五味消毒飲配合布地奈德經(jīng)鼻霧化吸入治療鼻咽癌放療后干燥性鼻咽炎的臨床研究

馮關周 齊雪陽 張勤生

摘要 目的：觀察五味消毒飲配合布地奈德經(jīng)鼻霧化吸入治療鼻咽癌放療后干燥性鼻咽炎的臨床療效，并探究對其炎性反應因子及免疫功能的影響。方法：選取2013年7月至2016年11月焦作市五官醫(yī)院收治的鼻咽癌放療后干燥性鼻咽炎患者126例，采用隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，每組63例。對照組應用布地奈德經(jīng)鼻霧化吸入治療，觀察組應用五味消毒飲配合布地奈德經(jīng)鼻霧化吸入治療，2組均連續(xù)治療2周。評定2組治療后臨床療效，檢測2組治療前后血清腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-2、IL-6和C反應蛋白（CRP）炎性反應因子水平，比較2組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和B淋巴細胞數(shù)免疫細胞亞群變化情況，記錄2組治療期間不良反應發(fā)生的情況。結果：治療后，觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；2組治療后TNF-α、IL-6和CRP均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）、IL-2較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且觀察組改善程度顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；2組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）、CD8+和B淋巴細胞數(shù)較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且觀察組改善程度顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；2組治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應。結論：五味消毒飲配合布地奈德經(jīng)鼻霧化吸入治療鼻咽癌放療后干燥性鼻咽炎，療效顯著，同時能改善炎性反應因子、增強免疫功能。

關鍵詞 五味消毒飲；布地奈德；鼻咽癌；干燥性鼻咽炎；炎性反應因子；免疫功能

Abstract Objective：To observe clinical effects of Wuwei Xiaodu Decoction combined with budesonide in treatment of dry pharyngitis after radiotherapy of nasopharyngeal carcinoma by nasal inhalation， and to explore the influence on inflammatory factors and immune function. Methods：A total of 126 cases of patients with dry pharyngitis after radiotherapy of nasopharyngeal carcinoma who were treated in Jiaozuo Otorhinolaryngology Hospital from July 2013 to November 2016 were divided into two groups randomly. The control group with 63 cases was given budesonide inhalation therapy， and the study group with 63 cases was given Wuwei Xiaodu Decoction combined with budesonide inhalation therapy， and both groups were treated for two weeks. Clinical effects were evaluated after treatment in the 2 groups， and Serum tumor necrosis factor （TNF）-α， Interleukin （IL）-2， IL-6 and C reactive protein （CRP） levels of inflammatory cytokines were examined before and after treatment in the 2 groups. Changes of CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ and B lymphocyte subsets in immune cells were compared before and after treatment， and adverse reaction was recorded during the treatment in the 2 groups. Results：After treatment， the total effective rate of the study group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of TNF-α， IL-6 and CRP were significantly lower than those before treatment in the 2 groups （P<0.05）， and IL-2 was significantly higher than that before treatment （P<0.05）. The improvement of the study group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. After treatment， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ significantly increased （P<0.05）， and CD8+ and B lymphocytes were significantly lower than those before treatment in the 2 groups （P<0.05）. The improvement in the study group was significantly higher than that of control group （P<0.05）. There were no serious adverse reactions during the treatment of the 2 groups. Conclusion：Wuwei Xiaodu Decoction combined with budesonide in the treatment of dry pharyngitis after radiotherapy of nasopharyngeal carcinoma by nasal inhalation has significant curative efficacy， which can improve inflammatory factors， and enhance immune function.

Key Words Wuwei Xiaodu Decoction； Budesonide； Nasopharyngeal carcinoma； Dry pharyngitis； Inflammatory factor； Immunity

中圖分類號：R285.6；R766.14文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.030

干燥性鼻咽炎是鼻咽癌化療后常見并發(fā)癥，屬鼻咽黏膜的非特異性炎癥，表現(xiàn)為口干、咽喉疼痛、鼻咽部煩躁難忍、吞咽困難等癥狀，嚴重影響患者生命質(zhì)量[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學治療鼻咽癌放療后干燥性鼻咽炎多應用補充維生素、抗炎、對癥處理和支持治療，但難見滿意療效[2]。研究表明，中醫(yī)藥能辨證治療此病具有不良反應小、安全、療效穩(wěn)定且持續(xù)等優(yōu)勢，能明顯緩解臨床癥狀，降低炎性反應，提高機體免疫[3]。本研究觀察了五味消毒飲配合布地奈德經(jīng)鼻霧化吸入治療鼻咽癌放療后干燥性鼻咽炎的臨床療效，并探究了對其炎性反應因子及免疫功能的影響，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年7月至2016年11月焦作市五官醫(yī)院收治的鼻咽癌放療后干燥性鼻咽炎患者126例，應用隨機數(shù)字表法將其隨機分為觀察組和對照組，每組63例，觀察組中，男46例，女17例；年齡31～70歲，平均年齡（53.82±6.37）歲；鼻咽癌治療方法：單純放療性34例，綜合治療29例。對照組中，男49例，女14例；年齡30～69歲，平均年齡（52.64±5.76）歲；病程1～6個月，平均病程（3.32±0.71）個月；鼻咽癌治療方法：單純放療性32例，綜合治療31例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《實用耳鼻喉科頭頸外科學》中診斷標準[4]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中醫(yī)耳鼻咽喉科學》中診斷標準[5]，臨床癥狀：鼻咽部灼痛、干燥難忍，口干，咽喉疼痛，舌紅而干；同時均病理確診是鼻咽癌，活檢證實是低分化鱗癌，在Ⅱ期放療后出現(xiàn)干燥性鼻咽炎者；專項檢查：鼻內(nèi)窺鏡檢查顯示鼻咽部黏膜干燥、腫脹、充血，多數(shù)有痂皮或偽膜存留，咽部檢查表明咽部黏膜干燥、充血，咽后壁黏膜干亮。

1.3 納入標準 1）均經(jīng)細胞學或組織學確診為鼻咽癌，并于首程放療治療后出現(xiàn)干燥性鼻咽炎者；2）年齡30～70歲者；3）治療期間無腦血管意外、急性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛等未受控制疾病者；4）預計生存期>3個月者；5）本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準并經(jīng)患者及其家屬知情同意。

1.4 排除標準 1）過敏體質(zhì)者；2）精神疾病者；3）嚴重心、腎、肝等重要器官原發(fā)性病變者；4）同時參與其他干預性臨床試驗或抗腫瘤治療者；5）妊娠及哺乳期婦女。

1.5 脫落與剔除標準 1）治療依從性差者；2）治療過程中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥、不良反應事件以及特殊生理變化等情況，不能繼續(xù)接受治療者；3）治療還未結束而中途換藥或自行停藥者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 應用布地奈德混懸液（澳大利亞阿斯利康生產(chǎn)，批準文號：H20090903，）經(jīng)鼻霧化吸入治療，2 mL/次，每側鼻腔吸入1 mL，約2.5 min吸入時間，總共約5 min，2次/d，持續(xù)治療2周。

1.6.2 觀察組 在對照組治療基礎上加用五味消毒飲，處方：金銀花20 g、蒲公英15 g、野菊花15 g、紫背天葵15 g、紫花地丁15 g，常規(guī)煎煮，過濾得煎液400 mL，分早晚2次溫服。持續(xù)治療2周。

1.7 觀察指標 比較2組治療后臨床療效、治療前后血清炎性反應因子水平和免疫細胞亞群變化情況以及治療期間不良反應發(fā)生情況。1）臨床療效：評定2組治療后臨床療效。2）血清炎性反應因子水平：2組治療前后清晨采集3 mL空腹靜脈血，室溫靜置，速度3 000 r/min在離心機上離心10 min，分離血清，使用全自動生化分析儀應用酶聯(lián)免疫法測定腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）-α水平，放射免疫法檢測白細胞介素（Interleukin，IL）-2和IL-6水平，免疫比濁法檢測C反應蛋白（C-reactive Protein，CRP）水平，嚴格按照試劑盒說明書施以檢測。3）免疫細胞亞群變化情況：使用流式細胞儀檢測2組治療前后免疫細胞亞群變化情況，包括T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+）和B淋巴細胞數(shù)。4）不良反應：記錄2組治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.8 療效判定標準 依據(jù)《實用耳鼻喉科頭頸外科學》中相關標準[4]。顯效：鼻內(nèi)鏡檢查顯示鼻咽部沒有痂皮，咽部干痛感消失，咽部黏膜紅潤；好轉(zhuǎn)：鼻咽部沒有痂皮，偶感口干，每天需飲水1～2次緩解，咽部黏膜紅潤；無效：鼻咽部仍存在痂皮，需定期清除，咽部黏膜干燥、充血，需經(jīng)常飲水緩解?？傆行?顯效+有效比例之和。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料行χ檢驗；計量資料應用均數(shù)±標準差（±s）描述，組內(nèi)或組間比較行t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療后，觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 血清炎性反應因子水平 治療前，2組血清TNF-α、IL-2、IL-6和CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，2組TNF-α、IL-6和CRP均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）、IL-2較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且觀察組TNF-α、IL-6和CRP均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）、IL-2顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 免疫細胞亞群變化情況 治療前，2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和B淋巴細胞數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，2組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）、CD8+和B淋巴細胞數(shù)較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）、CD8+和B淋巴細胞數(shù)均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 不良反應 2組治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應，觀察組有1例發(fā)生輕度腹瀉，于停藥后癥狀自行消失，無需對癥治療。

3 討論

目前臨床治療鼻咽癌多以放療為主，但放療中放射線可損傷鼻咽部和咽部正常黏膜腺，造成黏膜腫脹，偽膜和分泌物潴留，又因癌細胞自身分解代謝，使機體熱毒廢物淤積量逐漸增加，引發(fā)干燥性鼻咽炎[6]。有報道證實，TNF-α、IL-2、IL-6和CRP等炎性反應因子均參與了干燥性鼻咽炎的發(fā)生發(fā)展過程，并在免疫應答反應和免疫細胞增殖中發(fā)揮重要作用[7]。機體免疫系統(tǒng)主要效應細胞與調(diào)節(jié)細胞為T淋巴細胞，其能通過識別抗原、遞呈抗原等方式來構成多種細胞間聯(lián)系網(wǎng)絡，共同調(diào)節(jié)機體免疫功能的生理平衡[8]。T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平下降能刺激B淋巴細胞分泌活躍，使體液免疫增強，同時補體被激活，引發(fā)免疫復合物出現(xiàn)黏附與沉積，進而加重病情[9]。布地奈德混懸液是吸入性的腎上腺糖皮質(zhì)激素，具有良好抗炎、降低氣道高反應性、抗過敏作用，其被機體吸收后，肝臟能將90%布地奈德分解為低活性的腎上腺皮質(zhì)類固醇，能阻礙花生四烯酸代謝以及免疫球蛋白E的結合，收縮微小血管，減輕微血管滲漏，抑制前列腺素和白細胞三烯的合成，同時抑制產(chǎn)生和分泌白細胞介素，進而阻止炎性細胞的激活和趨化[10]。布地奈德混懸液可通過霧化給藥方式使患者經(jīng)鼻吸入后，可有效減少鼻分泌物，減輕鼻咽部黏膜變態(tài)反應和炎性反應，從而緩解鼻咽部黏膜疼痛、腫脹等癥狀，但其對于非變態(tài)反應造成的咽干、咽異物感等癥狀療效相對較差[11]。

中醫(yī)學稱鼻咽為“頏顙”，如《靈樞·憂恚無言》云：“頏顙者，分氣之所泄也”，《太平圣惠方》曾載：“若風邪熱氣，搏于脾肺，則經(jīng)絡痞塞不通利，邪熱攻沖，上焦壅滯，故今咽喉痛疼也”，中醫(yī)學認為鼻咽癌是由于邪毒外犯、情志不遂、年老氣虛、飲食所傷等因素致使機體正虛邪實，臟腑功能失調(diào)，發(fā)生痰濁結聚或氣血凝滯，造成經(jīng)絡受阻，引發(fā)積聚血證；若痞塞已久，導致積聚壅結，化熱化火，出現(xiàn)火毒內(nèi)困之證[12]。形成鼻咽癌后，鼻咽腔內(nèi)直接暴露有原發(fā)灶，易受外邪侵襲，邪毒感染，入侵肺系，內(nèi)蘊不解，郁久化熱則成熱毒之證[13]。加之應用放療手段治療鼻咽癌，而放療手段在中醫(yī)學被認為是一種“火熱邪毒”，可機體相互作用，促使內(nèi)外熱毒結合，化火灼津，并造成傷津耗氣、熱毒熾盛，熱毒蘊結入于血分，致使出現(xiàn)咽痛、吞咽困難、口干等陰虛內(nèi)熱之象。故在臨床治療鼻咽癌放療后干燥性鼻咽炎應以清熱解毒、散結消腫為治療原則，以達扶正祛邪，氣血同清，三焦熱結同治[14]。在放射治療后應用中藥湯劑治療，不僅可調(diào)整機體氣血陰陽平衡，增加正氣，同時對增強患者免疫功能也一定的作用。

本研究所用五味消毒飲出自《醫(yī)宗金鑒》，多用于火毒結聚、臟腑蘊熱之癰瘡疔毒，其中金銀花清熱解毒、疏風解表、消炎退腫；蒲公英清熱解毒、利尿通淋、消腫散結；野菊花清熱解毒、瀉火平肝；紫背天葵清熱解毒、止血補血；紫花地丁清熱解毒、清熱利濕、涼血消腫。諸藥合用，具有清熱解毒、消腫散結之功效，能消散積熱火毒，還能涼血散結，同時還可發(fā)揮活血化瘀、破瘀行血、破血行瘀、消腫止痛的作用[15]?，F(xiàn)代藥理研究表明，金銀花所含主要成分綠原酸和異綠原酸具有良好抗菌消炎功效，其水煎劑能明顯抑制金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌和溶血性鏈球菌等，還能使白細胞吞噬功能得以增強，促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化[16]；蒲公英具有明顯抗菌、抗病毒作用，其多糖成分能提高外周血中淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，維生素和微量元素能有助于免疫細胞增殖分化[17]；也有相關研究顯示[18]，蒲公英葉提取物具有降低脂多糖誘導的RAW264.7炎性反應細胞中COX-2和iNOS的表達，且能夠有效抑制有絲分裂原激活蛋白的激活，同時對金黃色葡萄球菌耐藥質(zhì)粒有消除作用。野菊花水提取物能顯著增強巨噬細胞的吞噬功能，促進產(chǎn)生血清凝集素抗體，從而增強機體免疫，并對類白喉桿菌、金黃色葡萄球菌等具有較好抑制作用[19]。紫花地丁中含有大量的微量元素，其不僅對體內(nèi)多種酶的活性有一定的影響，同時其對核酸蛋白質(zhì)的合成及免疫功能和細胞繁殖均具有直接或間接的作用，另外其還能通過酶系統(tǒng)對生物機體的代謝及免疫功能發(fā)揮調(diào)節(jié)和控制作用[20]。

本研究結果顯示，治療后，觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組；TNF-α、IL-6和CRP均顯著低于對照組、IL-2顯著高于對照組；CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均顯著高于對照組、CD8+和B淋巴細胞數(shù)均顯著低于對照組；2組治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應。提示五味消毒飲配合布地奈德經(jīng)鼻霧化吸入治療鼻咽癌放療后干燥性鼻咽炎，能顯著提高臨床治療總有效率，安全可靠，同時能改善炎性反應因子、增強免疫功能，為臨床用藥提供科學依據(jù)，具有深遠的臨床意義。但本研究尚存在一些不足之處，如研究對象較少、觀察時間較短、未隨訪評價遠期療效，其遠期療效以及作用機制有待深入探討。

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