四君子湯加味對小兒虛秘血液學(xué)及腸敏感度的影響

武進(jìn)華 賈林萍 任立中

摘要 目的：觀察四君子湯加減對小兒脾虛氣弱型便秘的臨床療效，同時(shí)分析該法對部分血液學(xué)及腸敏感度的影響。方法：選取70例氣虛型功能性便秘的患兒納入研究，隨機(jī)分為對照組及觀察組，各35例。對照組患兒接受調(diào)節(jié)膳食結(jié)構(gòu)、加強(qiáng)鍛煉，每日溫水沖服枯草桿菌、腸球菌二聯(lián)活菌多維顆粒劑，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用四君子湯加減，1劑/d，早晚溫服。均以1周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。治療前后比較2組患兒中醫(yī)證候積分、肛門直腸壓力，眼心反射試驗(yàn)、臥立位試驗(yàn)以及結(jié)腸黏膜水通道蛋白8（Aquaporin 8，AQP8）表達(dá)。結(jié)果：2組患兒中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P<0.05），其中觀察組患兒降低較對照組更明顯（P<0.05）。2組患兒治療后眼心反射試驗(yàn)、臥立位試驗(yàn)陽性率均較治療前下降（P<0.05），其中觀察組患兒下降的趨勢更明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組患兒治療后肛門直腸壓力均有所改善，其中觀察組患兒改善更明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組患兒治療后AQP8水平有所下降，與對照組比較，觀察組患兒治療后AQP8水平更低（P<0.05）。結(jié)論：四君子湯加減可有效治療小兒脾虛氣弱型便秘，其作用機(jī)制可能與降低機(jī)體AQP8表達(dá)有關(guān)。

關(guān)鍵詞 便秘；脾虛氣弱型；患兒；四君子湯；水通道蛋白8

Abstract Objective：To observe the clinical curative effects of modified Sijunzi Decoction on pediatric constipation of spleen qi deficiency type， and to analyze the effects on parts of hematology indexes and intestinal sensitivity. Methods：A total of 70 cases of children with functional constipation of qi deficiency type who were admitted and treated in Shaanxi Provincial Hospital of TCM from January 2015 to January 2016， who were randomly divided into the control group and the observation group with 35 cases in each group. Patients in control group were adapted to regulate the dietary pattern， strengthen exercise， take Mami′ai （bacillus subtilis and enterococcus faecium with multivitamins granules） with warm water daily. The observation group combined with modified Sijunzi Decoction on the basis treatment of the control group， 1 dose/day， warm-taken in the morning and evening. Both of the two groups of patients were treated for two courses （1 week for a course of treatment）. TCM syndrome integrals， the anorectal pressure， oculocardiac reflex test， recumbent-upright test and colonic mucosa Aquaporin 8 （AQP8） of patients of both groups were compared before and after treatment. Results：TCM syndrome integrals of the two groups reduced than before the treatment （P<0.05）. The reduction of the observation group was more significantly than that of the control group （P<0.05）. The oculocardiac reflex test， recumbent-upright test positive rate of the two groups declined after treatment （P<0.05）， and the downward trend of the observation group was more significant， compared with the control group with statistically significant differences （P<0.05）. The anorectal pressure of the two groups were improved after treatment， and the observation group improved more significantly. The differences were with statistically significant compared with control group （P<0.05）. AQP8 levels of the two groups of the children decreased after treatment and patients in the observation group were lower compared with those in the control group after treatment （P<0.05）. Conclusion：The modified Sijunzi Decoction can effectively cure pediatric constipation of spleen qi deficiency type and the mechanism may related to the reduction of AQP8 expression.

Key Words Constipation； Spleen qi deficiency type； Children patient； Sijunzi Decoction； AQP8

中圖分類號：R289.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.035

小兒便秘是兒科常見疾病，最新資料顯示，在腸胃病門診中近30%患兒存在功能性便秘，便秘日久者可導(dǎo)致腹痛、腹脹、食欲不振，甚至有脫肛、營養(yǎng)不良等臨床癥狀，嚴(yán)重影響小兒的生長發(fā)育[1]。中醫(yī)角度認(rèn)為小兒便秘雖有多種證型，但我們認(rèn)為脾虛氣弱型乃其重要分型，小兒脾常不足，加之飲食不當(dāng)極易造成脾胃虛損，運(yùn)化無權(quán)，從而影響大腸氣機(jī)，導(dǎo)致其傳導(dǎo)功能障礙，糟粕滯留，灼傷脾陰，大腸津液虧虛而造成便秘[2]。故我們認(rèn)為益氣健脾被認(rèn)為是治療該病的重要原則。多年來，相關(guān)學(xué)者皆對益氣健脾法的作用機(jī)制進(jìn)行不斷研究，現(xiàn)代藥理研究成果亦從不同角度明確指出益氣健脾法基于中醫(yī)整體觀點(diǎn)對分子生物因子進(jìn)行非線性整體調(diào)節(jié)。四君子湯是《太平惠民和劑局方》經(jīng)典名方，具有補(bǔ)氣，益氣健脾之功效，主治脾胃氣虛，運(yùn)化乏力所致諸癥，基于此我們利用四君子湯對功能便秘型患兒進(jìn)行治療，并對其部分作用機(jī)制進(jìn)行探析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月2016年1月收治的70例脾虛氣弱型功能性便秘患兒納入研究，隨機(jī)分為對照組及觀察組，其中觀察組35例，男19例，女16例，年齡3～12歲，平均年齡（9.31±1.24）歲，病程1～6個(gè)月，平均病程（2.19±0.97）個(gè)月。對照組35例，男18例，女17例，年齡3～13歲，平均年齡（9.42±1.27）歲，病程0.5～5.5個(gè)月，平均病程（2.24±0.88）個(gè)月。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]

1）大便干結(jié)難排；2）有便意但排不出大便；3）不使用助排藥時(shí)1周內(nèi)自發(fā)性排便次數(shù)<2次或長期無便意；4）1/4以上時(shí)間肛門直腸有擁堵感；5）1/4以上時(shí)間需要用手輔助排便。1）2）3）存在一項(xiàng)及4）5）中一項(xiàng)即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]

1）便干結(jié)如栗；2）臨廁無力努掙，掙則汗出氣短，面色晄白，便后神疲氣怯，3）舌淡苔薄白，脈細(xì)弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)[5]

1）符合1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）年齡3～13歲者；3）可配合服用中藥者；4）患兒監(jiān)護(hù)人對本研究知情同意，并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)[5]

1）存在器質(zhì)性病變導(dǎo)致便秘者；2）接受本研究治療時(shí)接受其他有關(guān)便秘治療者；3）年齡<3歲者或>13歲者；4）無法配合服用中藥者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)[5]

1）在治療過程中因故中途退出者；2）隨訪中自然脫落者；3）治療過程出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者；4）依從性差者。

1.6 治療方法

2組患兒均接受調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)方案，多飲水，增加粗纖維食物攝入，多進(jìn)食新鮮水果蔬菜，同時(shí)加強(qiáng)體育鍛煉，并建立良好的、定時(shí)的排便習(xí)慣。

對照組患兒在上述基礎(chǔ)上加用枯草桿菌、腸球菌二聯(lián)活菌多維顆粒劑（韓美藥品株式會社，國藥準(zhǔn)字J20100161），規(guī)格：1g/袋，2歲以下兒童，1次1袋，1～2次/d；2歲以上兒童，1次1～2袋，1～2次/d，用40 ℃以下溫開水或牛奶沖服，也可直接服用。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用四君子湯加減，1劑/d，早晚溫服，四君子湯加減：人參10 g、茯苓12 g、白術(shù)12 g、炙甘草6 g。食積明顯者加焦神曲9 g、焦山楂9 g；胸脘痞滿，呃逆者加陳皮9 g、姜半夏10 g、枳殼9g；痰阻氣滯者加木香9 g、砂仁10 g；少氣畏寒者加干姜9 g、肉桂9 g、黃芪20 g。1劑/d，每次煎煮100 mL，早晚飯后溫服。

2組均以1周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分

每一癥候得分是將診斷這一證候的各項(xiàng)所得最高分相加而成。滿分均為30分。輕度-7～14分；中度-15～22分；重度≥23分。

1.7.2 肛門直腸壓力測定

檢查前囑患兒排空大小便，并事先對患兒詳細(xì)解釋操作過程取得信任。隨后將測壓導(dǎo)管置于肛管內(nèi)6 cm處，囑患兒做排便動作，持續(xù)5 s，休息5 s，后讓患兒收縮肛門，持續(xù)5 s；將測壓管置于肛管內(nèi)2 cm處，重復(fù)上述動作，動作結(jié)束后用注射器快速充氣10 mL 2 s后快速放氣，觀察壓力曲線的變化。再將氣囊充氣至50 mL，囑患兒再次做排大便動作，持續(xù)5 s，休息30 s后，隨后勻速用注射器對氣囊緩慢充氣，獲取患兒出現(xiàn)初感覺、初始急迫感、強(qiáng)烈急迫感。

1.7.3 眼心反射

囑患兒平靜仰臥，雙眼自然閉合，操作者數(shù)患兒脈搏1 min后用左手中指、示指按壓患兒眼球兩側(cè)，注意掌握按壓力氣，以患兒不痛為度，加壓20～30 s后再次計(jì)算患兒脈搏，增加12次/min以上提示副交感神經(jīng)功能增強(qiáng)，壓迫后脈率不減慢確加速，提示交感神經(jīng)功能亢進(jìn)。

1.7.4 臥立位試驗(yàn)

囑患兒保持臥位，操作者數(shù)其脈率1 min，隨后囑其站立，再次計(jì)算其脈率，如由臥位轉(zhuǎn)成立位后患兒脈率增加10～12次/min，則提示交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)，如由立位轉(zhuǎn)成臥位后患兒脈率增加10～12次/min，則提示副交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)。

1.7.5 檢測水通道蛋白8（Aquaporin 8，AQP8）水平

采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）對AQP8水平進(jìn)行檢測，具體步驟如下：將稀釋的樣品0.1 mL加入包被反應(yīng)孔中，置于37 ℃條件下孵育60 min，用磷酸鹽緩沖液沖洗，同時(shí)設(shè)置空白孔、陰性對照孔及陽性對照孔。隨后于各孔中加入酶標(biāo)抗體0.1 mL，置于37 ℃條件下孵育60 min，用磷酸鹽緩沖液沖洗。隨后將TMB底物溶液加入各孔進(jìn)行反應(yīng)，置于37 ℃條件下孵育30 min。后于酶標(biāo)儀中測定塑膠盤中的吸光度（A值），以評估有色終產(chǎn)物的含量即可測量待測抗體的含量。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以（±s）表示，用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的資料用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較用χ檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)證候積分比較

2組患兒中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P<0.05），其中觀察組患兒降低較對照組更明顯（P<0.05）。見表1。

2.2 2組眼心反射試驗(yàn)、臥立位試驗(yàn)比較

2組患兒治療后眼心反射試驗(yàn)、臥立位試驗(yàn)陽性率均較治療前下降（P<0.05），其中觀察組患兒下降的趨勢更明顯，與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組水通道蛋白8（Aquaporin 8，AQP8）比較

2組患兒治療后AQP8水平有所下降，與對照組比較，觀察組患兒治療后AQP8水平更低（P<0.05）。見表3。

3 討論

功能性便秘是小兒常見疾病，《黃帝內(nèi)經(jīng)》一書中曾經(jīng)提到“六腑以通為用”。張從正亦在其著作《儒門事親》中描述到：“胃為水谷之海，日受其新以易其陳，一日一便，乃常度也?！比缛舸竽c氣機(jī)不通，導(dǎo)致功能失司，則導(dǎo)致糟粕干結(jié)難排，或排便周期延長，成為便秘。古代醫(yī)賢認(rèn)為小兒便秘不外乎以虛實(shí)兩類病因病機(jī)為主，小兒嬌臟，五臟六腑的形與氣與成人相比，常處于“脾常不足”之狀態(tài)，此外，小兒飲食結(jié)構(gòu)及習(xí)慣具有一定特殊性，飲食不節(jié)，易過食肥甘厚膩之品，導(dǎo)致食物積滯難以消化，郁而化熱，耗傷腸道津液，此外，小兒貪涼飲冷、缺乏運(yùn)動導(dǎo)致脾胃功能進(jìn)一步受損，氣血生化之源受損，氣虛則無力推動糟粕外排，形成便秘，此外，津虛血虧則無法濡養(yǎng)腸道，致腸道干澀，糟粕秘結(jié)，即我們平時(shí)常說的“脾虛氣弱”型便秘，此證型亦乃臨床常見小兒便秘的主要分型，故我們認(rèn)為“治病必求其源，不可一概用牽牛、巴豆之類下之”。何為源者？脾胃也，基于此益氣健脾是治療小兒功能性便秘的主要治療原則。

針對小兒脾虛氣弱型便秘的病因病機(jī)，我們采用以四君子湯為基礎(chǔ)進(jìn)行加減治療，結(jié)果顯示患兒不論是在改善大便干結(jié)、排便無力或神疲氣短等癥候方面，均較單純使用西藥的對照組患兒療效顯著。正如《醫(yī)方考》曰：“夫面色萎白，則望之知其氣虛矣；四肢無力，則問之而知其氣虛矣；脈來虛弱，切之而知其氣虛矣?！痹谄⑻摎馊踝C型患兒中面色晄白，便后神疲氣怯，脈細(xì)弱來主要診斷依據(jù)，故補(bǔ)益脾胃之氣，以復(fù)其運(yùn)化受納之功確是治療本病的核心[6-8]。四君子湯中人參為君藥，甘溫益氣，健脾養(yǎng)胃，又可充補(bǔ)肺氣，考慮肺與大腸相表里，故人參在健脾養(yǎng)胃同時(shí)可濡養(yǎng)大腸津液，助糟粕外排。白術(shù)為臣藥，健脾燥濕，加強(qiáng)益氣助運(yùn)之功，佐以茯苓，健脾滲濕，茯苓、白術(shù)搭配，則健脾祛濕之功益增。甘草為使藥，益氣和中，調(diào)和諸藥藥性[9-14]。四藥合用共奏益氣健脾之功。本研究對不同患者進(jìn)行藥物加味，食積明顯者加焦神曲，焦山楂以健脾消食；胸膈痞滿、嘔吐者加半夏、枳殼、陳皮以行氣寬胸，降逆止嘔；痰阻氣滯者加木香、砂仁行氣化痰；少氣畏冷肢寒者加干姜、肉桂、黃芪以益氣溫中驅(qū)寒。本研究對2組患兒進(jìn)行心眼試驗(yàn)及臥立位試驗(yàn)，結(jié)果顯示，2組患兒治療后眼心反射試驗(yàn)、臥立位試驗(yàn)陽性率均較治療前下降，其中觀察組患兒下降的趨勢更明顯。此結(jié)果說明脾虛氣弱型便秘患兒存在明顯自主神經(jīng)功能紊亂，經(jīng)過一定干預(yù)措施處理后患兒高應(yīng)激狀態(tài)可在一定程度被糾正，其中加用四君子湯后患兒病情改善更明顯。

在對藥物作用機(jī)制的進(jìn)一步探討中我們對2組患兒外周血AQP8水平進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，經(jīng)過治療后2組患兒AQP8水平均有不同程度下降，其中觀察組患兒下降的幅度更為明顯，這說明四君子湯加減可有效下調(diào)AQP8的表達(dá)。AQP家族大部分分布于腸黏膜，主要調(diào)節(jié)結(jié)腸吸收水逆滲透壓環(huán)節(jié)，與糞便的含水量大小關(guān)系密切。有研究資料顯示，RNA干擾技術(shù)誘使AQP8表達(dá)下降[15]，可降低結(jié)腸細(xì)胞對水的通透性，國內(nèi)研究人員亦通過免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，AQP8的高表達(dá)可導(dǎo)致便秘的出現(xiàn)，其水平與病程長短呈線性正相關(guān)[16]。由此認(rèn)為四君子湯有效改善脾虛氣弱型患兒便秘癥狀，其作用機(jī)制可能與降低AQP8表達(dá)有關(guān)。

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