息，共重新設(shè)計出6個新的PI3K抑制劑分子，詳見表3。運用CoMFA和CoMSIA模型對新分子進行活性預(yù)測，同時進行分子對接分析。其中，n1、n2號分子的預(yù)測活性較高，其預(yù)測pIC50分別為3.211、3.247（CoMFA法）和3.238、3.222（CoMSIA法），Total score分別為8.997、8.861。

4 討論

4.1 3D-QSAR模型分析

根據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析，當q2>0.5且r2>0.6時，所建立的模型比較理想，擁有良好的擬合能力[18]。本研究結(jié)果提示，新建的CoMFA模型（q2=0.617，r2=0.969）和CoMSIA模型（q2=0.601，r2=0.974）具有很好的穩(wěn)定性和可信度，可以用于后續(xù)PI3K抑制劑的分子設(shè)計與活性預(yù)測。

CoMFA模型立體場的貢獻值為56.2%，靜電場的貢獻值為43.8%，模型的立體場貢獻值大于靜電場，說明化合物的空間結(jié)構(gòu)和電荷分布對活性均有影響，立體場的作用對分子活性的貢獻更加明顯。CoMSIA模型立體場和靜電場的貢獻度與CoMFA模型結(jié)果基本一致，同時疏水場的貢獻值為21.1%，說明疏水場對分子活性也具有一定影響。

4.2 3D-QSAR模型的三維等勢圖分析

結(jié)合表1和圖5A分析可知，R1取代基附近有一個大的黃色模塊，提示在其附近引入基團的空間位阻越小，分子活性越強。如：10、11號分子的活性（pIC50分別為3.222、3.046）優(yōu)于2、3、6、7號分子（pIC50為0.924～1.585）。其原因可能是10、11號分子的R1取代基處分別為嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)，其空間構(gòu)象明顯小于2、3、6、7號分子。

結(jié)合表1和圖5B分析可知，R1取代基附近有一個大的藍色模塊，提示在其附近引入正電性強的基團將有利于增強分子活性。如：27號分子的活性（pIC50為2.214）強于與之結(jié)構(gòu)相似的30號分子（pIC50為1.638），其原因為前者在R1取代基處引入了更多的正電性更強的氮原子。R2取代基附近有一個大的紅色模塊，提示在其附近引入負電性強的基團將有利于增強分子活性。如：與3、7、27、30號分子（pIC50為1.119～2.214）比較，與之結(jié)構(gòu)相似的1、22、25、28號分子的活性（pIC50為2.481～2.920）有所增強，其原因為后者在R2取代基處引入了負電性更強的乙酰氨基（—NHCOCH3）取代了氫原子。

由圖5C可知，CoMSIA模型立體場、靜電場的作用和貢獻與CoMFA模型大致一致，相互印證了分子立體場和靜電場對活性的影響。

結(jié)合表2和圖5D分析可知，CoMSIA模型疏水場的貢獻值為21.1%，說明除了立體場和靜電場以外，還應(yīng)考慮疏水場對分子活性的影響。此外，R1取代基附近有一個大的黃色模塊，表明在其附近引入親水基團有利于分子活性的增加。如：10、11、12號分子活性（pIC50為3.046～3.222）強于24、26號分子（pIC50分別為1.886、1.958），其原因為前者R1取代基中含氮雜環(huán)的親水性強于后者的芳香環(huán)。

4.3 分子對接結(jié)果分析

本研究結(jié)果顯示，10號分子恰好位于PI3K三維晶體結(jié)構(gòu)的活性對接口袋中，且分別與氨基酸殘基ALA805、VAL882、THR887形成氫鍵，提示配體與受體間具有較強的氫鍵作用。其中，分子骨架結(jié)構(gòu)中磺?；腛原子與氨基酸ALA805形成一個較短的氫鍵，長度為1.84 ?，結(jié)合圖5B中的紅色模塊分析可知，此處形成短氫鍵將有利于增加小分子配體與受體靶標蛋白酶結(jié)合的穩(wěn)定性，有助于增強PI3K抑制劑分子的生物學(xué)活性；此外，10號分子與VAL882、THR887形成的氫鍵長度均為1.99 ?，較長的氫鍵增加了分子的柔性，將更有利于PI3K抑制劑分子與蛋白配體的半柔性對接[20]。

4.4 新PI3K抑制劑分子的結(jié)構(gòu)與活性分析

由表3的分子結(jié)構(gòu)可知，n1號分子的R1取代基處引入了親水性更強的磺酸基，在未增加立體場的基礎(chǔ)上，減弱了疏水場，從而增加了分子活性；n2號分子的R1取代基處引入了羥基，R2取代基處引入了負電性更強的三氟甲基，不但減弱了疏水場，還增強了靜電場。結(jié)合其分子活性預(yù)測pIC50進一步說明，新設(shè)計的PI3K抑制劑分子具有較強的分子活性，與靶標蛋白相互作用顯示出良好的對接構(gòu)象（“Total score”較高），能夠為新PI3K抑制劑的分子設(shè)計、結(jié)構(gòu)改造及候選化合物的合成提供參考。

5 結(jié)語

為尋求新型、高效的抗腎癌吡啶雜環(huán)類PI3K抑制劑，本研究運用經(jīng)典的CoMFA和CoMSIA法構(gòu)建了3D-QSAR模型，并通過內(nèi)部、外部預(yù)測及模型擬合，計算各統(tǒng)計學(xué)參數(shù)，確定模型具有較好的擬合和預(yù)測能力。從模型的三維等勢圖分析可知，分子立體場的貢獻值大于靜電場，同時疏水場對分子活性的影響也不容忽視，在R1取代基附近引入空間位阻較小、正電性及親水性較強的基團均可有助于增強PI3K抑制劑分子活性。此外，本研究還提示吡啶雜環(huán)類PI3K抑制劑與受體靶標蛋白的作用模式主要是氫鍵作用。綜上，通過3D-QSAR模型的構(gòu)建、驗證與分析，結(jié)合分子對接的作用機制解析，可為后續(xù)新的抗腎癌藥物的研發(fā)提供新思路與新方向。

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（收稿日期：2017-11-26 修回日期：2018-04-12）

（編輯：張元媛）