蘆殿榮 柏大鵬 何生奇 王芳 高音 王寧軍 江正龍 蘆殿香
摘要 目的:觀察中藥艾迪注射液穴位注射防治含順鉑化療方案相關(guān)惡心嘔吐的臨床療效和安全性。方法:采用前瞻性、多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究方法,選取90例患者,隨機(jī)分為對(duì)照組,生理鹽水組、中藥艾迪注射液組,各30例;后2組分別給予生理鹽水、中藥艾迪注射液雙側(cè)足三里穴位注射治療,于化療后第1、2、3、7天觀察消化道毒性反應(yīng)、止嘔藥療效、生命質(zhì)量及安全性。結(jié)果:3組CINV緩解比較,自化療第1天開(kāi)始3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),由程度級(jí)別可知中藥組化療后消化道毒性反應(yīng)最低,其次是生理鹽水組,而對(duì)照組消化道毒性最重;3組止嘔藥療效比較,自化療第1天開(kāi)始3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),由療效級(jí)別可知中藥組止嘔藥療效最好,其次是生理鹽水組,而對(duì)照組最差;3組患者KPS評(píng)分比較,中藥組從化療第3天開(kāi)始、生理鹽水組與對(duì)照組從第2天開(kāi)始差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),基本呈下降趨勢(shì);3組患者KPS評(píng)分改善程度自化療第7天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論:中藥艾迪注射液雙側(cè)足三里穴位注射能夠有效緩解含順鉑化療方案患者化療后相關(guān)惡心嘔吐;能夠改善含順鉑化療方案患者KPS評(píng)分,改善患者生命質(zhì)量,并具有良好的安全性。
關(guān)鍵詞 艾迪注射液;生理鹽水;足三里;穴位注射;順鉑;化療相關(guān)惡心嘔吐;生命質(zhì)量;安全性
Clinical Study on Aidi Injection in Zusanli (ST 36) in Treating Chemotherapy Induced Nausea
and Vomiting Suffered from Chemotherapy with Cisplatin
Lu Dianrong1, Bai Dapeng2, He Shengqi1, Wang Fang1, Gao Yin1, Wang Ningjun1, Jiang Zhenglong1, Lu Dianxiang3
(1 Department of Oncology, Wangjing Hospital, Chinese Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China;
2 Department of Oncology, Beijing Fangshan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Beijing Fangshan 102400,
China; 3 High Altitude Medicine Research Center, Qinghai University, Xining 810001, China)
Abstract Objective:To verify the efficacy and safety of the Aidi injection in Zusanli (ST 36) in the prevention and treatment in patients suffered from chemotherapy induced nausea and vomiting (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) by the standardization of clinical research. Methods:A prospective, multicenter, randomized control clinical studies were carried out. A total of 90 patients were randomly divided into three groups of control group, normal saline group and Aidi injection group, with 30 cases in each group. The last two groups were given normal saline and Aidi injection in Zusanli (ST 36). The gastrointestinal toxicity reaction, anti-vomiting drug efficacy, life quality and safety were observed at day 1, 2, 3, 7 after chemotherapy. Results:The comparison of CINV among three groups from day 1 were statistically significant (P<0.05). From the degree level, it can be seen that Aidi injection group had lowest toxicity of digestive tract, followed by normal saline group. And the control group had the highest. The comparison of anti-vomiting drug efficacy among three groups from day 1 were statistically significant (P<0.05). According to the level of curative effect, the Aidi injection group had best curative effect, followed by normal saline group and control group. Compared with KPS score in the three groups, there was a statistically significant difference in Aidi injection group from day 3, and normal saline group and control group from day 2 (P<0.05), with a decreasing tendency. The improvement of KPS score in the three groups was statistically significant (P<0.05) from day 7 after chemotherapy. Conclusion:Aidi injection in Zusanli (ST 36) of both sides can effectively alleviate CINV, and can improve KPS scores, the quality of life of patients after chemotherapy, and with good safety.
Key Words Aidi Injection; Normal saline;Zusanli (ST 36) acupoint; Acupoint Injection; Cisplatin; Chemotherapy induced nausea and vomiting; Quality of life; Safety
中圖分類號(hào):R245;R730文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.015
我國(guó)癌癥發(fā)病率呈上升趨勢(shì),化療是控制惡性腫瘤進(jìn)展不可或缺的手段,在我國(guó)以順鉑為主的化療方案或含順鉑的聯(lián)合化療方案占所有化療方案的70%~80%?;熞鸬幕熛嚓P(guān)惡心嘔吐(Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting,CINV)是化療過(guò)程中最早出現(xiàn)的不良反應(yīng)[1],其中,順鉑導(dǎo)致的CINV的發(fā)生率接近100%[2-4]。如何減輕順鉑所致CINV是目前腫瘤防治研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)[3]。前期臨床發(fā)現(xiàn),化療期間患者多以痰瘀互阻為主癥,研究發(fā)現(xiàn)中藥艾迪注射液雙側(cè)足三里穴位注射能夠減輕含順鉑化療方案患者CINV(觀察組有效率大于對(duì)照組有效率),本研究通過(guò)對(duì)90例含順鉑化療方案患者中實(shí)施中藥艾迪足三里穴位注射、生理鹽水足三里穴位注射、單純使用西藥中樞止吐劑鹽酸格拉司瓊,驗(yàn)證中藥艾迪足三里穴位注射有效性和安全性,現(xiàn)報(bào)道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選取2014年5月至2016年1月在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院桓興醫(yī)院綜合科以及房山中醫(yī)院腫瘤科病房應(yīng)用含順鉑化療方案且中醫(yī)辨證為痰瘀互阻型患者90例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為中藥組、生理鹽水組和對(duì)照組,各30例。本研究共脫落2例病例,均為對(duì)照組。3組均以肺癌為主,化療方案以紫杉醇聯(lián)合順鉑為主,中藥組男18例,女12例,年齡(54.83±11.06)歲,身高(163.20±6.10)cm,體重(61.27±2.72)kg;生理鹽水組男19例,女11例,年齡(58.43±9.93)歲,身高(164.33±5.59)cm,體重(63.63±7.55)kg;對(duì)照組男18例,女12例,年齡(55.73±14.64)歲,身高(166.23±8.41)cm,體重(64.77±9.00)kg;患者主要一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。參與研究患者均已簽署知情同意書,且本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)
1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)手術(shù)、組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查病理診斷為惡性腫瘤[5]。2)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及2013年版高等醫(yī)藥院校教材《中醫(yī)診斷學(xué)》自擬痰瘀互阻中醫(yī)證候積分表[6](中醫(yī)癥候主癥、次癥及分級(jí)積分見(jiàn)表1,最低分值8分可診斷痰瘀互阻,最高分值:45分)。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 必須同時(shí)具備以下4項(xiàng):1)均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的惡性腫瘤患者;2)患者知情同意化療,并簽署化療同意書,且化療方案含順鉑;3)中醫(yī)辨證屬于痰瘀互阻證;4)年齡≥18歲和≤75歲。
1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 具備下列任意1項(xiàng)條件:1)合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾病;2)精神病;3)妊娠、哺乳期婦女;4)存在有針灸禁忌證或已知對(duì)針灸暈針;5)已知對(duì)受試藥物(包括艾迪成分單味中藥)過(guò)敏;6)其他化療禁忌的患者。
1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)受試者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤入者;2)研究中患者由于各種原因不能配合繼續(xù)本項(xiàng)治療者3)不遵循方案者(如未完成化療;拒絕穴位注射者等);4)患者病情突然發(fā)生變化,影響和干擾本研究者。
1.6 治療方法
1.6.1 對(duì)照組 單純西藥鹽酸格拉司瓊。順鉑化療前后0.5 h常規(guī)靜點(diǎn)鹽酸格拉司瓊(河南欣泰藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20050966)3 mg∶50 mL,共3 d。
1.6.2 中藥組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用中藥艾迪注射液2 mL雙側(cè)足三里穴位注射治療。具體操作:患者仰臥位,按照體表標(biāo)志法取左側(cè)足三里穴,
表1 痰瘀互阻中醫(yī)證候分級(jí)積分
分級(jí)無(wú)輕度中度重度
主要癥狀
痰核0分2分:局限性,觸診發(fā)現(xiàn)4分:介于輕、重之間6分:多部位,望診即見(jiàn)
骨痛0分2分:觸診時(shí)有壓痛,程度輕4分:介于輕、重之間6分:自發(fā)性骨痛,疼痛劇烈
癥塊0分2分:超聲發(fā)現(xiàn),輕度疼痛4分:介于輕、重之間6分:觸診即見(jiàn),疼痛明顯
瘀斑0分2分:少量瘀點(diǎn)、瘀斑4分:介于輕、重之間6分:廣泛瘀斑,顏色紫暗
嘔吐0分2分:嘔吐1~2次/d4分:每天嘔吐3~5次6分:每天嘔吐6次以上
次要癥狀
頭暈0分1分:偶有頭暈2分:介于輕、重之間3分:嚴(yán)重頭暈,臥床
乏力0分1分:輕度乏力2分:介于輕、重之間3分:嚴(yán)重乏力,臥床
納差0分1分:食量減少1/32分:介于輕、重之間3分:不思飲食或不飲食
發(fā)熱0分1分:自覺(jué)發(fā)熱,體溫正常2分:介于輕、重之間3分:高熱,體溫>38.5 ℃
氣短0分1分:自覺(jué)輕度氣短2分:介于輕、重之間3分:嚴(yán)重氣短,臥床
以75%乙醇常規(guī)消毒局部皮膚2 cm后,用備好藥物的注射器緩慢直刺進(jìn)針1.5 cm,以患者自覺(jué)針下有酸、麻、脹及困即得氣為度,得氣后快速提插5下,抽吸無(wú)回血,1 min內(nèi)注入藥液,拔除注射器,局部常規(guī)按壓30 s。同法治療右側(cè)足三里。1次/d,在順鉑化療前0.5 h中藥艾迪注射液2 mL雙側(cè)足三里穴位注射治療;順鉑化療前后0.5 h常規(guī)靜點(diǎn)鹽酸格拉司瓊3 mg,1次/d,共治療3 d。臨床試驗(yàn)用藥:艾迪注射液(貴州益佰制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020236)。
1.6.3 生理鹽水組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用生理鹽水2 mL雙側(cè)足三里穴位注射治療。具體操作:患者仰臥位,按照體表標(biāo)志法取左側(cè)足三里穴,以75%乙醇常規(guī)消毒局部皮膚2 cm后,用備好藥物的注射器緩慢直刺進(jìn)針1.5 cm,以患者自覺(jué)針下有酸、麻、脹及困即得氣為度,得氣后快速提插5下,抽吸無(wú)回血,1 min內(nèi)注入藥液,拔除注射器,局部常規(guī)按壓30 s。同法治療右側(cè)足三里。1次/d,在順鉑化療前0.5 h生理鹽水2 mL雙側(cè)足三里穴位注射治療;順鉑化療前后0.5 h常規(guī)靜點(diǎn)鹽酸格拉司瓊3 mg,1次/d,共治療3 d。臨床試驗(yàn)用藥:生理鹽水:0.9%氯化鈉注射液(中國(guó)大冢制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20044024)。
1.7 觀察指標(biāo)
本研究重點(diǎn)觀察以下4項(xiàng)指標(biāo):1)觀察化療藥物消化道毒性反應(yīng);2)觀察止嘔藥療效;3)觀察KPS評(píng)分及治療前后KPS評(píng)分差值;4)觀察試驗(yàn)用藥的安全性;檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)為:順鉑化療第1天,順鉑化療第1天,順鉑化療第2天,順鉑化療第3天,順鉑化療第7天;安全性指標(biāo)采集2次。第1次在順鉑化療前1周之內(nèi),第2次在順鉑化療第7天。
1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)
1.8.1 化療藥物消化道毒性反應(yīng)評(píng)判(WHO標(biāo)準(zhǔn)) 消化道毒性程度評(píng)判標(biāo)準(zhǔn):1)0度,無(wú)癥狀;2)Ⅰ度,惡心;3)Ⅲ度,嘔吐、需要治療;4)Ⅳ度,難以控制的嘔吐.
1.8.2 止嘔藥療效評(píng)判(WHO標(biāo)準(zhǔn)) 止嘔藥療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn):1)安全緩解(CR)無(wú)惡心、嘔吐;2)部分緩解(PR)每日嘔吐1~2次;3)輕度緩解(MR)每日嘔吐3~5次;4)無(wú)效(F)每日嘔吐6次以上。
1.8.3 KPS評(píng)分
參照WHO制定的生命質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療前后KPS評(píng)分進(jìn)行比較)。見(jiàn)表2。
1.8.3.1 生命質(zhì)量KPS評(píng)分差值比較。
1.8.3.2 生命質(zhì)量KPS評(píng)分各時(shí)點(diǎn)組間差值比較 生命質(zhì)量KPS評(píng)分差值=治療后生命質(zhì)量KPS評(píng)分-治療前生命質(zhì)量KPS評(píng)分。
表2 KPS評(píng)分
1.8.4 安全性指標(biāo) 治療前后檢查分別患者血常規(guī)、肝腎功能。
1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行,計(jì)量資料采用(±s)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述,組內(nèi)治療前后差異采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較;組間治療前后的比較采用方差分析進(jìn)行比較,若方差不齊采用秩和檢驗(yàn);等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(構(gòu)成比)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述,2組治療前后的變化采用χ2檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 3組化療藥物消化道毒性反應(yīng)比較 3組從化療第1天開(kāi)始3組均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),由程度級(jí)別可知中藥組化療后消化道毒性反應(yīng)最低,其次是生理鹽水組,而對(duì)照組出現(xiàn)消化道毒性最重。見(jiàn)表3。
表3 3組化療藥物消化道毒性反應(yīng)比較(例%)
表4 3組止嘔療效比較
表5 3組生命質(zhì)量KPS評(píng)分比較(±s,分)
注:與本組治療前比較,*P<0.05
2.2 止嘔藥療效評(píng)價(jià) 3組止嘔藥療效評(píng)價(jià),從化療第1天開(kāi)始3組均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),由療效級(jí)別可知中藥組使用止嘔藥療效最好,其次是生理鹽水組,而對(duì)照組止嘔藥療效最差。見(jiàn)表4。
表6 3組生命質(zhì)量KPS評(píng)分組間差值比較(±s,分)
2.3 KPS評(píng)分比較
2.3.1 3組生命質(zhì)量KPS評(píng)分比較
3組患者KPS評(píng)分治療后與基線進(jìn)行組內(nèi)比較,基本呈下降趨勢(shì),中藥組從化療第3天開(kāi)始、生理鹽水組與對(duì)照組從第2天開(kāi)始差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。
2.3.2 3組生命質(zhì)量KPS評(píng)分差值組間比較
3組多重比較自化療第1天開(kāi)始差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),中藥組與生理鹽水組均顯著優(yōu)于對(duì)照組,而且中藥組顯著優(yōu)于生理鹽水組。見(jiàn)表6。
2.4 安全性分析
化療期間,生理鹽水組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、肌酐指標(biāo)檢查均未見(jiàn)異常,中藥組與對(duì)照組均有1例患者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常,但無(wú)明顯臨床癥狀,判斷為異常但無(wú)明顯臨床意義,囑暫服保肝藥,定期復(fù)查。試驗(yàn)期間無(wú)不良事件發(fā)生。
3 討論
順鉑具有抗瘤譜廣、價(jià)廉、療效確切的特點(diǎn),是目前不可或缺的化療基礎(chǔ)用藥,但CINV是影響其臨床應(yīng)用的最主要不良反應(yīng),目前是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)[1-4]。新型5-HT3受體拮抗劑的問(wèn)世降低了CINV的發(fā)生率,但是其存在便秘、腹瀉,甚至其本身也可引起惡心、嘔吐等不良反應(yīng),嚴(yán)重影響患者治療依存性[7]。如何進(jìn)一步減輕順鉑導(dǎo)致CINV是目前腫瘤防治的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
化療藥物所導(dǎo)致的CINV可視為中醫(yī)學(xué)“藥毒”及“藥邪”,屬“納呆”“嘔吐”的范疇,病性多本虛標(biāo)實(shí),多以脾胃不和、脾氣虧虛為本,痰瘀互阻為標(biāo),治療以和胃止嘔、健脾祛濕、化痰散瘀、消痞除滿、補(bǔ)脾益腎5種治法為主,但化療期間患者消化道反應(yīng)嚴(yán)重,往往限制了口服中藥的使用,而研究表明中醫(yī)外治法可有效減輕CINV[1,5,8-13],顯示出中醫(yī)外治CINV的優(yōu)勢(shì)。
穴位注射以中醫(yī)學(xué)的針灸療法為基礎(chǔ),在中醫(yī)辨證論治指導(dǎo)下選擇一定的藥物注射到人體特定穴位而進(jìn)行疾病治療的手段之一[5,8-9]。穴位注射療法主要有以下4大優(yōu)點(diǎn):第一,具有針刺、注射藥物對(duì)穴位刺激及藥理作用的綜合效能;第二,減少了針刺留針時(shí)間,患者在穴位注射后即可隨意活動(dòng);第三,穴位注射后,機(jī)體吸收需要一定時(shí)間,因此,藥物可在穴位內(nèi)維持較長(zhǎng)的作用時(shí)間;第四,穴位注射的藥物用量一般比常規(guī)量小,減少了某些藥物的不良反應(yīng)。因此值得重點(diǎn)關(guān)注。就具體選穴而言,由于足三里是胃經(jīng)合穴,又是胃的下合穴及四總穴,所以臨床上常用于輔助治療化療后由于脾胃不和導(dǎo)致的惡心及嘔吐等消化道不良反應(yīng)。
中藥艾迪注射液方中人參具有大補(bǔ)元?dú)?,?fù)脈固脫,補(bǔ)脾益肺,生津止渴,安神益智之功效,主治:勞傷虛損、食少、倦怠、反胃吐食、久虛不復(fù)等癥;刺五加具有祛風(fēng)濕,活血脈等功效,用于體虛羸弱,行動(dòng)遲緩等癥;斑蝥具有攻毒蝕瘡,逐瘀散結(jié)的功效。因此,中藥艾迪注射液足三里穴位注射理論上講具有補(bǔ)脾合胃,化痰逐瘀之功效,適合于治療本虛標(biāo)實(shí)患者[5]。我科在前期臨床研究中發(fā)現(xiàn)中藥艾迪注射液雙側(cè)足三里穴位注射能夠減輕含順鉑化療方案患者消化道毒性反應(yīng)(觀察組有效率為75.87%,對(duì)照組有效率為50.00%,P<0.05)[5]。但是中藥艾迪穴位注射減輕CINV主要療效是來(lái)自穴位注射本身,還是來(lái)自中藥艾迪注射液的藥物作用,或是中藥艾迪注射液以及穴位注射兩者的共同作用,尚不明確,因此本研究通過(guò)對(duì)90例含順鉑化療方案患者中實(shí)施中藥艾迪足三里穴位注射、生理鹽水足三里穴位注射、單純使用西藥中樞止吐劑鹽酸格拉司瓊,進(jìn)一步驗(yàn)證了中藥艾迪足三里穴位注射有效性和安全性。比較3組臨床療效發(fā)現(xiàn),從化療第1天開(kāi)始3組均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,中藥組化療后消化道毒性反應(yīng)最低,其次是生理鹽水組,而對(duì)照組出現(xiàn)消化道毒性最重。3組止嘔藥療效從化療第1天開(kāi)始3組均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,中藥組使用止嘔藥療效最好,其次是生理鹽水組,而對(duì)照組止嘔藥療效最差。3組患者KPS評(píng)分中藥組從化療第3天開(kāi)始、生理鹽水組與對(duì)照組從第2天開(kāi)始差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),基本呈下降趨勢(shì);3組患者生命質(zhì)量KPS評(píng)分改善程度,化療第1天、2天、3天均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;化療第7天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
本研究也存在以下問(wèn)題:觀察時(shí)間短、觀察及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)單一,可以適當(dāng)延長(zhǎng)評(píng)估時(shí)間,并進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,增加觀察指標(biāo)和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),以充分恰當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)穴位注射在治療化療相關(guān)惡心嘔吐的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外,穴位注射臨床應(yīng)用安全有效,然而其減輕化療相關(guān)惡心嘔吐機(jī)理不明,因此有必要進(jìn)一步進(jìn)行基礎(chǔ)研究闡述其內(nèi)在機(jī)制。
綜上所述,本研究驗(yàn)證了中藥艾迪雙側(cè)足三里穴位注射及生理鹽水雙側(cè)足三里穴位注射均能夠減輕含順鉑方案患者化療相關(guān)惡心嘔吐,能夠改善患者生命質(zhì)量,且具有良好的安全性,并且本研究表明艾迪注射液組療效優(yōu)于生理鹽水組,即艾迪注射液更能夠有效緩解患者CINV,改善患者生命質(zhì)量。
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