中藥質(zhì)量源于設(shè)計方法和應(yīng)用：智能制造

于佳琦 徐冰 姚璐 戴幸星 史新元 喬延江

摘要 以質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design，QbD）為基礎(chǔ)的制藥質(zhì)量體系，逐漸將智能裝備、工業(yè)信息化軟件、大數(shù)據(jù)和云計算等智能化工具納入生產(chǎn)質(zhì)量管控和知識管理系統(tǒng)。智能制造引領(lǐng)著中藥產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)型升級，面對不斷涌現(xiàn)的智能制造新技術(shù)和新模式，本文引入智能制造成熟度等級模型，評價分析了當(dāng)前中藥智能制造主要處于規(guī)范級（即數(shù)字化和標(biāo)準(zhǔn)化）和集成級階段，未來朝向優(yōu)化級和引領(lǐng)級發(fā)展。提出由連續(xù)制造、信息集成、智能模擬和智慧應(yīng)用組成的中藥智能制造關(guān)鍵技術(shù)體系。人工智能和先進(jìn)制造技術(shù)的深度融合將催生新一代中藥智能制造模式，實現(xiàn)工藝知識和模型的應(yīng)用，以及生產(chǎn)過程感知和控制決策的閉環(huán)。

關(guān)鍵詞 質(zhì)量源于設(shè)計;中藥;智能制造;智能模擬;智能優(yōu)化

Chinese Medicine Quality Derived From Design Methods and Applications for-（Ⅶ）：Intelligent Manufacturing

Yu Jiaqi1， Xu Bing1，2，3， Yao Lu4， Dai Xingxing1， 2，3， Shi Xinyuan1，2，3， Qiao Yanjiang1，2，3

（1 Department of Chinese Medicine Information Science， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102400， China; 2 Beijing

Key Laboratory for Production Process Control and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine， Beijing Municipal

Science &Technology Commission， Beijing 100029， China; 3 Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese

Medicine Production and New Drug Development， Ministry of Education of People′s Republic of China， Beijing 100029，

China; 4 Science Research Institute of Beijing Tongrentang Co.， Ltd.， Beijing 100079）

Abstract The quality by design （QbD） based pharmaceutical quality system has gradually incorporated intelligent tools， such as smart equipment， industrial information software， big data and cloud computing， into its production control and knowledge management systems. Intelligent manufacturing has led the change of Chinese medicine industry. In the face of emerging new technologies and intelligent manufacturing tools， this paper introduced the intelligent manufacturing maturity model， evaluated and analyzed the current status of Chinese medicine manufacturing. It was concluded that the Chinese medicine manufacturing was mainly at the stage of digitization， standardization and integration， and would move towards the optimization level and leading level in the future. Four key technologies——continuous manufacturing， information integration， intelligent simulation and intelligent application were proposed for intelligent manufacturing of Chinese medicine. The deep integration of artificial intelligence and advanced manufacturing technologies would spawn a new generation of intelligent manufacturing of Chinese medicine by realizing the application of process knowledge and model， as well as the closed loop of production process perception and control decision.

Key Words Quality by design; Chinese medicine; Intelligent manufacturing; Intelligent simulation; Intelligent optimization

中圖分類號：R283.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.008

根據(jù)麻省理工科技評論公布的突破技術(shù)發(fā)展情況，21世紀(jì)以來信息技術(shù)和生物技術(shù)是技術(shù)突破的重點領(lǐng)域，但自2012年始，制造技術(shù)開始受到重視，信息技術(shù)和制造技術(shù)不斷突破融合，“智能化”成為近年制造技術(shù)發(fā)展的重要特征[1]?；谛畔⑽锢硐到y(tǒng)的智能裝備、智能工廠等智能制造正在引領(lǐng)制造方式變革，并出現(xiàn)爆發(fā)式增長?！吨袊圃?025》將“智能化”作為我國制造業(yè)未來發(fā)展的主題和主線[2]。各企業(yè)也逐步加大智能化改造力度，提高產(chǎn)品品質(zhì)，降低生產(chǎn)成本，并探索與智能化改造相匹配的管理體制和運行機制。

智能制造引領(lǐng)著中藥產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)型升級，《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》提出：加快推進(jìn)智能制造，注重信息化、智能化與工業(yè)化的融合[3]。中國醫(yī)藥行業(yè)“十三五”規(guī)劃中提出：提高醫(yī)藥工程項目的數(shù)字化設(shè)計水平，建設(shè)全過程質(zhì)量追溯體系和數(shù)字化管理平臺[4]。國家工信部在2015至2017年間，批準(zhǔn)了江蘇康緣藥業(yè)等六家中藥智能制造試點示范項目，在2016至2017年間重點支持了北京同仁堂等10余家中藥企業(yè)開展智能制造新模式應(yīng)用項目。

面對不斷涌現(xiàn)的智能制造新技術(shù)和新模式，本文將總結(jié)ICH Q8至Q12質(zhì)量系列指南的演變，分析信息技術(shù)對ICH制藥質(zhì)量體系的影響。通過對比分別由德國與我國提出的智能制造成熟度模型，評價了當(dāng)前中藥智能制造所處階段和未來趨勢。提出由連續(xù)制造、信息集成、智能模擬和智慧應(yīng)用組成的中藥智能制造關(guān)鍵技術(shù)體系，以期為中藥智能制造發(fā)展提供參考。

1 分類綜述

1.1 藥品質(zhì)量源于設(shè)計與智能制造 目前美歐日等國執(zhí)行的動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（Current Good Manufacture Practices，cGMP）要求在藥品生產(chǎn)與運輸?shù)娜窟^程都必須進(jìn)行實時驗證，是一種保障藥品質(zhì)量的全面質(zhì)量管理制度。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在2004年頒布了過程分析技術(shù)（PAT）工業(yè)指南，促成了以技術(shù)為依據(jù)的法規(guī)環(huán)境，鼓勵企業(yè)采用科學(xué)方法和工程原理來理解制藥過程，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立提供科學(xué)依據(jù)[5]。之后，ICH出臺了Q系列指南文件，用來指導(dǎo)藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理。其中Q8（2005年）[6]、Q9（2005年）[7]、Q10（2008年）和Q12（2014年）分別對應(yīng)藥物開發(fā)、質(zhì)量風(fēng)險管理、制藥質(zhì)量體系和生命管理周期。2015年，F(xiàn)DA推出新興技術(shù)工業(yè)指南，鼓勵藥品采用連續(xù)制造和3D打印等創(chuàng)新技術(shù)提升藥品生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量[8]，如圖1所示。ICH Q8引入質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）原則，并將制藥QbD定義為：一種用于藥品開發(fā)和生產(chǎn)的系統(tǒng)方法，該方法以預(yù)先定義的目標(biāo)為起始，采用科學(xué)原則和質(zhì)量風(fēng)險管理，強調(diào)對生產(chǎn)過程的理解。ICH Q9則提供了關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的原則和工具，對藥物的開發(fā)和生產(chǎn)提供相關(guān)科學(xué)知識。在ICH Q10中，提出制藥質(zhì)量體系，通過對質(zhì)量體系要素和管理職責(zé)的描述，鼓勵在藥品每個生命周期階段使用科學(xué)和基于風(fēng)險的方法。為了持續(xù)改進(jìn)整個產(chǎn)品生命周期，提高產(chǎn)品質(zhì)量并理解過程知識，ICH Q12引入生命管理周期理念，旨在對藥品生命周期進(jìn)行更有效的管理和預(yù)測，鼓勵在生命周期中采用創(chuàng)新方法來提高工藝穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量一致性[9]，目前ICH Q12仍在制定過程中。ICH藥品質(zhì)量系列指南以質(zhì)量源于設(shè)計理念為基礎(chǔ)，蘊含了朱蘭博士的QbD“質(zhì)量三步曲（Quality Trilogy）”思想，即質(zhì)量設(shè)計、質(zhì)量控制和質(zhì)量改進(jìn)，正逐漸融入藥品設(shè)計、開發(fā)、生產(chǎn)和管理的全生命周期和全過程。

圖1 ICH質(zhì)量系列指南的演變

智能制造是將制造技術(shù)、信息技術(shù)、智能科學(xué)技術(shù)、系統(tǒng)工程技術(shù)及產(chǎn)品有關(guān)專業(yè)技術(shù)等融合運用于產(chǎn)品制造全系統(tǒng)及全生命周期活動，對制造全系統(tǒng)、全產(chǎn)業(yè)鏈活動中的人、機、物、環(huán)境、信息進(jìn)行智能化感知、互聯(lián)、協(xié)同和智能處理，使制造企業(yè)的人/組織、經(jīng)營管理、設(shè)備與技術(shù)及信息、物流、資金流、知識流、服務(wù)流集成優(yōu)化，進(jìn)而改善產(chǎn)品及其開發(fā)時間、質(zhì)量、成本、服務(wù)、環(huán)境清潔和知識含量，以實現(xiàn)企業(yè)市場競爭能力提高的制造新模式、新技術(shù)、新手段和新生態(tài)。智能制造的關(guān)鍵技術(shù)包括物聯(lián)網(wǎng)[10]、物理信息融合系統(tǒng)[11]、云計算[12]、大數(shù)據(jù)分析[13]以及信息及通信技術(shù)[14]等。

為應(yīng)用最新技術(shù)實現(xiàn)藥品生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量的提升，Herwig等提出基于ICH制藥質(zhì)量體系的“全局生產(chǎn)控制策略（Holistic Production Control Strategy，HPCS）”如圖2所示。

全局生產(chǎn)控制策略不僅與ICH中的理念相互關(guān)聯(lián)[15]，而且加入新的理念來應(yīng)對智能制造的新挑戰(zhàn)，當(dāng)今以控制策略為背景的制藥發(fā)展已經(jīng)轉(zhuǎn)向基于技術(shù)和管理的生產(chǎn)控制策略，通過多學(xué)科、多方法交叉使用，整體過程與平臺的理解，數(shù)據(jù)整合與規(guī)劃，產(chǎn)品實時放行監(jiān)測與連續(xù)追溯，同時將智能制造先進(jìn)技術(shù)例如連續(xù)制造與各類過程分析技術(shù)應(yīng)用于全局生產(chǎn)控制策略中，從而提高藥品質(zhì)量。在工業(yè)4.0的背景下[16]，制藥產(chǎn)業(yè)將演變?yōu)橹扑?.0，全局生產(chǎn)控制策略發(fā)揮其作用，實施并應(yīng)用智能制造先進(jìn)技術(shù)與方法來提高藥品質(zhì)量是制藥4.0的目標(biāo)。

1.2 智能制造成熟度評價模型

智能制造正在引領(lǐng)制造方式的變革，德國工業(yè)4.0與中國制造2025都為制造業(yè)指明了方向，而智能制造成熟度評價模型更準(zhǔn)確的定位了當(dāng)今制造業(yè)所處階段。

圖2 從ICH Q10到制藥工業(yè)4.0

1.2.1 工業(yè)4.0成熟度指數(shù) 2016年4月，德國國家科學(xué)與工程院發(fā)布《工業(yè)4.0成熟度指數(shù)》，包括一個含有6個階段的成熟度模型[17]。1）計算機化：在這個階段，不同的信息技術(shù)在公司內(nèi)部被獨立的使用，主要用于有效的執(zhí)行重復(fù)性任務(wù)，例如使用電腦數(shù)字控制使銑床精確地加工零件;2）連接化：信息技術(shù)的獨立使用演變?yōu)榻M件的連接，例如物聯(lián)網(wǎng)的關(guān)鍵技術(shù)要求即是組件可以直接連接而不需要網(wǎng)絡(luò)地址轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生數(shù)據(jù)后可以推送到頂層生產(chǎn)，完成相應(yīng)的執(zhí)行步驟;3）可見性：傳感器的使用可以使流程從頭到尾被捕獲且實時追溯記錄，保持最新的工廠數(shù)據(jù)模型，例如通過傳感器實時監(jiān)控由特定原因引起的交易變更，以便進(jìn)行生產(chǎn)計劃的調(diào)整，現(xiàn)有數(shù)據(jù)源與車間傳感器的組合;4）透明度：即通過應(yīng)用工程知識來分析解釋數(shù)字之間的相互作用，在這一階段，大數(shù)據(jù)應(yīng)用程序?qū)⑴c其他應(yīng)用程序例如制造執(zhí)行系統(tǒng)等并行合作，對設(shè)備進(jìn)行狀態(tài)監(jiān)測;5）預(yù)測能力：即可通過數(shù)據(jù)評估事件的可能性，預(yù)測未來的發(fā)展，例如企業(yè)可以標(biāo)記經(jīng)常發(fā)生的后勤問題，在他們發(fā)生之前及時采取適當(dāng)措施，減少意外時間的數(shù)量;6）自適應(yīng)階段，預(yù)測能力是自適應(yīng)階段的基本要求，例如在無人幫助的情況下，利用網(wǎng)絡(luò)技術(shù)系統(tǒng)快速適應(yīng)不斷變化的環(huán)境，利用數(shù)據(jù)做出決定在盡可能短的時間內(nèi)獲得最佳結(jié)果。

1.2.2 智能制造能力成熟度等級模型 2016年9月，中國電子技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化研究院發(fā)布《智能制造能力成熟度模型白皮書》，提出中國智能制造能力成熟度模型[18]。模型中對智能制造能力成熟度模型共分為5個等級，如圖3所示。1）已規(guī)劃級：企業(yè)開始對智能制造進(jìn)行規(guī)劃，部分核心業(yè)務(wù)有信息化基礎(chǔ);2）規(guī)范級：核心業(yè)務(wù)重要環(huán)節(jié)實現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)化和數(shù)字化，單一業(yè)務(wù)內(nèi)部開始實現(xiàn)數(shù)據(jù)共享，企業(yè)開始邁進(jìn)智能制造的門檻;3）集成級：核心業(yè)務(wù)間實現(xiàn)了集成，數(shù)據(jù)在工廠范圍內(nèi)實現(xiàn)了共享，企業(yè)已完成了智能化提升的基本準(zhǔn)備工作;4）優(yōu)化級：企業(yè)內(nèi)生產(chǎn)系統(tǒng)、管理系統(tǒng)以及其他支撐系統(tǒng)完成全面集成，實現(xiàn)工廠級的數(shù)字建模，能夠?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行深層次挖掘，實現(xiàn)了對知識、模型等的應(yīng)用，并能反饋優(yōu)化核心業(yè)務(wù)流程，體現(xiàn)了人工智能;5）引領(lǐng)級：是智能制造能力的最高程度，在該級別下，數(shù)據(jù)的分析使用已貫穿企業(yè)的各方面，設(shè)備之間實現(xiàn)反饋和優(yōu)化，實現(xiàn)了預(yù)測、自適應(yīng)，通過與產(chǎn)業(yè)鏈上下游的橫向集成，帶動產(chǎn)業(yè)模式的創(chuàng)新。

圖3 成熟度等級模型圖

1.2.3 中藥智能制造現(xiàn)狀與趨勢 工業(yè)4.0與中國制造2025成熟度模型的評價方法，用于指導(dǎo)企業(yè)在生產(chǎn)轉(zhuǎn)型期每個階段的任務(wù)，根據(jù)自己的實際情況決定所處階段是否為成本與利益的最佳平衡，從而確定生產(chǎn)目標(biāo)，為今后發(fā)展指明方向。我國中藥制造業(yè)已經(jīng)進(jìn)入智能化的時代，部分標(biāo)桿性企業(yè)已經(jīng)使用智能制造先進(jìn)技術(shù)，進(jìn)行信息集成、數(shù)據(jù)共享、搭建數(shù)字化工廠系統(tǒng)模型、建立企業(yè)核心數(shù)據(jù)庫，實現(xiàn)了生產(chǎn)設(shè)備的實時監(jiān)測與控制，達(dá)到全程追溯的狀態(tài)。但是我國中藥制造業(yè)整體上還存在大而不強的問題，大部分企業(yè)還處于智能制造的基礎(chǔ)階段，基于大數(shù)據(jù)的到來以及ICH Q12中生命管理周期的理念，將引發(fā)中藥制造業(yè)的不斷改進(jìn)與升級，工藝能力的不斷提升，智能設(shè)計、智能模擬、智能優(yōu)化、智慧應(yīng)用都將應(yīng)用于中藥制造業(yè)中。

1.3 中藥智能制造關(guān)鍵技術(shù)

中藥智能制造應(yīng)以中藥智造母工廠建設(shè)為載體，以生產(chǎn)工藝大數(shù)據(jù)為抓手，發(fā)揮資源稟賦優(yōu)勢，通過智能制造與大規(guī)模批次生產(chǎn)有效結(jié)合，開發(fā)工藝技術(shù)智能，形成獨特的智能制造能力，提高理解中藥制劑復(fù)雜工藝系統(tǒng)以及在性能邊界之內(nèi)進(jìn)行操作的知識和技能，在速度快、精度高等觸覺受限的參數(shù)空間實現(xiàn)智能工藝管控，獲得生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量的提升。

中藥智能制造關(guān)鍵技術(shù)包括連續(xù)制造、信息集成、智能模擬和智慧應(yīng)用4個方面，如圖4所示。連續(xù)制造[19]作為一種新的制造模式，具有成本低，周期短等優(yōu)勢，基于系統(tǒng)方法和模型建立，連續(xù)制造對過程更多的采用高強度在線監(jiān)測與實時整體控制，提高產(chǎn)品一致性和工藝可放大性。信息集成[20]指應(yīng)用先進(jìn)的智能傳感器，將中藥生產(chǎn)過程分散的數(shù)據(jù)和關(guān)鍵制造資源有機集成，構(gòu)建工業(yè)大數(shù)據(jù)平臺，將中藥制造過程透明化，隨時感知生產(chǎn)過程的動態(tài)變化。智能模擬指借助信息學(xué)、人工智能和化學(xué)計量學(xué)的手段及策略，深入探討多尺度、多維度數(shù)據(jù)之間的聯(lián)系，挖掘隱藏在數(shù)據(jù)背后的工藝特征和模式，分析工藝參數(shù)與質(zhì)量參數(shù)之間的關(guān)系，將生產(chǎn)過程中的復(fù)雜信息知識化。智慧應(yīng)用指以算法庫、模型庫和工藝知識庫為支撐，開展面向中藥生產(chǎn)線的智能設(shè)計、智能分析、智能控制和智能優(yōu)化服務(wù)。

圖4 中藥智能制造技術(shù)與方向

1.3.1 連續(xù)制造 目前，化學(xué)藥物[21]和生物藥品[22]已經(jīng)逐漸過渡到連續(xù)制造的全工藝生產(chǎn)水平中，我國的中藥制造業(yè)也在不斷改善制造模式。連續(xù)制造[23]作為一種新的生產(chǎn)制造方式，克服了間歇式生產(chǎn)方式耗時長、成本高、檢測速度慢等缺點。連續(xù)制造可以分為單元型連續(xù)生產(chǎn)和全程型連續(xù)生產(chǎn)，其中固體制劑連續(xù)生產(chǎn)過程中的連續(xù)喂料、連續(xù)混合、連續(xù)制粒均屬于單元型連續(xù)生產(chǎn)。連續(xù)制造過程技術(shù)將更多的采用在線監(jiān)測與控制裝備，例如近紅外光譜與拉曼光譜等技術(shù)，提高過程的透明性。在連續(xù)制造的生產(chǎn)過程中利用具有感知、分析、推理、決策、控制功能的制造裝備，將先進(jìn)制造技術(shù)與智能信息進(jìn)行集成和深度融合，及時發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量波動，保障藥品質(zhì)量可控，并促進(jìn)對生產(chǎn)的科學(xué)的理解過程。連續(xù)制造中智能裝備的發(fā)展，可以實現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動化、智能化、精密化、帶動連續(xù)制造技術(shù)水平的提升。

1.3.2 信息集成 將傳感器、嵌入式終端系統(tǒng)、智能控制系統(tǒng)、通信設(shè)施通過CPS形成一個智能網(wǎng)絡(luò)，通過這個智能網(wǎng)絡(luò)，使人與人，人與機器，機器與機器、以及服務(wù)與服務(wù)之間，能夠形成一個互聯(lián)，從而實現(xiàn)橫向、縱向和端到端的高度集成[24]。中藥制藥過程中通過對制造執(zhí)行系統(tǒng)[25]（Manufacturing Execution System，MES）、集散控制系統(tǒng)[26]（Distributed Control System，DCS）以及工業(yè)大數(shù)據(jù)的實施和研究，為實現(xiàn)中藥制藥全過程的優(yōu)化控制提供了保障。如北京同仁堂的先進(jìn)中藥粉碎前處理生產(chǎn)系統(tǒng)，將傳統(tǒng)的模式改變?yōu)槿忾]、自動化、無塵化的智能控制系統(tǒng)，充分利用物料重力、工藝特點、設(shè)備特點等進(jìn)行了系統(tǒng)的優(yōu)化升級，利用MES管理系統(tǒng)進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)控，隨時監(jiān)測生產(chǎn)情況和數(shù)據(jù)，可多臺設(shè)備集中控制和調(diào)整工藝參數(shù)，達(dá)到最佳狀態(tài)。從中藥的粉碎、混合到計量分裝系統(tǒng)，都采用了信息集成的智能化生產(chǎn)，節(jié)約了人員、場地、成本、能耗，提高了物料的收率，體現(xiàn)了數(shù)字化、集成化、智能化。將信息集成的理念應(yīng)用于中藥制造業(yè)中，真正實現(xiàn)了智能制造、綠色制造。

1.3.3 智能模擬 隨著仿真技術(shù)的發(fā)展，在智能感知的背景下，人類利用智能模擬可以進(jìn)行分析、類比和聯(lián)想等，建立新的智能化技術(shù)，能夠更全面的進(jìn)行學(xué)習(xí)和理解[27]。中藥智能模擬旨在綜合利用各種信息采集技術(shù)[28]、圖像處理技術(shù)[29]、建模與仿真技術(shù)[30]、虛擬現(xiàn)實技術(shù)[31]、研究中藥質(zhì)量形成過程的方法，建立中藥內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)與外部形態(tài)特征的表達(dá)方法、中藥多維指紋圖譜的可視化方法，中藥生產(chǎn)過程的設(shè)計、分析、控制與優(yōu)化方法。在此基礎(chǔ)上，構(gòu)建中藥數(shù)字化資源共享平臺。本課題組通過建立算法庫、模型庫與知識庫，達(dá)到中藥制造的智能設(shè)計、智能分析、智能控制與智能優(yōu)化。例如模型庫的廣泛應(yīng)用，徐冰[32]等人對基于遺傳算法的多目標(biāo)最小二乘支持向量機在近紅外多組分定量分析中的應(yīng)用進(jìn)行了研究;吳志生[33]等人利用偏最小二乘法對參數(shù)的選擇進(jìn)行了優(yōu)化，同時也對NIR定量模型的評價參數(shù)進(jìn)行了一系列的進(jìn)展研究[34];張毅[35]等提出的中藥物理指紋圖譜，并對其進(jìn)行研究及應(yīng)用等。通過整合數(shù)據(jù)，提取有用信息，建立模型，發(fā)現(xiàn)和沉淀生產(chǎn)知識，最終提高藥品的生產(chǎn)過程質(zhì)量，對工藝過程以及中藥本身的性質(zhì)都有了更深入的理解。

1.4 智慧應(yīng)用 徐冰[36]對中藥生產(chǎn)過程全程優(yōu)化理論以及中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量傳遞規(guī)律進(jìn)行了研究，提出中藥QbD“四全模式”，即“全局設(shè)計、全息設(shè)計、全程優(yōu)化以及全面控制”。全局設(shè)計關(guān)注整個系統(tǒng)，從而形成完整的貫穿于中藥整個產(chǎn)品生命周期的解決方案;全息分析重在數(shù)據(jù)與信息的分解與整合能力，將產(chǎn)生的新知識應(yīng)用于數(shù)字化制藥設(shè)備中;全面控制集中對人員、設(shè)備、藥材、環(huán)境，以及源頭到產(chǎn)品，批內(nèi)到批間的全面控制，保證質(zhì)量問題;全程優(yōu)化突破個體單元的界限，從整體的角度理解工藝參數(shù)，建立質(zhì)量傳遞模型，確保質(zhì)量的穩(wěn)定?；趯Α八娜Ｊ健钡睦斫庖约爸悄苤圃斓谋尘跋?，將中藥智慧制造分為以下四元互聯(lián)體系“智能設(shè)計—智能感知—智能控制—智能優(yōu)化”。智能設(shè)計為在中醫(yī)藥理論、系統(tǒng)科學(xué)、工程指導(dǎo)以及QbD的理念下，隨著數(shù)據(jù)科學(xué)與人工智能的發(fā)展，各類系統(tǒng)方法將提高中藥設(shè)計的效率，促進(jìn)中藥的智能化生產(chǎn);智能感知將利用智能傳感器例如過程分析技術(shù)工具等多功能集成的一系列在線分析技術(shù)，形成工業(yè)大數(shù)據(jù)平臺，對數(shù)據(jù)進(jìn)行實時監(jiān)測，使中藥制造過程透明化;智能控制是基于模型對過程機理的理解，探究質(zhì)量傳遞規(guī)律，對中藥全程進(jìn)行控制，保證藥品質(zhì)量的一致性以及工藝系統(tǒng)的可靠性;智能優(yōu)化基于ICH Q12的生命管理周期的理念下，突破個體局限性，對多重目標(biāo)進(jìn)行整合優(yōu)化，對工藝能力進(jìn)行提升，使產(chǎn)品質(zhì)量得到持續(xù)改進(jìn)。

圖5 中藥智慧制造

2 討論

在智能制造進(jìn)入中藥制造領(lǐng)域時，主導(dǎo)我國中藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級的是工藝的提升和過程質(zhì)量控制技術(shù)。要通過制藥中智能制造技術(shù)的融合與創(chuàng)新，提升中藥產(chǎn)業(yè)的整體質(zhì)量，以智能制造為核心的中藥智能制造技術(shù)才能在中藥制藥中真正起作用。因此，在中藥制造向中藥智造轉(zhuǎn)向發(fā)展中，不僅需要智能制造思維，而且需要結(jié)合現(xiàn)代信息生產(chǎn)技術(shù)。不僅需要實現(xiàn)中藥制藥工藝能力與藥品質(zhì)量的控制，而且達(dá)到智能管理化的要求，實現(xiàn)優(yōu)質(zhì)、綠色、高效制藥，走向中藥智造的道路。

參考文獻(xiàn)

[1]國家制造強國建設(shè)戰(zhàn)略咨詢委員會.中國制造2025藍(lán)皮書[M].北京：電子工業(yè)出版社，2016.

[2]國務(wù)院.國務(wù)院關(guān)于印發(fā)《中國制造2025》的通知[EB/OL，2015-05-19].

[3]桑濱生.《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030年）》解讀[J].世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2016，18（7）：1088-1092.

[4]魏敏.中醫(yī)藥發(fā)展“十三五規(guī)劃”發(fā)布[J].中醫(yī)藥管理雜志，2016（17）：79.

[5]Food and Drug Administration.Guidance for industry，PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development，Manufacturing and Quality Assurance[S].http：//www.fda.gov/cder/guidance/published.html，2004.

[6]Singh J.International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use[J].Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics，2015，6（3）：185.

[7]Singh J.International Conference on Harmonization （ICH） of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Guidelines.January[J].Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics，2015，6（3）：185-187.

[8]Allison G，Cain YT，Cooney C，et al.Regulatory and Quality Considerations for Continuous Manufacturing.May 20–21，2014 Continuous Manufacturing Symposium[J].Journal of Pharmaceutical Sciences，2015，104（3）：803-812.

[9]徐冰，史新元，吳志生，等.論中藥質(zhì)量源于設(shè)計[J].中國中藥雜志，2017，42（6）：1015-1024.

[10]Xu LD，He W，Li S.Internet of Things in Industries：A Survey[J].IEEE Transactions on Industrial Informatics，2014，10（4）：2233-2243.

[11]Lee，Edward A.Cyber physical systems：Design challenges[C].Object oriented real-time distributed computing （isorc），2008 11th ieee international symposium on.IEEE，2008：363-369.

[12]Xu X.From cloud computing to cloud manufacturing[J].Robotics&Computer Integrated Manufacturing，2012，28（1）：75-86.

[13]Lee J，Lapira E，Bagheri B，et al.Recent advances and trends in predictive manufacturing systems in big data environment[J].Manufacturing Letters，2013，1（1）：38-41.

[14]Hashim J.Information communication technology （ICT） adoption among SME owners in Malaysia[J].International Journal of Business & Information，2007，2（2）：221-240.

[15]Herwig C，Wlbeling C，Zimmer T，et al.A holistic approach to production control from industry 4.0 to pharma 4.0[J].Pharmaceutical Engineering，2017，37（3）：44-49.

[16]Lasi H，F(xiàn)ettke P，Kemper HG，et al.Industry 4.0[J].Business & Information Systems Engineering，2014，6（4）：239-242.

[17]G Schuh RA，J Gausemeier.et，al.Industrie 4.0 maturity index[S].2017：3-60.

[18]中國電子技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化研究院.智能制造能力成熟度模型白皮書[S].2016：1-48.

[19]Lemperle R.Advantages And Requirements of Continuous Production Processes[J].Pharma Magazine，2011.

[20]李正，康立源，范驍輝.中藥制藥過程數(shù)據(jù)集成、數(shù)據(jù)挖掘與可視化技術(shù)研究[J].中國中藥雜志，2014，39（15）：2989-2992.

[21]Lin H，Dai C，Jamison TF，et al.A Rapid Total Synthesis of Ciprofloxacin H-ydrochloride in C-ontinuous Flow[J].Angewandte Chemie International Edition，2017，56（30）：8870-8873.

[22]Miotto M，Gouveia R，Abidin FZ，et al.Developing a Continuous Bioprocessi-ng Approach to Stromal Cell Manufacture[J].ACS Applied Materials & Interfaces，2017，9（47）：41131-41142.

[23]Byrn S，F(xiàn)utran M，Thomas H，et al.Achieving continuous manufacturing for final dosage formation：challenges and how to meet them.May 20-21，2014 Continuous Manufacturing Symposium[J].Journal of Pharmaceutical Sciences，2015，104（3）：792-802.

[24]楊先娣，彭智勇，劉君強，等.信息集成研究綜述[J].計算機科學(xué)，2006，33（7）：55-59.

[25]王萬雷.制造執(zhí)行系統(tǒng)（MES）若干關(guān)鍵技術(shù)研究[D].大連：大連理工大學(xué)，2005.

[26]呂增芳.集散控制系統(tǒng)發(fā)展概述[J].機械管理開發(fā)，2008，23（3）：161-162.

[27]Yang Y，Zhuang YT，Wu F，et al.Harmonizing Hierarchical Manifolds for Multimedia Document Semantics Understanding and Cross-Media Retrieval[J].IEEE Transactions on Multimedia，2008，10（3）：437-446.

[28]臧振中，管詠梅，楊明，等.傳感器技術(shù)在中藥智能制造中的應(yīng)用研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2017，48（10）：1534-1537.

[29]吳紫依.淺談計算機數(shù)字圖像處理技術(shù)的發(fā)展[J].無線互聯(lián)科技，2014，10（5）：95-95.

[30]李伯虎，柴旭東，朱文海，等.現(xiàn)代建模與仿真技術(shù)發(fā)展中的幾個焦點[J].系統(tǒng)仿真學(xué)報，2004，16（9）：1871-1878.

[31]陳浩磊，鄒湘軍，陳燕，等.虛擬現(xiàn)實技術(shù)的最新發(fā)展與展望[J].中國科技論文，2011，6（1）：1-5.

[32]徐冰，王星，Tom D，等.基于遺傳算法的多目標(biāo)最小二乘支持向量機在近紅外多組分定量分析中的應(yīng)用[J].光譜學(xué)與光譜分析，2014，34（3）：638-642.

[33]Zhao N，Wu Z，Zhang Q，et al.Optimization of parameter selection for partial least squares model development[J].Scientific Reports，2015（5）：11647.

[34]吳志生，史新元，徐冰，等.中藥質(zhì)量實時檢測：NIR定量模型的評價參數(shù)進(jìn)展[J].中國中藥雜志，2015，40（14）：2774-2281.

[35]張毅，徐冰，孫飛，等.中藥提取物粉末物理指紋譜研究及應(yīng)用[J].中國中藥雜志，2016，41（12）：2221-2227.

[36]徐冰.中藥制劑生產(chǎn)過程全程優(yōu)化方法學(xué)研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2013.