藥物制劑生產(chǎn)中的物料管理研究

駱維　黎超

【摘要】藥品的質(zhì)量不僅是藥物生產(chǎn)企業(yè)的生命線，更會(huì)影響患者的生命健康。因此在藥物制劑生產(chǎn)的過(guò)程中，我們以《中華人民共和國(guó)藥典》為依據(jù)，嚴(yán)格遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP標(biāo)準(zhǔn)），以保證藥物在持續(xù)生產(chǎn)中達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量，即以系統(tǒng)有效的生產(chǎn)工藝來(lái)保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。而在該過(guò)程中，原料、輔料、包裝等生產(chǎn)物料，不僅作為生產(chǎn)工藝的基本內(nèi)容，同時(shí)作為形成產(chǎn)品質(zhì)量的基本因素，會(huì)對(duì)藥物成品質(zhì)量的穩(wěn)定性產(chǎn)生直接或者間接的影響。因此實(shí)現(xiàn)科學(xué)有效的生產(chǎn)物料管理，不僅有助于保證藥物制劑能在持續(xù)的生產(chǎn)中保持始終如一的質(zhì)量，更能進(jìn)一步的實(shí)踐物料管理的法制化、規(guī)范化、科學(xué)化。

【關(guān)鍵詞】GMP標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量一致性 物料管理

[中圖分類(lèi)號(hào)]R9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2096-5249（2018）04-161-02

1 目前現(xiàn)狀以及存在問(wèn)題

1.1 藥物制劑的物料自身的復(fù)雜性 藥物制劑物料指原料、輔料、包裝等。其中原料輔料等多為原料藥物，按照種類(lèi)分為無(wú)機(jī)合成藥、有機(jī)合成藥、生物化學(xué)藥、植物化學(xué)藥，同時(shí)又會(huì)按照實(shí)際的生產(chǎn)需要制成注射劑、粉針劑、固體半固體成劑、液體制劑等。而應(yīng)對(duì)不同的藥物原料以及生產(chǎn)中間產(chǎn)品以及最終成品，包裝材料也會(huì)發(fā)生對(duì)應(yīng)的調(diào)整和變化。因此藥物制劑物料種類(lèi)繁多，規(guī)格繁雜，來(lái)源廣泛，對(duì)原料采購(gòu)、貯藏庫(kù)存，生產(chǎn)使用都有不同的要求，從很大程度上增加了物料管理的難度[1]。

1.2 物料供應(yīng)存在問(wèn)題 物料供應(yīng)存在以下問(wèn)題：一是物料種類(lèi)繁多來(lái)源廣泛，原料藥、輔料、包裝等物料的供應(yīng)商眾多，但是生產(chǎn)工藝不盡相同，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)品的性狀性能參差不齊。二是部分物料尚未建立系統(tǒng)的管理標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)，該現(xiàn)象在藥物輔料以及包裝等物料上尤其顯著，當(dāng)前對(duì)輔料以及包裝僅以通則作為規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，未對(duì)其功能、材料、規(guī)格等細(xì)節(jié)作更加詳細(xì)的規(guī)定。該問(wèn)題使得藥品輔料以及包裝質(zhì)量具有不穩(wěn)定性，進(jìn)而造成藥品質(zhì)量難以確保一致性。

1.3 物料在生產(chǎn)過(guò)程中存在的問(wèn)題 物料的生產(chǎn)使用涉及物料的儲(chǔ)存，生產(chǎn)使用，監(jiān)控檢驗(yàn)等步驟。其具體問(wèn)題如下：一是物料種類(lèi)規(guī)格以及使用目的不同，往往會(huì)增加藥物儲(chǔ)存管理的難度。容易在入庫(kù)儲(chǔ)存和生產(chǎn)的過(guò)程中發(fā)生混淆、污染、差錯(cuò)等人為失誤導(dǎo)致質(zhì)量事故。二是有些物料具有嚴(yán)格的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境要求，而某些廠家的生產(chǎn)工序缺乏規(guī)范，其生產(chǎn)過(guò)程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面，未能達(dá)到國(guó)家所規(guī)定的要求。如根據(jù)《人工牛黃工藝規(guī)程》、人工牛黃藥品注冊(cè)申報(bào)資料要求制作人工牛黃成分的膽紅素、膽酸、牛膽粉、膽固醇、葡萄糖酸鈣稱(chēng)量前進(jìn)行粉碎過(guò)100目篩操作，球磨時(shí)間為5小時(shí)，球磨結(jié)束過(guò)120目篩后混合。而2016年6月7日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在對(duì)重慶格瑞林藥業(yè)有限公司的檢查中發(fā)現(xiàn)，企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)操作中，膽紅素、膽酸、牛膽粉、膽固醇、葡萄糖酸鈣稱(chēng)量前未進(jìn)行粉碎過(guò)100目篩操作。下游廠家購(gòu)得此原料后視為均一的原料投料，會(huì)因制劑中成分分布不均勻而致劑量不準(zhǔn)。輕則藥效得不到保證，重則出現(xiàn)過(guò)量服用風(fēng)險(xiǎn)。三是藥物的監(jiān)控檢驗(yàn)未能準(zhǔn)確落實(shí)，部分藥物監(jiān)管檢驗(yàn)需要極強(qiáng)的專(zhuān)業(yè)技巧或者反復(fù)的檢驗(yàn)流程，如鹽酸氯丙嗪會(huì)產(chǎn)生副反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)品不合格，故需要通過(guò)反復(fù)精制方可達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)。此類(lèi)物料的復(fù)雜性會(huì)增加檢驗(yàn)監(jiān)控難度的上升，進(jìn)而容易導(dǎo)致人為失誤的產(chǎn)生[2]。

2 當(dāng)前問(wèn)題的解決方案

嚴(yán)格遵守GMP管理系統(tǒng)，從硬件，軟件以及人員三個(gè)方面全面落實(shí)物料管理。

2.1 硬件上，完善優(yōu)化廠房設(shè)計(jì)，以確保設(shè)備可被合理地安放和布局。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)有合理的設(shè)計(jì)和尺寸，確保其能在保證生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)，便于落實(shí)清潔消毒維護(hù)等要求。此外，檢驗(yàn)、監(jiān)管、維護(hù)、保養(yǎng)等有利于優(yōu)化和落實(shí)物料管理的相關(guān)設(shè)備應(yīng)當(dāng)齊備，如作為質(zhì)量控制關(guān)鍵環(huán)節(jié)的實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)當(dāng)制定檢驗(yàn)用設(shè)備、儀器、試劑、標(biāo)準(zhǔn)品、滴定液培養(yǎng)基等，以確保質(zhì)量控制可被全面的落實(shí)。

2.2 軟件上，首先應(yīng)當(dāng)按照GMP標(biāo)準(zhǔn)建立規(guī)范的物料管理標(biāo)準(zhǔn)文件。其中內(nèi)容應(yīng)當(dāng)涵蓋產(chǎn)品本身的種類(lèi)規(guī)格時(shí)效等信息的詳備記錄，在采購(gòu)供應(yīng)階段應(yīng)有供應(yīng)商確認(rèn)和審計(jì)，生產(chǎn)使用環(huán)節(jié)的入庫(kù)發(fā)放，貯存標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)工序步驟的記錄，而在產(chǎn)品檢驗(yàn)階段更應(yīng)提供詳細(xì)的檢驗(yàn)和驗(yàn)收記錄，通過(guò)建立系統(tǒng)規(guī)范的規(guī)章管理方法，來(lái)完善物料管理，避免人為過(guò)失。建立生產(chǎn)有效的物料質(zhì)量管理方式，在物料供應(yīng)的階段，應(yīng)當(dāng)完善前期產(chǎn)品開(kāi)發(fā)步驟，根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際需求來(lái)甄選供應(yīng)商。而物料供應(yīng)商除了具備相關(guān)的批準(zhǔn)文號(hào)，其產(chǎn)品質(zhì)量也應(yīng)當(dāng)具有一致性，從而避免后續(xù)中間產(chǎn)品以及最終產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生變化。此外，亦應(yīng)當(dāng)和供應(yīng)商保持緊密的聯(lián)系和溝通，以及時(shí)地掌握物料在原料工藝等各方面發(fā)生的調(diào)整變更，從而及時(shí)更進(jìn)自身的生產(chǎn)工藝來(lái)確保產(chǎn)品之類(lèi)的一致性。此外，根據(jù)不同物料的特點(diǎn)，適當(dāng)?shù)卦黾雍驼{(diào)整現(xiàn)有的監(jiān)管檢測(cè)向項(xiàng)目，以避免產(chǎn)品監(jiān)管方面存在的盲區(qū)。尤其針對(duì)輔料和包裝，需建立有效的檢測(cè)項(xiàng)目來(lái)系統(tǒng)有效地應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的變更和調(diào)整。如同為醫(yī)用PVC包裝材料，在不同包裝設(shè)備的操作下也會(huì)顯現(xiàn)出不同的適用性，因此應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同的包裝需求建立不同的檢測(cè)需求，并且按照實(shí)際情況選擇相對(duì)應(yīng)的供應(yīng)

商[3]。

建立靈活有效的機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)管理，根據(jù)報(bào)告《2014年中國(guó)原料藥存在的問(wèn)題及發(fā)展策略政策分析》，我國(guó)一些原料藥企業(yè)呈現(xiàn)多元化高端化發(fā)展的跡象。同時(shí)隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，新的物料種類(lèi)和規(guī)格也呈增加的趨勢(shì)。因此物料管理應(yīng)當(dāng)建立靈活的動(dòng)態(tài)管理機(jī)制來(lái)適應(yīng)物料供應(yīng)的變化，做好物料的信息錄入、編組分類(lèi)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)即使更進(jìn)藥品質(zhì)量和藥品政策方面的信息，從而能有條不紊地應(yīng)對(duì)供應(yīng)商，物料品種規(guī)格以及相關(guān)政策方面的調(diào)整和變更，確保藥物質(zhì)量的一致性和平均性。

2.3 人員方面，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)物料采購(gòu)、生產(chǎn)、監(jiān)管人員的專(zhuān)業(yè)技能方面的培訓(xùn)，以便與GMP標(biāo)準(zhǔn)的有效貫徹和落實(shí)。同時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定置管理，可建立良好的生產(chǎn)習(xí)慣，減少生產(chǎn)中產(chǎn)生的差錯(cuò)，如在操作間嚴(yán)格規(guī)定設(shè)備、物料、操作臺(tái)的擺放位置，或者要求工作人員在完成工作后將工作器材進(jìn)行歸位、及時(shí)清理廢料，這樣可避免物料的浪費(fèi)或是污染，防止生產(chǎn)工序的遺漏，進(jìn)而確保產(chǎn)品質(zhì)量恒定如一。此外，還應(yīng)當(dāng)建立工作人員的品質(zhì)意識(shí)，法制意識(shí)，提高職業(yè)素養(yǎng)，這樣工作人員便能更好地落實(shí)物料管理在采購(gòu)生產(chǎn)監(jiān)管等各個(gè)環(huán)節(jié)的工作，從而真正實(shí)現(xiàn)GMP標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié)束語(yǔ)：藥物制劑的質(zhì)量對(duì)企業(yè)的生存發(fā)展需要和服用患者的身體健康有著重要影響，而其對(duì)質(zhì)量的一致性有著極高的要求，因此使得其物料管理具有一定的特殊性和復(fù)雜性。因此應(yīng)當(dāng)藥劑生產(chǎn)中的物料管理過(guò)程必須嚴(yán)格遵照GMP標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化升級(jí)物料管理系統(tǒng)中硬件軟件的建設(shè)，加強(qiáng)物料管理團(tuán)隊(duì)的培訓(xùn)，使得采購(gòu)、貯藏、運(yùn)輸、生產(chǎn)各個(gè)環(huán)節(jié)能全面地置于高效的管控之下，最終實(shí)現(xiàn)物料管理的法制化、規(guī)范化、科學(xué)化。

參考文獻(xiàn)：

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