光甘草定的提取分離方法、檢測方法及其制劑的研究進(jìn)展

謝琳琳 高振珅 周宏 張業(yè)松 張淳

摘 要 目的：為光甘草定藥學(xué)研究提供參考。方法：以“光甘草定”“甘草”“提取”“制劑”“Glabridin ”“Liquorice”“Preparations”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2003-2017年在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Springer等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對光甘草定提取分離方法、檢測方法及其制劑等進(jìn)行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)182篇，其中有效文獻(xiàn)31篇。光甘草定的提取方法包括閃式提取法、超高壓提取法、回流提取法和微波提取法等，分離方法有離子液體萃取法、硅膠柱層析法、大孔樹脂法和分子印跡技術(shù)等；主要采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測；現(xiàn)有制劑有軟膏、脂質(zhì)體、微囊、羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、微乳和納米結(jié)晶凝膠劑等，主要圍繞其水溶性、穩(wěn)定性以及皮膚透過性等內(nèi)容進(jìn)行研究，仍處于實驗研究階段。今后可對光甘草定進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以提高其抗腫瘤作用的靶向性和長效性；對光甘草定的毒性及其治療作用的研究有待進(jìn)一步拓展，尤其是其生物利用度、藥動學(xué)和毒理研究。

關(guān)鍵詞 光甘草定；提??；分離；檢測；制劑

中圖分類號 R284.1；R285.5；R961 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）21-3009-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.29

光甘草定是一種多酚類黃酮，約占光果甘草黃酮類成分的11%，在光果甘草中含量約為0.1%～0.3%[1]。為了更好地開發(fā)利用光甘草定，近年來國內(nèi)外的科研工作者開展了較為深入的研究，但目前僅有1篇關(guān)于其制備方法及藥理作用的綜述報道[2]。鑒于此，筆者以“光甘草定”“甘草”“提取”“制劑”“Glabridin ”“Liquorice”“Preparations”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2003-2017年在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Springer等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)182篇，其中有效文獻(xiàn)31篇。現(xiàn)對光甘草定提取分離方法、檢測方法及其制劑等進(jìn)行論述，以期為光甘草定藥學(xué)研究提供參考。

1 光甘草定的提取分離方法

光甘草定的提取方法有回流提取法、微波提取法、閃式提取法和超高壓提取法等，分離方法有離子液體萃取法、硅膠柱層析法、大孔樹脂法和分子印跡技術(shù)等。

1.1 提取方法

1.1.1 回流提取法 范玉涵等[3]通過正交試驗確定最佳提取工藝條件為以料液比為1 ∶ 10（g/mL）的比例回流提取2次，每次2 h，提取率為1.57 mg/g。

1.1.2 微波提取法 郭瑞麗等[1]采用微波提取法提取光果甘草中光甘草定。結(jié)果，選擇70%濃度的乙醇溶液、溶劑比1 ∶ 15（g/mL）、控制溫度在65 ℃，提取40 min，提取率為2.56 mg/g。

1.1.3 閃式提取法 回流提取法和超聲提取法提取時間較長、溫度較高，采用這兩種方法光甘草定的活性可能會受到破壞。劉雨萌[4]采用乙醇為溶劑提取甘草中的光甘草定，提取電壓為95 V，提取3次，每次2 min，提取率為1.10 mg/g，解決了回流提取法（溫度80 ℃，回流2 h，提取率為1.04 mg/g）和超聲提取法（超聲功率150 W，時間75 min，溫度50 ℃，提取3次，提取率為1.05 mg/g）等提取時間長、提取溫度高等問題，提高了甘草的利用效率，減少了資源的浪費(fèi)。

1.1.4 超高壓提取法 范麗等[5]采用超高壓技術(shù)提取光果甘草中光甘草定等活性成分。結(jié)果，通過正交試驗優(yōu)化得到超高壓最佳提取條件為60%乙醇作為提取溶劑、提取壓力500 MPa、提取時間3 min、料液比1 ∶ 40（g/mL），光果甘草中光甘草定的提取率為1.05 mg/g。與超聲法（30 min，提取率為0.62 mg/g）和熱回流法（2 h，提取率為1.13 mg/g）比較，超高壓提取法在確保提取率的前提下，實現(xiàn)了光甘草定的短時、密閉、常溫提取，體現(xiàn)了其綠色、環(huán)保、節(jié)能的優(yōu)點(diǎn)。

1.2 分離方法

1.2.1 離子液體萃取法 李雪琴等[6-7]選擇疏水性離子液體1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽（[C4 mim][PF6]）和親水性離子液體1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽（[C4 mim][BF4]）為萃取劑萃取光甘草定，并對其萃取工藝進(jìn)行了研究。結(jié)果，親水性離子液體和光甘草定提取液無分層，而疏水性離子液體分層清晰。在相體積比為1 ∶ 2.5，pH值為7，萃取溫度為45 ℃，萃取時間為30 min 時， [C4 mim][PF6]對光甘草定的萃取率達(dá)85.49%。在相體積比為1 ∶ 3，pH值為7，萃取溫度為45 ℃，萃取時間為 40 min時，疏水性離子液體1-己基-3-甲基咪唑雙三氟甲磺酰亞胺鹽（[C6 mim][NTf2]）對光甘草定的萃取率為96.04%（原料液光甘草定質(zhì)量濃度為0.40 mg/mL）。李曉月等[8-9]采用離子液體支撐液膜技術(shù)分離光甘草定，在轉(zhuǎn)速為 260 r/min、反萃液為質(zhì)量濃度0.1 mol/L的氫氧化鈉、萃取20 h的條件下，萃取率為85.65%（原料液光甘草定質(zhì)量濃度為 0.25 mg/mL）。該研究還發(fā)現(xiàn)，1-丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽（[Bmim][Ac]）離子液體對光甘草定萃取率為 83.96%，高于1-丁基-3-甲基咪唑甲酸鹽（[Bmim][HCOO]）和1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽（[Bmim][HSO4]），表明離子液體對光甘草定萃取率有影響，且隨堿性的增加而增強(qiáng)。1-乙基-3-甲基咪唑醋酸鹽（[Emim][Ac]）萃取光甘草定的萃取率為87.96%，高于[Bmim][Ac]和1-己基-3-甲基咪唑醋酸鹽（[Hmim][Ac]），因醋酸根堿性離子液體的堿活性中心為陰離子，而不是陽離子，故萃取率變化不大。離子液體堿性越強(qiáng)，其對光甘草定的萃取效果越好。堿性離子液體1-己基-3-甲基咪唑二氰胺鹽（[Hmim][N（CN）2]）對光甘草定的萃取率為 87.27%，高于1?己基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽（[Hmim][OTf]）和1-己基-3-甲基咪唑雙三氟甲磺酰亞胺鹽（[Hmim [NTf2]），表明離子液體陰離子的疏水性越強(qiáng)，其對光甘草定的萃取率越高。

1.2.2 硅膠柱層析法 駱從艷等[10]采用硅膠柱層析，用氯仿-甲醇梯度洗脫，分離得到的光甘草定純度為85%以上。范玉涵等[3]采用硅膠柱層析法分離得到光甘草定純度為81.24%。

1.2.3 大孔樹脂法 陳軍明等[11]將1 mg/mL光甘草定溶液與體積分?jǐn)?shù)為60%乙醇水溶液按一定體積循環(huán)上樣2次，上樣液流速為3 mL/min，體積分?jǐn)?shù)為70%乙醇水溶液以3 mL/min進(jìn)行洗脫，洗脫液濃縮凍干，純化后的光甘草定純度在50%以上。

1.2.3 分子印跡技術(shù) 陳凌霄、Chen L等[12-13]采用分子印跡技術(shù)靶向制備分離光甘草定，通過篩選非印跡聚合物組合庫，優(yōu)選功能單體為4-乙烯基吡啶、交聯(lián)劑為二甲基丙烯酸乙二醇酯、致孔劑為乙腈，所制備的光甘草定分子印跡聚合物作為固相萃取填料。選用氯仿為上柱溶劑，甲醇-乙酸（98 ∶ 2，V/V）為洗脫劑，流速為5 mL/min，乙腈-甲醇（98 ∶ 2，V/V），淋洗分子印跡固相萃取柱。結(jié)果，從復(fù)雜成分中選擇性分離光甘草定達(dá)83%。

2 光甘草定的檢測方法

光甘草定的檢測方法包括高效液相色譜（HPLC）法、高效薄層色譜（HPTLC）法和紫外-分光光度（UV）法等。

2.1 HPLC法

汪忠波等[14]采用HPLC法測定不同種類甘草（脹果甘草、光果甘草和烏拉爾甘草）中光甘草定的含量。結(jié)果，光甘草定質(zhì)量濃度線性范圍為20～100 μg/mL（r=0.999 8），平均加樣回收率為99.78%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）為2.40%（n=5）；光果甘草中光甘草定含量為0.199%，而脹果甘草和烏拉爾甘草中檢測不到光甘草定。李佳等[15]采用HPLC法測定光果甘草中光甘草定的含量。結(jié)果，光甘草定質(zhì)量濃度線性范圍為0.097 6～0.878 4 μg（r=0.999 5），平均回收率為97.72%，RSD為1.14%（n=9），光甘草定含量為0.181%。胡新華等[16]采用HPLC法測定不同產(chǎn)地甘草中光甘草定的含量。結(jié)果，光甘草定質(zhì)量濃度線性范圍為0.906～18.12 μg/mL（r=0.999 7），平均加樣回收率為100.67%，RSD為1.25%（n=6）；其中新疆沙雅縣、新疆拜城縣、新疆溫宿縣、新疆洛浦縣等地的甘草中均未檢測到光甘草定；光甘草定含量較低的地區(qū)為新疆巴楚縣（0.03%）、新疆阿瓦提縣（0.02%）、新疆伊犁哈薩克自治區(qū)（0.02%）、新疆阿拉爾市（0.07%）；而新疆和田地區(qū)（0.20%）、新疆博湖縣（0.12%）等地的光甘草定含量較高。

閔杰等[17]采用反相-高效液相色譜（RP-HPLC）法測定不同產(chǎn)地光果甘草廢渣中光甘草定的含量。結(jié)果，光甘草定質(zhì)量濃度線性范圍為0.09～0.45 mg/mL（r=0.999 7），平均回收率為100.2%，RSD為0.89%（n=6）；新疆和靜縣的光果甘草廢渣所含光甘草定含量為0.290%，明顯高于新疆庫爾勒市（0.211%）和新疆巴楚縣（0.218%）等地的光果甘草廢渣所含光甘草定的含量。Shanker K等[18]采用RP-HPLC法測定甘草中光甘草定的含量，Kamal YT等[19]對其進(jìn)行了驗證。結(jié)果，光甘草定質(zhì)量濃度線性范圍為0.01～0.1 mg/mL（r=0.999 0），平均回收率為92%，RSD為0.25%（n=5），光果甘草中光甘草定的含量為0.27～0.49%。駱從艷等[20]采用RP- HPLC法測定光果甘草中光甘草定的含量。結(jié)果，光甘草定進(jìn)樣量線性范圍為0.081 0～0.729 0 μg，平均回收率為99.8%，RSD為2.2%（n=9），光果甘草中光甘草定的含量為0.121%。

2.2 HPTLC法

Viswanathan V等[21]采用G60F254硅膠板，以己烷-乙酸乙酯-氯仿（5 ∶ 4 ∶ 3，V/V/V）為展開系統(tǒng)，比移值（Rf）為0.48。室溫溫度為25 ℃，相對濕度為60%，飽和15 min，避免光熱，室溫干燥，在285 nm波長處掃描。結(jié)果，光甘草定與斑點(diǎn)峰面積的回歸方程為y= 15.008x+451.33（r=0.990 9），線性范圍為50～500 ng/斑點(diǎn)，平均回收率為100.91%，RSD 為1.46%（n=6），光果甘草中光甘草定的含量為3.79%。

2.3 UV法

張琳[22]利用香草醛在酸性條件下可與光甘草定反應(yīng)生成有顏色的復(fù)合物這一實驗基礎(chǔ)，對酸化香草醛法進(jìn)行系統(tǒng)研究，探索適合于光甘草定含量測定的比色條件。以硫酸作為反應(yīng)的酸性介質(zhì)，比色條件中，空白：0.5 mL甲醇+2.5 mL 2%香草醛+2.5 mL 30%硫酸；香草醛空白：0.5 mL樣品甲醇溶液+2. 5mL甲醇+2.5 mL 30%硫酸；樣品測定：0.5 mL樣品甲醇溶液+2.5 mL 2%香草醛+2.5 mL 30%硫酸，20 ℃反應(yīng)20 min后測吸光度A534。該方法重現(xiàn)性好、回收率高，并且檢測靈敏度高、穩(wěn)定性好，是一種快速、準(zhǔn)確地測定光甘草定含量的方法。Wei Y等[23]采用UV法測定包合物中光甘草定的含量。結(jié)果，檢測波長為282 nm，溶劑為乙醇，光甘草定質(zhì)量濃度線性范圍為5～20 μg/mL。

3 光甘草定的制劑研究

光甘草定的現(xiàn)有制劑有軟膏、脂質(zhì)體、微囊、羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）包合物、微乳和納米結(jié)晶凝膠劑等。

3.1 光甘草定軟膏

王艷等[24]制備了光甘草定軟膏，并考察了不同促滲劑對光甘草定透皮吸收的影響。結(jié)果，單體、2%冰片、3%氮酮、5%氮酮、0.02%氫化胡椒堿、0.03%氫化胡椒堿、0.04%氫化胡椒堿等組的24 h累積滲透量分別為7.99、8.63、14.05、15.88、17.16、18.41、26.51 μg/cm2，表明冰片、氮酮、氫化胡椒堿對光甘草定的促滲作用依次增強(qiáng)，且隨其含量的增大，促滲效果也隨之增強(qiáng)。

3.2 光甘草定脂質(zhì)體

黃金龍等[25]以包封率和粒度為指標(biāo)，采用正交試驗設(shè)計優(yōu)化復(fù)凝聚法制備光甘草定脂質(zhì)體的最佳制備工藝為光甘草定-丙二醇濃度為8 g/L、卵磷脂與膽固醇質(zhì)量比4 ∶ 1、超聲乳化40 min。此條件下，制備的光甘草定脂質(zhì)體粒徑在0.1～1.2 μm的比例為84.67%，包封率為80%。該制劑在40 ℃、75%相對濕度下放置3個月，脂質(zhì)體中光甘草定的保留率為96.25%，明顯高于物理混合物中光甘草定84.25%的保留率。表明將光甘草定制備成脂質(zhì)體，可改善其穩(wěn)定性。李霞[26]通過高壓均質(zhì)技術(shù)制備了光甘草定納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，平均粒徑為142.6 nm，多分散指數(shù)為 0.165，Zeta 電位為-40.0 mV，載藥量為0.2%；光甘草定納米脂質(zhì)體，平均粒徑為70.5 nm，多分散指數(shù)為0.231，Zeta電位為-30.0 mV，載藥量為1.2%，包封率為73.2%。光甘草定的納米脂質(zhì)體和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體均呈較為明顯的緩釋特征，120 h 藥物累積釋放度分別為 30.1%和 55.2%。游離光甘草定、光甘草定納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體和光甘草定納米脂質(zhì)體24 h的單位面積皮膚累積透過量分別為115.55、36.99 、318.19 μg/cm2；24 h 的單位面積皮膚滯留量分別為11.31、3.85 、38.02 μg/cm2。納米脂質(zhì)體解決了光甘草定水溶性差、分散不穩(wěn)定等問題，且有效促進(jìn)了光甘草定的皮膚滲透，使活性成分在皮膚中高濃度滯留，有利于其發(fā)揮功效。

3.3 光甘草定微囊

林萬泉等[27]以明膠和阿拉伯膠為囊材，以微囊粒徑和包封率為指標(biāo)，采用正交試驗優(yōu)化了復(fù)凝聚法制備光甘草定微囊的制備工藝：芯壁比為2 ∶ 1，復(fù)合醇增溶劑為0.5%，轉(zhuǎn)速為750 r/min，均質(zhì)10 min。此條件下，制得的光甘草定微囊粒徑分布均勻，平均粒徑為3.91 μm，包封率為40%，含藥量為1.5%。將其噴霧干燥后得到淡黃色、無刺激氣味的光甘草定微囊粉末。包裹后的光甘草定微囊，減淡了原來呈棕黑的復(fù)合提取物的顏色，改善了原來的刺鼻氣味，并能溶于丙二醇和1，3-丁二醇等有機(jī)溶劑。

3.4 光甘草定HP-β-CD包合物

Wei Y等[23]制備了光甘草定HP-β-CD包合物，采用紅外光譜、粉末多晶X射線衍射、掃描電鏡、核磁共振等表征了其形成。結(jié)果，其在25 ℃，純水中的濃度[（40.74±0.44） mmol/L]是光甘草定[（0.022±0.004） mmol/L]的1 852倍。在25 ℃、35 ℃、45 ℃下，光甘草定與HP-β-CD均可形成1 ∶ 1摩爾比的包合物，相溶解度圖呈AL型。體外試驗表明，光甘草定HP-β-CD包合物對 DPPH 自由基清除能力和酪氨酸酶抑制活性分別是相同濃度游離光甘草定的9倍和20倍。HP-β-CD包合物可以明顯改善光甘草定的溶解度，并改善其活性。葉柳青等[28]研究光甘草定HP-β-CD包合物的制備工藝，并考察其對體外透皮吸收的影響。以包合率為指標(biāo)，HP-β-CD包合光甘草定的優(yōu)化工藝：投料質(zhì)量比為HP-β-CD：光甘草定（15 ∶ 1），40 ℃下包合1.5 h，制得的光甘草定HP-β-CD包合物的平均包合率為73.42%。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步制備軟膏，其體外12 h的累積透皮量：光甘草定HP-β-CD包合物為30 μg/mL，光甘草定單體組不到25 μg/mL。HP-β-CD包合后能促進(jìn)光甘草定的經(jīng)皮滲透，可能與包合后改善了光甘草定的溶解度和穩(wěn)定性有關(guān)。

3.5 光甘草定微乳

劉珊珊等[29]制備光甘草定水包油型微乳，優(yōu)選后的組成為乳化劑（聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油）與助乳化劑（1，2-丙二醇）的比例為1 ∶ 1（m/m），混合乳化劑為25.26%，油相（蓖麻油）為6.30%，水相為71.35%，微乳載藥量為24.16 μg/mL，平均粒徑為 72.9%，平均黏度為3.92 mPa·S；25 ℃平均電導(dǎo)率為28.2 μs/cm；Zeta 電位為-23.6 mV，有藍(lán)色乳光。在高速離心（50 00 r/min，5 h）、高溫（60 ℃）、低溫（4 ℃）、強(qiáng)光（4 500 1x）照射下，10 d后觀察該制劑無分層，無絮凝或藥物析出，外觀澄清透明，且光甘草定的含量均在97%以上，表明該制劑穩(wěn)定性較好。

3.6 光甘草定納米結(jié)晶凝膠劑

胡進(jìn)[30]采用沉淀法制備光甘草定納米混懸液并進(jìn)一步制備成凝膠劑，光甘草定納米結(jié)晶凝膠劑黏度大于5 Pa·s，呈半透明狀態(tài)，具假塑性流體特征。光甘草定普通混懸液、物理共混液和納米混懸液的藥物穩(wěn)態(tài)SD大鼠6 h離體透皮速率分別為4.74、7.92、48.94 μg/（cm2·h）；6 h在體皮膚的藥物皮膚透過量分別為1.82、2.18、5.40 μg/cm2。光甘草定普通混懸液凝膠劑、物理共混液凝膠劑和納米結(jié)晶凝膠劑6 h體外穩(wěn)態(tài)透皮速率分別為2.41、3.49、25.92 μg/（cm2·h）；6 h 藥物透過皮膚量分別為14.44、20.91、155.51 μg/cm2。制得的光甘草定納米混懸液及其凝膠劑均顯示出良好的透皮性能，并對大鼠皮膚無刺激性，并且凝膠劑具有緩釋性能。

4 結(jié)語

綜上所述，光甘草定提取分離方法成熟，易于工業(yè)化；檢測方法目前主要集中于HPLC法，UV法和HPTLC法等的研究較少。光甘草定為中等極性的化合物，在中等極性的溶劑中有一定的溶解度，而在極性較高或者極性較低的溶劑中幾乎不溶，在水中的溶解度為0.1 mg/L[31]，存在水溶性差、分散不穩(wěn)定等問題。目前，光甘草定已有制劑包括軟膏、脂質(zhì)體、微囊、包合物、微乳等，主要圍繞其水溶性、穩(wěn)定性以及皮膚透過性的改善等內(nèi)容進(jìn)行研究，仍處于實驗研究階段。今后可對光甘草定進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以提高其抗腫瘤作用的靶向性和長效性；對光甘草定的毒性及其治療作用的研究有待進(jìn)一步拓展，尤其是其生物利用度、藥動學(xué)和毒理研究。

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（收稿日期：2018-05-04 修回日期：2018-09-06）

（編輯：余慶華）