杜仲補(bǔ)腎健骨顆粒對(duì)骨折不愈合患者血清標(biāo)志物和血液流變學(xué)的影響

王金國(guó) 牟瑩 房經(jīng)武 閆秀中 張守翠 苑成發(fā)

摘要 目的：探討杜仲補(bǔ)腎健骨顆粒對(duì)骨折不愈合患者血清標(biāo)志物和血液流變學(xué)的影響。方法：選取2014年1月至2015年12月在日照市中醫(yī)醫(yī)院就診的脛骨骨折不愈合患者74例，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化法分為2組，各37例。對(duì)照組給予交鎖髓內(nèi)釘治療，術(shù)后常規(guī)處理，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予杜仲補(bǔ)腎健骨顆?？诜?，觀察2組術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（sVCAM-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、特異性堿性磷酸酶（ALP）水平及血液流變學(xué)指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)2組骨痂生成時(shí)間。結(jié)果：觀察組術(shù)后1個(gè)月、2個(gè)月BMP-2、IGF-1、VEGF、ALP與同期對(duì)照組比較均顯著升高（P<0.05）；sICAM-1、sVCAM-1、全血高切黏度、全血低切黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)與同期對(duì)照組比較均顯著降低（P<0.05）；少量骨痂、中量骨痂、大量骨痂和臨床愈合時(shí)間與對(duì)照組相較均顯著降低（P<0.05）。結(jié)論：杜仲補(bǔ)腎健骨顆粒聯(lián)合交鎖髓內(nèi)釘治療脛骨骨折不愈合可加速骨折愈合，具有臨床推廣價(jià)值。

關(guān)鍵詞 骨折不愈合；杜仲補(bǔ)腎健骨顆粒；交鎖髓內(nèi)釘

Abstract Objective：To investigate the effects of Duzhong Bushen Jiangu Granules in the treatment of patients with nonunion on serum markers and hemorheology. Methods：A total of 74 cases of tibia fracture nonunion were admitted and treated in Rizhao Hospital of TCM from January 2014 to December 2015. The patients were randomly divided into 2 groups by simple randomization with 37 cases in each group. The patients in control group were treated with interlocking intramedullary nail and conventional treatment， and the observation group patients were treated on the basis of the control group， who were given the administration of Duzhong Bushen Jiangu Granules. The indexes of bone morphogenenic protein-2 （BMP-2）， insulin-like growth factor-1 （IGF-1）， soluble intracellular cell adhesion molecule-1 （sICAM-1）， soluble vascular cell adhesion molecule （sVCAM-1）， vascular endothelial growth factor （VEGF）， specific alkaline phosphatase （ALP） levels and blood rheology indexes， as well as statistics of 2 groups of callus formation time were recorded before and after 1 month′s， 2 months′ treatment of the two groups. Results：BMP-2， IGF-1， VEGF， and ALP in the observation group after 1 month′s and 2 months′ treatment were significantly higher than those in the control group at the same time （P<0.05）； compared with the control group， sICAM-1， sVCAM-1， whole blood viscosity， whole blood viscosity and erythrocyte aggregation index at the same time decreased significantly （P<0.05）； compared with the control group， small dose of callus， medium dose of callus， a large number of callus and clinical healing time decreased significantly （P<0.05）. Conclusion：Duzhong Bushen Jiangu Granules combined with interlocking intramedullary nail in treatment of tibial fracture nonunion can accelerate fracture healing， which has clinical popularized values.

Key Words Nonunion； Duzhong Bushen Jiangu Granules； Interlocking intramedullary nail

中圖分類(lèi)號(hào)：R289.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.020

骨折不愈合又稱(chēng)骨不連，指新鮮骨折經(jīng)過(guò)6個(gè)月正常愈合時(shí)間，骨折部位疼痛及骨端異?；顒?dòng)，X線片顯示骨折部位沒(méi)有骨痂形成，有持續(xù)的骨折線存在[1]。脛骨骨折是臨床常見(jiàn)骨折，多為高能量損傷，常合并多器官損傷，手術(shù)切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定是治療脛骨骨折的首選方法，手術(shù)操作不當(dāng)、內(nèi)固定選擇不當(dāng)、感染、血運(yùn)障礙及提前進(jìn)行功能煅煉等均可導(dǎo)致骨折不愈合發(fā)生[2]。骨折不愈合可給患者帶來(lái)精神上的傷害和經(jīng)濟(jì)上的損失，影響患肢功能，甚至導(dǎo)致終生殘疾。臨床治療脛骨骨折不愈合的常用方法為手術(shù)治療，取出固定內(nèi)植入物，徹底清理充斥在骨折斷端間的肉芽組織，打通髓腔，整新骨端，使之能緊密對(duì)合，然后重新固定骨折[3]。中醫(yī)認(rèn)為骨折愈合是“瘀去、新生、骨長(zhǎng)”的過(guò)程，與臟腑尤其是腎臟關(guān)系密切，采用辨證施治輔助治療骨折術(shù)后不愈合取得良好效果[4]。我們采用杜仲補(bǔ)腎健骨顆粒聯(lián)合交鎖髓內(nèi)釘治療脛骨骨折不愈合，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年12月在我院就診的脛骨骨折不愈合患者74例，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化法將患者分為2組：對(duì)照組37例，男21例，女16例；年齡19～63歲，平均年齡（37.24±11.39）歲；交通傷19例，墜落傷13例，砸傷5例；首次受傷距手術(shù)時(shí)間（3.74±2.08）d；個(gè)人史：長(zhǎng)期吸煙史7例，糖尿病5例，長(zhǎng)期激素應(yīng)用史2例。觀察組37例，男19例，女18例；年齡22～61歲，平均年齡（38.15±12.09）歲；交通傷21例，墜落傷12例，砸傷4例；首次受傷距手術(shù)時(shí)間（3.87±3.29）d；個(gè)人史：長(zhǎng)期吸煙史9例，糖尿病4例，長(zhǎng)期激素應(yīng)用史1例。2組患者性別、年齡、受傷方式、首次受傷距手術(shù)時(shí)間、個(gè)人史等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 骨折不愈合診斷依據(jù)：骨折后超過(guò)9個(gè)月仍未愈合，且有3個(gè)月患者的骨折部位沒(méi)有繼續(xù)愈合的傾向，骨折處有疼痛、叩擊痛、異?；顒?dòng)、畸形等，X線片提示骨折斷端之間沒(méi)有連續(xù)性骨痂連接，斷端髓腔發(fā)生硬化；腎虛血瘀的辨證標(biāo)準(zhǔn)：骨折部位疼痛并有腰膝酸痛，痿軟無(wú)力，舌淡暗或有瘀斑，脈沉澀或沉弦[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合骨折不愈合臨床和X線表現(xiàn)；2）符合腎虛血瘀的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；3）年齡≥18歲，性別不限；4）患者為初次骨折術(shù)后；5）患者及家屬對(duì)研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）病理性骨折；2）嚴(yán)重心、肝、肺、凝血功能障礙；3）多次植骨手術(shù)治療；4）感染性骨折不愈合者；5）精神病患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或有排除標(biāo)準(zhǔn)誤納入組者；2）依從性差，不能按規(guī)定用藥者；3）患者強(qiáng)烈要求退出研究者；4）失訪者。

1.6 治療方法 對(duì)照組給予交鎖髓內(nèi)釘治療，患者入組后均完善實(shí)驗(yàn)室檢查和X線檢查，準(zhǔn)備型號(hào)合適的交鎖髓內(nèi)釘。取平臥位，硬膜外麻醉后自原手術(shù)切口進(jìn)入，取出內(nèi)固定物，徹底清除骨折斷端增生骨痂，咬除骨折端硬化骨，至新鮮滲血為止，打通骨髓腔，試行復(fù)位后，按常規(guī)方法打入術(shù)前選用的交鎖髓內(nèi)釘，C型臂X線機(jī)透視位置滿(mǎn)意后，于交鎖髓內(nèi)釘?shù)尼斘矓Q入打拔器，向膝關(guān)節(jié)方向打拔，收緊兩骨折端，再裝入近端兩枚鎖釘。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗生素3～5 d，2周左右視情況拆除縫線，術(shù)后早期行不負(fù)重功能煅煉，4周后扶雙拐行部分負(fù)重行走。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上于術(shù)后次日開(kāi)始給予杜仲補(bǔ)腎健骨顆?？诜絼┙M成：杜仲12 g、熟地黃12 g、骨碎補(bǔ)12 g、補(bǔ)骨脂6 g、山茱萸9 g、枸杞子9 g、菟絲子9 g、淫羊藿9 g、當(dāng)歸9 g、白芍9 g、丹參9 g、桃仁9 g、紅花6 g、黃芪12 g、牛膝10 g，水煎至200 mL，早晚分服，連續(xù)服用2個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo) 1）于術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月抽取患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、可溶性細(xì)胞間黏附分子（sICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子（sVCAM-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、特異性堿性磷酸酶（ALP）水平及血液流變學(xué)指標(biāo)。2）觀察2組骨痂生成時(shí)間：少量骨痂指有少量骨痂生成，未通過(guò)骨折線；中量骨痂指骨痂較前增多，骨痂生長(zhǎng)經(jīng)過(guò)骨折斷端形成骨橋連接，骨折線變模糊；大量骨痂指骨痂明顯增多，骨橋連接環(huán)抱骨折斷端，骨折線較前模糊；骨折臨床愈合：大量骨痂生成，骨折線模糊不清[6]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用χ檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療不同時(shí)間血清標(biāo)志物比較 2組術(shù)前BMP-2、IGF-1、sICAM-1、sVCAM-1、VEGF、ALP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月BMP-2、IGF-1、VEGF、ALP與治療前比較均顯著升高（P<0.05），且觀察組與同期對(duì)照組比較均顯著升高（P<0.05）；2組術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月sICAM-1、sVCAM-1水平與治療前比較均顯著降低（P<0.05），且觀察組與同期對(duì)照組比較均顯著降低（P<0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 2組不同時(shí)間血液流變學(xué)比較 2組術(shù)前全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月全血高切黏度、全血低切黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)與術(shù)前比較均顯著降低（P<0.05），且觀察組與同期對(duì)照組比較均顯著降低（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組骨痂生成時(shí)間比較 觀察組少量骨痂、中量骨痂、大量骨痂和臨床愈合時(shí)間與對(duì)照組比較均顯著降低（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

骨折愈合是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，在骨重建過(guò)程中膜內(nèi)化骨及軟骨內(nèi)化骨具有重要意義，多種因素均可影響骨折愈合過(guò)程。骨折斷端的血液供應(yīng)是影響骨折愈合的根本因素，血管生成對(duì)骨折段供氧、提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，為骨再生和代謝提供適宜的微環(huán)境。VEGF是血管生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，可特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和血管生成，促進(jìn)骨折部位新生骨痂新血管的形成、維持軟骨細(xì)胞形成及促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換[7]。BMP-2是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族中的一組多功能細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞遷徙、增殖、分化，有很強(qiáng)的促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和誘導(dǎo)體外成骨能力，骨愈合后期BMP-2還可刺激破骨細(xì)胞分化，參與骨重建；IGF-1與胰島素原類(lèi)似，在骨折愈合過(guò)程中，IGF-1以自分泌、旁分泌的方式分泌，通過(guò)不依賴(lài)促有絲分裂的途徑，促進(jìn)骨基質(zhì)的合成和礦化，介導(dǎo)了骨形成和骨吸收的平衡，促進(jìn)成熟板層骨的形成，在骨折愈合過(guò)程中發(fā)揮重要作用；骨折正常愈合患者內(nèi)固定術(shù)后6、12周BMP-2和IGF-1水平均顯著高于術(shù)前，而延遲愈合組患者術(shù)后6、12周BMP-2和IGF-1水平均低于術(shù)前，進(jìn)一步證明BMP-2和IGF-1在骨折愈合中發(fā)揮重要作用[8]。ALP主要由成骨細(xì)胞分泌，可反映成骨細(xì)胞的成骨能力，骨折患者成骨細(xì)胞處于活躍狀態(tài)，可反映骨質(zhì)轉(zhuǎn)變的過(guò)程。sICAM-1、sVCAM-1是細(xì)胞間和細(xì)胞外基質(zhì)的黏附因子，可誘導(dǎo)炎性反應(yīng)細(xì)胞的黏附和趨化，導(dǎo)致骨折部位微炎性反應(yīng)狀態(tài)，影響骨折愈合。研究顯示，骨折延遲愈合患者sICAM-1、sVCAM-1顯著高于正常愈合患者，ALP低于正常愈合患者[9]。創(chuàng)傷性骨折可迅速激活大量凝血酶原，形成凝血酶，釋放到血液中，激活凝血途徑，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，肝臟應(yīng)激時(shí)也會(huì)大量合成纖維蛋白等急性時(shí)相蛋白，導(dǎo)致患者血流變發(fā)生變化，表現(xiàn)為全血黏度和血漿黏度增加，研究顯示，延遲骨折愈合患者術(shù)后8周、12周血流變顯著高于正常愈合患者，提示血漿黏度增加影響骨折部位血供是導(dǎo)致骨折不愈合的重要因素[10]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨折不愈合患者術(shù)后久病，肝腎虧虛，氣血不足，腎主骨生髓，腎氣不足則無(wú)以充養(yǎng)骨髓，筋骨失養(yǎng)，骨髓枯耗則骨折難愈；骨折不愈合患者活動(dòng)不利，病程遷延可致瘀血內(nèi)生，氣血停滯，無(wú)以滋養(yǎng)斷端，致“所傷不得完、所折不得續(xù)”，因此腎虛血瘀是骨折不愈合患者的重要病機(jī)，治宜補(bǔ)腎益氣、活血化瘀。本研究使用的杜仲補(bǔ)腎健骨顆粒是基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論和臨床實(shí)踐所擬，方中以杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰、益精填髓，兩者合用，陰陽(yáng)并補(bǔ)，補(bǔ)益肝腎、壯筋健骨，共為君藥。淫羊藿補(bǔ)腎壯陽(yáng)、祛除風(fēng)濕；骨碎補(bǔ)溫補(bǔ)腎陽(yáng)，強(qiáng)筋健骨，且能活血續(xù)傷；枸杞子滋補(bǔ)肝腎；山茱萸補(bǔ)肝養(yǎng)血、益腎澀精；菟絲子辛以潤(rùn)燥，甘以補(bǔ)虛，為平補(bǔ)陰陽(yáng)之品，補(bǔ)腎陽(yáng)，益腎精，共為臣藥。當(dāng)歸活血調(diào)經(jīng)，養(yǎng)血補(bǔ)肝，與補(bǔ)腎之品合用共補(bǔ)精血；丹參、白芍養(yǎng)血活血，祛瘀止痛；桃仁、紅花活血祛瘀，消腫止痛；黃芪性微溫，味甘，歸脾肺經(jīng)，可健脾補(bǔ)中，升陽(yáng)舉陷，補(bǔ)益后天之精以滋養(yǎng)先天之精，且氣旺則血行，與活血藥相配，益氣活血，諸藥共為佐藥，此既培補(bǔ)后天生化之源以充腎精，又有補(bǔ)中寓通，補(bǔ)而不滯之效。牛膝歸肝腎經(jīng)，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，活血利水，具有走而能補(bǔ)，性善下行之特點(diǎn)，與當(dāng)歸、白芍、桃仁、紅花等活血藥相配，則引血下行，活血祛瘀，與諸補(bǔ)益肝腎之藥相配則能引藥歸經(jīng)，既能活血祛瘀，又能補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋健骨，是為使藥。全方共具補(bǔ)腎生骨、祛瘀生新、續(xù)筋接骨之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，杜仲有效成分可誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和ALP活性，調(diào)節(jié)骨代謝平衡，促進(jìn)毛細(xì)血管再生，改善局部微循環(huán)，補(bǔ)充骨折所需微量元素，促進(jìn)骨痂生長(zhǎng)和骨折愈合[11]；熟地黃有效成分可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，提高ALP活性，增加IGF分泌，對(duì)骨折愈合具有重要促進(jìn)作用[12]；骨碎補(bǔ)總黃酮可促進(jìn)兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖，而淫羊藿苷可明顯促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨性分化[13]；補(bǔ)骨脂中的異補(bǔ)骨脂素具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化作用，新補(bǔ)骨脂異黃酮可激活p38依賴(lài)的信號(hào)通路上調(diào)Runx2和Osx的mRNA水平，刺激骨基質(zhì)蛋白表達(dá)[14]；菟絲子含藥血清可明顯上調(diào)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞BMP-2 mRNA，對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞增殖均有一定促進(jìn)作用[15]；桃仁配伍紅花，黃芪配伍花紅均可增加骨折動(dòng)物模型BMP-2表達(dá)，增加骨痂厚度，黃芪配伍當(dāng)歸可增強(qiáng)誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞VEGF蛋白的表達(dá)和分泌，促進(jìn)體外培養(yǎng)的骨髓干細(xì)胞增殖[16-17]；丹參可促進(jìn)成骨樣細(xì)胞的分裂和增殖，促進(jìn)成骨樣細(xì)胞合成和分泌更多骨質(zhì)基質(zhì)，促進(jìn)和加速鈣鹽沉積及骨組織形成。改善患者血流變，促進(jìn)骨折愈合[18]。

本研究顯示，觀察組術(shù)后1個(gè)月、2個(gè)月BMP-2、IGF-1、VEGF、ALP水平均高于對(duì)照組，sICAM-1、sVCAM-1、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞聚集、少量骨痂、中量骨痂、大量骨痂和臨床愈合時(shí)間均低于對(duì)照組。結(jié)果提示杜仲補(bǔ)腎健骨顆粒聯(lián)合交鎖髓內(nèi)釘治療脛骨骨折不愈合可增加成骨細(xì)胞活性，降低微炎性反應(yīng)狀態(tài)，增加骨折部位血管生成，改善血流變，改善骨折部位營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，促進(jìn)骨折愈合。

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