中藥質(zhì)量源于設(shè)計(jì)方法和應(yīng)用：過程分析技術(shù)

王馨 徐冰 徐翔 苑兆國 吳志生 史新元 喬延江

摘要 過程分析技術(shù)（Process Analytical Technology，PAT）是實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的關(guān)鍵工具之一。在線（On-line）和原位（In-line）等PAT技術(shù)的使用，為中藥生產(chǎn)質(zhì)量控制提供及時(shí)、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)和決策支持，在穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量、優(yōu)化工藝操作、提高生產(chǎn)效率和節(jié)能降耗等方面發(fā)揮了積極作用。本文從分析功能和屬性角度，將PAT技術(shù)分為5個(gè)方面進(jìn)行介紹：1）模擬視覺分析技術(shù);2）模擬聽覺分析技術(shù);3）模擬味覺分析技術(shù);4）模擬觸覺分析技術(shù)和;5）多功能集成在線分析技術(shù)。同時(shí)綜述了PAT在中藥提取、濃縮、醇沉、柱層析、干燥、混合、制粒、包衣等制藥過程中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 質(zhì)量源于設(shè)計(jì);過程分析技術(shù);中藥;制藥過程;在線質(zhì)量控制

Chinese Medicine Quality Derived From Design Methods and Applications for-（Ⅱ）：Process Analytical Technology

Wang Xin1， Xu Bing1，2，3， Xu Xiang4， Yuan Zhaoguo4， Wu Zhisheng1，2，3， Shi Xinyuan1，2，3， Qiao Yanjiang1，2，3

（1 Department of Chinese Medicine Information Science， BeijingUniversity of Chinese Medicine， Beijing 102400， China; 2 Beijing

Key Laboratory for Production Process Control and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine， Beijing Municipal

Science &Technology Commission， Beijing 100029， China; 3 Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese

Medicine Production and New Drug Development， Ministry of Education of People′s Republic of China， Beijing 100029，

China; 4 Shandong Buchang Pharmaceutical Co.， Ltd.， Heze 274000， China）

Abstract Process analytical technology （PAT） is one of the essential tools realizing the pharmaceutical quality by design （QbD）. The use of on-line and in-line PAT tools， provides timely and accurate data and decision support for quality control of Chinese medicine production process. It plays a significant role in stabilizing product quality， optimizing process operation， improving production efficiency and saving energy. In this paper， PAT tools were divided into 5 aspects in terms of analysis functions and attributes：1）analogue visual analysis techniques， 2）analogue auditory analysis techniques， 3）analogue taste analogue analysis techniques， 4）analogue touch analysis techniques， and 5）multifunctional international on-line analysis techniques. Applications of PAT in the pharmaceutical processes of Chinese medicine， such as extraction， concentration， alcohol precipitation， column chromatography， drying， mixing， granulating and coating， were reviewed in this paper.

Key Words Quality by design; Process analytical technology; Chinese medicine; Pharmaceutical process; On-line quality control

中圖分類號：R283.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.001

過程分析技術(shù)（Process ATnalytical Technology，PAT）源自過程分析化學(xué)（Process Analytical Chemistry，PAC）[1]。1984年，美國國家科學(xué)基金會在華盛頓大學(xué)建立過程分析化學(xué)中心（Centre for Process Analytical Chemistry，CPAC）標(biāo)志著當(dāng)代PAC的開端，確立了以化學(xué)計(jì)量學(xué)為基礎(chǔ)、采用新型在線分析儀器的過程質(zhì)量控制方法[2]。PAC目的是為化學(xué)過程的監(jiān)測、控制和優(yōu)化提供“定量和定性信息”。為鼓勵制藥工業(yè)創(chuàng)新，減輕從業(yè)者對管理僵化的顧慮，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2004年9月發(fā)布了PAT工業(yè)指南[3]，將PAT定義為：一個(gè)通過即時(shí)測量原料和過程中物料和過程本身的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性來實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)的系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)確保終產(chǎn)品質(zhì)量的目的。2006年，人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會（ICH）在Q8（R2）指南中[4]指出PAT是實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design，QbD）的工具之一。

中藥生產(chǎn)中的原輔料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量分析多采用離線方式，數(shù)據(jù)和結(jié)果滯后于生產(chǎn)過程。自2009年，國家發(fā)改委和國家中醫(yī)藥管理局通過“中藥現(xiàn)代化專項(xiàng)”重點(diǎn)引導(dǎo)在線質(zhì)量控制技術(shù)在中藥生產(chǎn)過程中的應(yīng)用，以近紅外光譜技術(shù)為主的PAT工具逐漸應(yīng)用于生產(chǎn)規(guī)模的中藥前處理工藝環(huán)節(jié)，如實(shí)施提取[5]、濃縮[6]、醇沉[7]、柱層析[8-9]等工序的實(shí)時(shí)監(jiān)測。受于中藥生產(chǎn)工藝變更的限制，PAT應(yīng)用于中藥提取純化工藝時(shí)，對工藝參數(shù)的調(diào)控能力較低，且工藝參數(shù)改變對中藥復(fù)雜物質(zhì)基礎(chǔ)的影響存在不確定性。

2016年，工信部《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》[10]提出：“采用‘過程分析技術(shù)（PAT），優(yōu)化制藥工藝和質(zhì)量控制，實(shí)現(xiàn)藥品從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)銜接和產(chǎn)品質(zhì)量一致性”。將PAT技術(shù)與制劑工藝優(yōu)化和過程質(zhì)量控制相結(jié)合，真正做到在線應(yīng)用，是國內(nèi)當(dāng)前及今后一定時(shí)期制藥PAT技術(shù)研究和應(yīng)用的關(guān)鍵。2017年，科技部“國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃”對口服固體制劑生產(chǎn)過程實(shí)時(shí)檢測和控制技術(shù)進(jìn)行了重點(diǎn)專項(xiàng)支持。積極探索和加強(qiáng)中藥制劑成型工藝中PAT技術(shù)的應(yīng)用，如實(shí)施混合、制粒、壓片、包衣等工序的在線質(zhì)量控制，將為中藥制劑質(zhì)量一致性評價(jià)和控制提供新的方法思路。

1 分類綜述

1.1 過程分析技術(shù)應(yīng)用步驟 PAT方法的開發(fā)流程如圖1所示[11]，首先應(yīng)針對目標(biāo)生產(chǎn)過程選擇適用于制造現(xiàn)場的技術(shù)并證明其性能特征能滿足該方法的測定要求。隨后按照GMP的要求進(jìn)行方法驗(yàn)證、方法轉(zhuǎn)移和方法性能論證、持續(xù)維護(hù)等步驟。1）確定設(shè)備需求和數(shù)據(jù)要求：理解目標(biāo)生產(chǎn)過程的產(chǎn)品質(zhì)量需求，確定需要從檢測中獲得的參數(shù)信息，如均一性、純度、粒度及分布、形狀、晶型、pH值、水分和溶劑含量、熱流量、溫度等指標(biāo)，并確定可實(shí)現(xiàn)該指標(biāo)測定的傳感器設(shè)備;2）設(shè)定分析目標(biāo)概貌：明確所需分析手段的性能，包括分析速度、范圍、準(zhǔn)確性、定性或定量限、精密度、專屬性、靈敏度等能力，可利用分析目標(biāo)概貌圖（Analytical Target Profile，ATP）進(jìn)行描述;3）確定適宜的分析技術(shù)：在線檢測優(yōu)先考慮分析手段的安全性，PAT工具對于化學(xué)過程和儀器的兼容性，設(shè)備是否容易獲得，是否可以滿足分析速度需求以及PAT方法校正和驗(yàn)證的復(fù)雜性;4）方法開發(fā)和校正：確定獲得真值的參考方法，證明所開發(fā)方法的專屬性，對校正的方法進(jìn)行以下方面的考察：回溯法與離線法的比較、使用工藝設(shè)備對標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行在線檢測、實(shí)驗(yàn)室和工廠是否可使用同樣的設(shè)備、實(shí)驗(yàn)室規(guī)模向生產(chǎn)規(guī)模的校正方法轉(zhuǎn)移;5）方法驗(yàn)證：包括考察PAT系統(tǒng)的質(zhì)量和合規(guī)性，PAT軟件驗(yàn)證，確認(rèn)方法的性能符合要求從而促使監(jiān)管批準(zhǔn)，分析程序的驗(yàn)證，與參考分析方法進(jìn)行比較和相關(guān)性能評估，方法驗(yàn)證必須證明PAT方法的耐用性;6）方法轉(zhuǎn)移、實(shí)施和穩(wěn)健性證明：證明分析方法的專屬性、重復(fù)性和穩(wěn)健性;7）運(yùn)行維護(hù)：包括方法性能驗(yàn)證，有效監(jiān)測，變更控制，分析儀的硬件維護(hù)以及模型的維護(hù)和更新;8）當(dāng)所建方法不在適用于產(chǎn)品生產(chǎn)過程時(shí)結(jié)束使用，根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量新的要求開發(fā)新的PAT方法。

圖1 PAT方法開發(fā)流程

1.2 過程分析技術(shù)工具 從生產(chǎn)實(shí)施方式的角度，PAT技術(shù)可分為[12]：1）離線（off-line）;2）近線（at-line）;3）線上（on-line）;4）原位（in-line）和5）非接觸式（non-invasive）。其中原位分析是將檢測探頭插入生產(chǎn)設(shè)備內(nèi)部進(jìn)行實(shí)時(shí)連續(xù)的分析方式。在線分析是借助自動取樣系統(tǒng)，從生產(chǎn)設(shè)備中采集樣品輸送到檢測儀器中進(jìn)行連續(xù)分析的方式。非接觸分析指所采用的分析工具不與樣品直接接觸，無需采樣與處理，進(jìn)行遙感和無損檢測的分析方式。從PAT的分析功能和屬性角度，PAT技術(shù)可分為：1）模擬視覺分析技術(shù);2）模擬聽覺分析技術(shù);3）模擬味覺分析技術(shù);4）模擬觸覺分析技術(shù);5）多功能集成在線分析技術(shù)。

1.3 模擬視覺PAT技術(shù)

1.3.1 計(jì)算機(jī)視覺 計(jì)算機(jī)視覺（Computer Vision，CV）是一門研究如何使機(jī)器“看”的科學(xué)與技術(shù)，通過計(jì)算機(jī)程序來模擬人類視覺感知背后的生理過程，克隆人類在色彩、內(nèi)容、形狀和紋理檢測所執(zhí)行的行為[13]。形象地說，就是給計(jì)算機(jī)安裝上眼睛（照相機(jī)）和大腦（算法），讓計(jì)算機(jī)能夠感知環(huán)境。圖像處理是CV系統(tǒng)的核心。通過強(qiáng)大的學(xué)習(xí)系統(tǒng)支持，計(jì)算機(jī)視覺提供了一個(gè)機(jī)制可以模擬人類思維過程，幫助人類快速準(zhǔn)確地進(jìn)行復(fù)雜判斷，為質(zhì)量保障和過程控制提供一個(gè)快速、一致和客觀的檢查工具，達(dá)到人類無法實(shí)現(xiàn)的敏感度和客觀性水平。葉青松等[14]研究應(yīng)用計(jì)算機(jī)視覺對丸藥進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測，提出了利用Matlab和Visual Studio開發(fā)完整的工作循環(huán)模式。

圖2 典型的計(jì)算機(jī)視覺系統(tǒng)

1.3.2 高光譜成像 高光譜成像（Hyperspectral Imaging，HSI）也稱為化學(xué)或光譜成像，是一種將傳統(tǒng)成像與光譜集成的新型技術(shù)，可同時(shí)獲得被測物體的空間特征與光譜信息，以實(shí)現(xiàn)對物質(zhì)特性的研究。該技術(shù)具有信息量豐富、分辨率高、圖譜合一以及數(shù)據(jù)模型種類多等優(yōu)勢[15]。HIS技術(shù)最早應(yīng)用于空間遙感與測量，隨后逐步滲透到諸多領(lǐng)域[16]。于慧春等[17]利用HIS技術(shù)對枸杞多糖及總糖含量進(jìn)行了檢測，孫梅等[18]利用HIS技術(shù)建立了冬蟲夏草粉末的真假鑒別及含量判斷的無損檢測模型。

1.3.3 動態(tài)光散射 動靜態(tài)光散射（Dynamic Light Scattering，DLS）技術(shù)是自20世紀(jì)60年代發(fā)展起來的一種高靈敏度分析測定生物高分子的新方法[19]，通過監(jiān)測光強(qiáng)度獲得粒子的尺寸及其分布的信息。該技術(shù)能夠?qū)悠愤M(jìn)行實(shí)時(shí)、無損、快速的測量，提供詳細(xì)的物質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，目前已經(jīng)在生物、物理、化學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用[20]。DLS是一種快速的線過程分析工具，因此已被用于確保完整的IB增溶和聚集體自由折疊的重組蛋白為基礎(chǔ)的候選疫苗[19]。

1.3.4 激光誘導(dǎo)熒光 激光誘導(dǎo)熒光（Laser-induced Fluorescence，LIF）是一種利用吸收電磁輻射而激發(fā)至高能級的分子的發(fā)射光的光譜方法。LIF具有高特異性和靈敏度，分析時(shí)間短、在線轉(zhuǎn)換能力強(qiáng)且探針易于安裝。目前已應(yīng)用于水體、大氣、食品、疾病等的檢測，孫卓鑫等[21]基于高效液相-激光誘導(dǎo)熒光法建立了克拉維酸鉀中黃曲霉毒素的定量監(jiān)測方法。

1.3.5 X射線 自從1895年倫琴發(fā)現(xiàn)射線可以識別內(nèi)部結(jié)構(gòu)，X射線技術(shù)一直用于醫(yī)學(xué)影像學(xué)和無損檢測應(yīng)用[22-23]。相比于大多數(shù)其他探測，技術(shù)X射線探測具有明顯的優(yōu)勢，因其可非破壞性對樣品內(nèi)部特征成像，來檢測樣品是否達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。然而，X射線檢測仍然是相對昂貴的技術(shù)，需要高電壓供電和輻射屏蔽[24]。王志強(qiáng)等[25]針對一種藥柱，通過重建多個(gè)視角下獲取的X射線信息，在線監(jiān)測了藥柱內(nèi)孔的分布情況。

1.3.6 紫外-可見光譜 紫外-可見（UV-Vis）光譜是由于分子內(nèi)電子的躍遷而產(chǎn)生的，不同分子結(jié)構(gòu)的化合物產(chǎn)生不同類型的電子躍遷，導(dǎo)致特征吸收峰的波長和強(qiáng)度不同，因此可輔助推導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)，并可依據(jù)Lambert-Beer定律分析化合物含量[26]。UV-Vis光譜技術(shù)的測試對象主要是具有共軛結(jié)構(gòu)的分子，其實(shí)驗(yàn)儀器常規(guī)、實(shí)驗(yàn)操作簡便、數(shù)據(jù)重現(xiàn)性好，廣泛應(yīng)用于食品、石油、藥品和環(huán)境等領(lǐng)域。范東東等[27]利用紫外在線檢測技術(shù)對絞股藍(lán)中總皂苷成分的大孔樹脂純化工藝進(jìn)行了優(yōu)化研究。

1.3.7 紅外光譜（Infrared Spectroscopy，IR） IR通常被分為3個(gè)區(qū)域[28]：近紅外區(qū)（0.78～3 μm）、中紅外區(qū)（3～50 μm）和遠(yuǎn)紅外區(qū)（50～100 μm）。近紅外光譜（Near Infrared Spectroscopy，NIR）主要是分子內(nèi)原子C-H、O-H、N-H等含氫基團(tuán)振動光譜的倍頻和合頻吸收，可對樣品進(jìn)行定性和定量分析。其中近紅外光譜為近年來迅速發(fā)展的檢測技術(shù)，是一種理想的過程分析工具，可以用于原料、生產(chǎn)過程和終產(chǎn)品的各階段，能夠快速、高效、低耗、準(zhǔn)確地對固體、液體及粉末狀的有機(jī)物樣品進(jìn)行無損檢測。我國自20世紀(jì)80年代開始研究近紅外光譜，90年代逐漸將其引入農(nóng)業(yè)、食品、石化、煙草和制藥等領(lǐng)域中應(yīng)用。石磊等[29]設(shè)計(jì)的中紅外衰減全反射（Attenuated Total Reflection，ATR）探頭可以直接插入到生物反應(yīng)器中，對生物過程反應(yīng)物進(jìn)行零延遲的無損檢測。

1.3.8 拉曼光譜 拉曼光譜（Raman Spectroscopy）是一種可提供樣品“分子指紋”的光譜學(xué)技術(shù)[30-31]。拉曼光譜技術(shù)作為獨(dú)具吸引力的過程分析工具，主要源于以下3方面原因：1）該技術(shù)對于任意相態(tài)的各類樣品可提供豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息，用來區(qū)分分子中的官能團(tuán)。2）無需破壞樣品實(shí)現(xiàn)無損檢測，過程無污染且靈敏度高。3）水在拉曼光譜中不會對有機(jī)官能團(tuán)產(chǎn)生干擾。拉曼光譜作為API的分析過程分析工具，已被應(yīng)用于晶型鑒定、原位結(jié)晶監(jiān)控、實(shí)時(shí)放行測試、制藥單元操作和過程誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化等方面。Castor等[32]通過實(shí)時(shí)測量甲基丙烯酸甲醋（MMA）懸浮聚合過程的拉曼光譜，實(shí)現(xiàn)在線測量懸浮聚合過程中MMA單體轉(zhuǎn)化率。

1.4 模擬聽覺PAT技術(shù) 聲發(fā)射（Acoustic Emission，AE）技術(shù)是一種動態(tài)的聲波檢測方法，通過檢測工業(yè)過程中各種材料或構(gòu)件以彈性波形式釋放出的應(yīng)變能來獲取系統(tǒng)的運(yùn)行情況。聲發(fā)射技術(shù)具有非侵入式的特點(diǎn)，因而適用于各種工業(yè)環(huán)境，實(shí)現(xiàn)對工業(yè)工程的實(shí)時(shí)、在線檢測，具有廣闊的應(yīng)用范圍。尤其是在化工領(lǐng)域，聲發(fā)射技術(shù)已被用于反應(yīng)過程、流化過程、干燥過程、攪拌過程和結(jié)晶過程的檢測[33]。Vervloet等[34]通過采集干燥機(jī)中某種藥物顆粒在干燥過程中的聲發(fā)射信號，利用狀態(tài)比較法實(shí)現(xiàn)對干燥過程的終點(diǎn)預(yù)警。

1.5 模擬嗅覺和味覺PAT技術(shù) 電子鼻和電子舌是新發(fā)展的仿生分析系統(tǒng)，可提供多種混合物或樣本分類的快速檢測，這些技術(shù)通常是列陣傳感器結(jié)合模式識別系統(tǒng)來描述復(fù)雜樣品，是人工再現(xiàn)嗅覺和味覺的分析手段。氣體傳感器列陣被稱為“電子鼻”，而液體傳感器列陣被統(tǒng)稱為“電子舌”，已被應(yīng)用與中藥材質(zhì)量控制、產(chǎn)地鑒別、炮制評價(jià)等方面[35-36]。作為PAT工具，電子鼻已應(yīng)用于監(jiān)測火腿腌制過程、紅茶發(fā)酵過程、牛奶發(fā)酵過程和薯片脫水過程，電子舌已被應(yīng)用于監(jiān)測乳制品加工過程、巴氏殺菌裝置的清洗過程和紅酒的陳化過程等[37]。

1.6 模擬觸覺PAT技術(shù) 熱分析技術(shù)是在一定氣氛和程序控溫下，測定物質(zhì)的理化性質(zhì)與溫度關(guān)系的分析測試方法。熱分析方法主要有：差示掃描量熱法（Differential Scanning Calorimetry，DSC）、差熱分析法（Differential Thermal Analysis，DTA）、熱重分析法（Thermo Gravimetric，TGA）和熱機(jī)械分析（Thermo Mechanical Analysis，TMA）。熱分析技術(shù)具有高度靈敏性，目前已應(yīng)用于眾多領(lǐng)域中，特別是在藥品質(zhì)量研究過程中凸顯其獨(dú)到之處[38]。熱溢出率（Thermal Effusivity）傳感器作為PAT工具已用于優(yōu)化、監(jiān)測、控制硬脂酸鎂粉末的混合過程[39-41]。

壓力傳感器是所有傳感器中發(fā)展最為成熟的，其將所需測量的壓力信號轉(zhuǎn)換為電學(xué)信號，廣泛地應(yīng)用在各種工業(yè)實(shí)踐中[31]。目前壓力傳感器的應(yīng)用主要包括壓力監(jiān)控、壓力測量和壓力控制。壓力傳感器最常應(yīng)用于壓力測量來獲得精確的壓力值。壓力控制是壓力傳感器在自動化領(lǐng)域最具代表性的應(yīng)用，這時(shí)壓力傳感器不僅需要顯示壓力測量值，還需要控制繼電器實(shí)現(xiàn)自動化功能。感應(yīng)壓片機(jī)可以通過數(shù)據(jù)記錄軟件記錄壓縮過程中上、下沖對粉體施加的壓力和位移，因而具有在線控制、數(shù)據(jù)輸出及分析功能等方面的優(yōu)勢，常被應(yīng)用于粉體壓縮過程的研究[42]。

1.7 多功能集成在線分析技術(shù) 在線分析系統(tǒng)通常采用系統(tǒng)集成技術(shù)實(shí)現(xiàn)，根據(jù)不同的在線分析需求，將分析儀器、樣品取樣處理技術(shù)、數(shù)據(jù)處理傳輸技術(shù)集成，此外還涉及到現(xiàn)代分析化學(xué)、物理學(xué)、機(jī)械、電子學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)及自動化等綜合學(xué)科的交叉應(yīng)用[43]。目前在藥物檢測分析領(lǐng)域報(bào)道較多的有樣品前處理-色譜分析在線聯(lián)用技術(shù)[44]、樣品前處理與質(zhì)譜在線聯(lián)用技術(shù)[45]、高效液相色譜-氫化物發(fā)生-原子熒光光譜在線聯(lián)用技術(shù)[46]和毛細(xì)管電泳—化學(xué)發(fā)光在線聯(lián)用技術(shù)[47]、熱分析-紅外-質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)[48]。

1.8 PAT在中藥研發(fā)與生產(chǎn)中的應(yīng)用

中藥是一個(gè)組成復(fù)雜的體系，其生產(chǎn)過程包括提取、濃縮、純化和干燥等多個(gè)單元操作，涉及的工藝參數(shù)和物料性質(zhì)眾多，其中每個(gè)單元操作工藝參數(shù)的變化都會影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量。在制藥過程中運(yùn)用PAT可對原料、中間體和過程的關(guān)鍵質(zhì)量屬性加以實(shí)時(shí)監(jiān)控，從而使產(chǎn)品質(zhì)量能在整個(gè)生產(chǎn)過程中得以保障。

1.8.1 提取 中藥材提取過程是中成藥生產(chǎn)的首個(gè)環(huán)節(jié)，對藥品質(zhì)量和療效影響顯著。在中藥提取過程中引入在線檢測技術(shù)，可以實(shí)時(shí)檢測提取液中目標(biāo)成分的變化趨勢，進(jìn)而決定提取時(shí)間和次數(shù)等參數(shù)。既保證產(chǎn)品質(zhì)量又能避免浪費(fèi)，從而實(shí)現(xiàn)提高效率、降低成本的目的[49]。本課題組隋丞琳[50]采用旁路檢測系統(tǒng)搭建了中試提取NIR分析平臺。建立并驗(yàn)證了金銀花提取液中綠原酸的定量模型，實(shí)現(xiàn)不同批次藥材間的準(zhǔn)確預(yù)測，闡明了合理的采樣和預(yù)處理系統(tǒng)對分析結(jié)果的重要影響。在此基礎(chǔ)上，李洋[51]采用在線NIR實(shí)時(shí)采集提取過程中近紅外光譜數(shù)據(jù)，比較多種波段篩選方法和光譜預(yù)處理方法，并利用多種評價(jià)參數(shù)分別評價(jià)模型，同時(shí)采用RPD對NIR模型預(yù)測性能進(jìn)行了評價(jià)。浙江大學(xué)戴連奎教授課題組[52]針對中藥提取過程，設(shè)計(jì)了一套在線紫外分析系統(tǒng)。該系統(tǒng)目前于北京康仁堂藥業(yè)的提取車間運(yùn)行，是國內(nèi)首例設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)工業(yè)應(yīng)用的中藥提取過程在線紫外分析系統(tǒng)。在此基礎(chǔ)上，劉薇[53]等建立了千年健提取液紫外光譜的動態(tài)變化趨勢模型，實(shí)現(xiàn)對吸光度序列的充分?jǐn)M合，縮短千年健的提取時(shí)間。

1.8.2 濃縮 中藥濃縮過程是中藥成生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝之一，濃縮液質(zhì)量穩(wěn)定性對后續(xù)工藝中間體的質(zhì)量均一性具有直接影響，繼而影響終成品的用藥安全性和質(zhì)量可控性。傳統(tǒng)方法一般采用離線分析手段，從生產(chǎn)線濃縮罐中取樣，在實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過復(fù)雜的樣品前處理之后進(jìn)行HPLC或GC等分析，檢測時(shí)間長且檢測結(jié)果滯后。將PAT應(yīng)用于中藥濃縮過程，通過在線檢測水分或目標(biāo)成分含量、密度、固含量等參數(shù)，可實(shí)現(xiàn)對濃縮過程終點(diǎn)的快速、準(zhǔn)確判斷。

針對熱毒寧注射液青蒿金銀花醇沉液的濃縮過程，王永香[54]等對其生產(chǎn)線的減壓濃縮設(shè)備進(jìn)行改造，增加2個(gè)外部回路，從而實(shí)現(xiàn)近紅外探頭自動采集樣本獲取在線光譜并及時(shí)建模。所建立的定量校正模型可實(shí)現(xiàn)對濃縮過程關(guān)鍵指標(biāo)的變化情況進(jìn)行在線檢測的目的，進(jìn)一步推動熱毒寧注射液生產(chǎn)過程的自動化進(jìn)程。劉雪松等[55]在感冒靈顆粒的濃縮設(shè)備循環(huán)通道上設(shè)計(jì)搭建了近紅外檢測管路，通過遠(yuǎn)程連接光譜儀和自控系統(tǒng)等設(shè)備，實(shí)現(xiàn)了NIR技術(shù)與自動化控制系統(tǒng)的結(jié)合。

此外，廣州白云山漢方現(xiàn)代藥業(yè)[56]、山東丹紅制藥[57]、天津紅日藥業(yè)[58]、遼寧好護(hù)士藥業(yè)[59]、揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)[60]等公司，通過搭建在線NIR檢測裝置，使之應(yīng)用于中藥工業(yè)現(xiàn)場的濃縮環(huán)節(jié)，均實(shí)現(xiàn)了快速、高效地對提取液濃縮過程的質(zhì)量進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測和控制。

1.8.3 醇沉 醇沉過程的目的是在保留有效成分的基礎(chǔ)上去除水提液中多糖、鞣質(zhì)和蛋白質(zhì)等成分。傳統(tǒng)的醇沉過程主要依靠經(jīng)驗(yàn)，對醇沉過程的質(zhì)控也較多采用離線檢測的方法，樣品需預(yù)處理、耗時(shí)耗力，反饋結(jié)果具有滯后性。

本課題組徐冰等[61]將PAT和QbD相結(jié)合應(yīng)用于中藥制藥過程終點(diǎn)的檢測。針對金銀花醇沉過程，集成主成分分析、移動塊相對標(biāo)準(zhǔn)偏差和多變量統(tǒng)計(jì)過程控制等多種化學(xué)計(jì)量學(xué)方法，建立了基于QbD設(shè)計(jì)空間的一種靈敏、準(zhǔn)確的過程終點(diǎn)檢測方法，可節(jié)省約1/3的加醇操作時(shí)間。

劉雪松[62]課題組針對熱毒寧注射液金銀花青蒿醇沉罐搭建了確保取樣均勻的近紅外在線采集系統(tǒng)，可實(shí)時(shí)監(jiān)測金青醇沉過程中綠原酸濃度和固含量的變化，獲得生產(chǎn)過程關(guān)鍵質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)并及時(shí)調(diào)整工藝參數(shù)，從而實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程在線檢測與自動化控制。此外，該組首次嘗試將NIR技術(shù)應(yīng)用在丹紅注射液工業(yè)生產(chǎn)中醇沉過程的在線檢測，所建立的NIR模型可通過實(shí)時(shí)檢測乙醇濃度進(jìn)行過程終點(diǎn)判斷，實(shí)現(xiàn)醇沉工段人力投入的縮減、提高自動化程度。

1.8.4 層析 本課題組李建宇等[63]將NIR技術(shù)用于梔子提取物大孔吸附樹脂純化工藝中醇洗脫過程的監(jiān)測。采用小試過程的NIR定量模型對中試的醇洗脫過程進(jìn)行分析，并采用中試樣本數(shù)據(jù)對小試模型進(jìn)行更新。該方法可以有效的監(jiān)控工藝放大過程中洗脫行為的變化，減少重新建立定量模型的成本。

陳厚柳等[64]以銀杏葉柱層析過程為載體，利用多變量統(tǒng)計(jì)過程控制技術(shù)建立了洗脫過程可見光-近紅外光譜的在線監(jiān)測模型，主成分得分、HotellingT2和DModX控制圖的應(yīng)用可有效地識別出多種過程異常。該方法可為柱層析過程監(jiān)控和批次一致性評價(jià)提供借鑒。

山東綠葉制藥有限公司[65]建立了七葉皂苷大孔樹脂洗脫過程N(yùn)IR定量模型，并將該模型用于娑羅子提取液大孔樹脂洗脫過程在線檢測中，實(shí)現(xiàn)了純化過程洗脫起點(diǎn)和終點(diǎn)的自動判斷，從而實(shí)現(xiàn)洗脫液接收和停止接收的自動化控制。具有快速、準(zhǔn)確、自動化程度高等特點(diǎn)，減少了人為誤差，克服了不同批次產(chǎn)品質(zhì)量均一性差的問題，并且可以有效避免有效成分的損失與浪費(fèi)。

1.8.5 干燥 針對茯苓配方顆粒沸騰干燥過程，安徽華潤金蟾藥業(yè)[66]開發(fā)了一種在線質(zhì)量控制的裝置及方法。該系統(tǒng)通過光纖探頭采集濕顆粒的近紅外光譜，將數(shù)據(jù)帶入校正模型計(jì)算得到濕顆粒的水分信息，將水分含量信息反饋至控制系統(tǒng)中的質(zhì)量控制程序中，當(dāng)采集的信息顯示水分含量達(dá)到目標(biāo)值后，控制系統(tǒng)使沸騰干燥機(jī)停止干燥，進(jìn)行卸料。檢測時(shí)間僅需幾秒，實(shí)現(xiàn)了干燥過程中水分的在線檢測和干燥終點(diǎn)的快速判斷。

1.8.6 混合 混合過程是制備散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸劑等固體劑型的必要步驟，且藥物混合均勻度是影響固體制劑質(zhì)量均一穩(wěn)定的關(guān)鍵因素之一。因此，理解混合過程的特點(diǎn)和規(guī)律，并對混合過程均勻度進(jìn)行控制，可有效提高中藥固體制劑質(zhì)量。本課題組劉倩[67]建立了中藥混合粉末的PLS定量模型，使用基于β-期望容許區(qū)間對分析方法進(jìn)行了驗(yàn)證，并采用基于（β，γ）-覆蓋概率容許區(qū)間對分析方法的不確定度進(jìn)行研究。結(jié)果顯示NIR應(yīng)用于六一散中甘草酸、丹參提取物中糊精的快速定量分析，具有一定的準(zhǔn)確性和可靠性。楊嬋等[68]以烏梅提取物-糊精混合體系為載體，采用近紅外漫反射光譜法結(jié)合移動窗F檢驗(yàn)（Moving Window F Test，MW-F Test）算法，對中藥配方顆粒的混合過程均勻度進(jìn)行研究。如果將該研究中所建方法與在線多探針NIR技術(shù)相結(jié)合，可有望實(shí)現(xiàn)對中藥混合過程的深入理解和終點(diǎn)控制。林兆洲等[69]以物料混合過程在線監(jiān)控經(jīng)典方法移動塊標(biāo)準(zhǔn)偏差（Moving Block Standard Deviation，MBSD）為方法原型，根據(jù)混合過程的演進(jìn)特點(diǎn)，建立了新的監(jiān)測方法遞增窗口移動塊標(biāo)準(zhǔn)偏差（Dynamic Size MovingBlock Standard Deviation，DMBSD），該方法可應(yīng)用于中藥提取物-糊精混合過程在線監(jiān)測數(shù)據(jù)的終點(diǎn)判斷。劉曉娜等[70]基于QbD理念的控制策略，采用激光誘導(dǎo)擊穿光譜（Laser-induced Breakdown Spectroscopy，LIBS）技術(shù)在若干時(shí)間點(diǎn)代表性的采樣獲得混合過程的微區(qū)光譜，結(jié)合移動窗相對標(biāo)準(zhǔn)偏差法（Moving Window Relative Standard Deviation，MWRSD）法，建立了微區(qū)時(shí)序分析方法，實(shí)現(xiàn)了安宮牛黃丸混合過程微區(qū)時(shí)序特征的快速評價(jià)，通過理解含礦物質(zhì)中藥粉末的混合過程規(guī)律，實(shí)現(xiàn)其混合終點(diǎn)的判斷。

華潤三九醫(yī)藥[71]將NIR在線分析技術(shù)引入到正天丸混合過程。通過混合過程分層取樣、混合過程樣本NIR采集、變異系數(shù)計(jì)算混合均勻度、選擇光譜預(yù)處理及波段、使用主成分分析結(jié)合馬氏距離判斷混合終點(diǎn)、確定正天丸混合終點(diǎn)時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了快速及時(shí)判斷正天丸混合過程中混合均勻度及混合終點(diǎn)。

1.8.7 制粒 全智慧[72]針對制川烏相關(guān)指標(biāo)性成分建立了近紅外光譜定量預(yù)測模型，對制川烏炮制工藝、制川烏配方顆粒生產(chǎn)工藝進(jìn)行監(jiān)控，實(shí)現(xiàn)了相應(yīng)工藝參數(shù)的優(yōu)化及過程終點(diǎn)控制，該模型為制川烏配方顆粒的工業(yè)生產(chǎn)提供更直觀、更高效的質(zhì)量控制工具，也為有毒中藥的質(zhì)量監(jiān)控和標(biāo)準(zhǔn)建立提供了參考依據(jù)。

1.8.8 包衣 宰寶禪等[73]以乳塊消片的糖衣層為研究對象，通過采集包衣過程中間體、破損包衣片和糖衣片成品的近紅外光譜，采用支持向量機(jī)建立了近紅外快速定量模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該模型預(yù)測正確率可基本滿足工業(yè)要求，為包衣過程提供了整體評價(jià)的分析方法。邱素君等[74]針對柴胡總皂苷腸溶片，采用NIR技術(shù)建立了包衣厚度的測定方法。研究表明包衣增重與PLS模型預(yù)測厚度所擬合的線性方程呈顯著性。根據(jù)PLS回歸方法建立的定量模型對包衣膜厚度的測定性能良好，所建方法快速、無損、可靠，可應(yīng)用于中藥生產(chǎn)包衣過程的在線檢測。

1.9 在線分析系統(tǒng)可靠性研究 本課題組薛忠等[75-76]以丹參酮提取物中隱丹參酮含量的NIR定量分析為例，對所建NIR方法全局不確定度進(jìn)行了評估。全局不確定度的評估基于真實(shí)性、精密度和穩(wěn)健性3部分的數(shù)據(jù)信息?！癐×J×K”型完全析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)得到真實(shí)性和精密度驗(yàn)證數(shù)據(jù);失效模式和影響分析辨識得到開機(jī)時(shí)間、取樣質(zhì)量、環(huán)境濕度和批次差異4個(gè)因素，采用27-4 Plackett-Burmann實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)獲得穩(wěn)健性研究數(shù)據(jù)。最終通過合并2部分試驗(yàn)研究得到全局不確定度，并構(gòu)建了全局不確定度曲線來評估所建NIR方法的可靠性。此外，通過不確定度分量的計(jì)算，所建方法能夠有效鑒別影響NIR定量性能的關(guān)鍵因素，為NIR方法在應(yīng)用中的進(jìn)一步優(yōu)化提供指導(dǎo)。

孫飛等[77]以三七總皂苷（PNS）速釋片為載體，建立了NIR預(yù)測三七總皂苷含量的PLS模型。通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)計(jì)算不同濃度NIR定量分析誤差，基于β-期望容忍區(qū)間估計(jì)質(zhì)量控制上下限處的定量分析風(fēng)險(xiǎn)，在一定置信水平下建立了有效組分含量實(shí)時(shí)放行的控制限。所建中藥片劑含量實(shí)時(shí)放行測試方法，可提高放行可靠性和效率，并可推廣用于其他產(chǎn)品放行檢驗(yàn)。

2 討論

PAT在制藥過程質(zhì)量分析和控制方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值。本論文總結(jié)和討論了PAT的理念、開發(fā)流程、傳感器工具以及PAT在中藥制藥各單元研發(fā)與生產(chǎn)中的應(yīng)用現(xiàn)狀，可以看出，PAT技術(shù)的應(yīng)用可對原料、中間體和工藝過程的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，快速、準(zhǔn)確地獲得過程數(shù)據(jù)，促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量在整個(gè)生產(chǎn)過程中的透明化。但在中藥制劑領(lǐng)域，除了在線近紅外和在線紫外等技術(shù)外，其余在線監(jiān)測技術(shù)的應(yīng)用大多還停留在實(shí)驗(yàn)室研究階段，如何在實(shí)際生產(chǎn)中廣泛使用尚需更多深入的研究。相信隨著電子元器件、計(jì)算機(jī)技術(shù)和化學(xué)計(jì)量學(xué)的快速發(fā)展，PAT將在中藥制劑過程分析領(lǐng)域?qū)⒂懈蟮陌l(fā)展空間。

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