尿膿毒血癥與復(fù)雜性尿路感染病原學(xué)特點(diǎn)及耐藥性對比研究

胡明　韓福郎　徐勛　張湛英　關(guān)禮賢　馮權(quán)堯

【摘要】 目的 探討尿膿毒血癥與復(fù)雜性尿路感染的病原學(xué)特點(diǎn)以及耐藥性，為兩者抗感染治療提供可靠依據(jù)。方法 收集83例尿膿毒血癥患者（尿膿毒血癥組）以及629例復(fù)雜性尿路感染患者（復(fù)雜性尿路感染組），對尿液標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，分離并鑒定病原菌，記錄其來源及類型。對分離出的病原菌進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，對患者的病原菌分布及其耐藥性特點(diǎn)進(jìn)行分析及比較。 結(jié)果 尿膿毒血癥組83例患者的尿培養(yǎng)結(jié)果中，檢出病原菌59例（71.1%），其中革蘭陰性菌48株、革蘭陽性菌3株、真菌8株。復(fù)雜性尿路感染組629例患者的尿培養(yǎng)結(jié)果中，檢出革蘭陰性菌516株（82.0%），革蘭陽性菌76株（12.1%）、真菌37株（5.9%）。尿膿毒血癥組中大腸埃希菌和真菌檢出率均高于復(fù)雜性尿路感染組（P均0.05）。結(jié)論 尿膿毒血癥和復(fù)雜性尿路感染病原菌均以革蘭陰性桿菌為主，尤其是大腸埃希菌，治療應(yīng)根據(jù)尿培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，合理使用抗菌藥物。建議將哌拉西林鈉-他唑巴坦、頭孢哌酮鈉-舒巴坦作為尿膿毒血癥患者的首選用藥。

【關(guān)鍵詞】 尿膿毒血癥；復(fù)雜性尿路感染；病原學(xué)； 耐藥性

【Abstract】 Objective To analyze the etiological characteristics and antibiotic resistance between urosepsis and complicated urological tract infection， aiming to provide reliable evidence for the treatment of these diseases. Methods Clinical data of 83 patients diagnosed with urosepsis and 629 cases of complicated urological tract infection were retrospectively collected. The urine samples were collected for bacterial culture to isolate and identify the pathogens. The source and type of the pathogens were analyzed. The isolated pathogens were subject to drug susceptibility test. The pathogen distribution and drug resistance characteristics were analyzed and statistically compared. Results In the urosepsis group （n=83）， the detection rate of pathogens in the urine samples was 71.1% （n=59） including 48 strains of gram-negative bacteria， 3 strains of gram-positive bacteria and 8 strains of fungi. In the complicated urological tract infection group （n=629）， 516 strains （82.0%） of gram-negative bacteria， 76 strains （12.1%） of gram-positive bacteria and 37 strains （5.9%） of fungi were detected. In the urosepsis group， the detection rates of Escherichia coli and fungi were significantly higher compared with those in the complicated urological tract infection group （both P0.05）. Conclusions The main pathogens of both urosepsis and complicated urological tract infection are gram-negative bacteria， especially Escherichia coli. The antibiotics treatment of these two diseases should be determined strictly according to the outcomes of bacterial culture and drug susceptibility test. Piperacillin/tazobactam and cefoperazone/sulbactam are highly recommended to treat urosepsis.

【Key words】 Urosepsis； Complicated urological tract infection； Etiology； Antibiotic resistance

尿路感染是泌尿外科常見疾病之一，按感染發(fā)作時的尿路狀態(tài)分為單純性尿路感染、復(fù)雜性尿路感染以及尿膿毒血癥。其中后兩種類型的尿路感染發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床治療相對棘手。單純性尿路感染患者因泌尿系統(tǒng)解剖或功能異常，或伴有腎外疾病導(dǎo)致感染久治不愈，病情反復(fù)發(fā)作，進(jìn)展為復(fù)雜性尿路感染。尿膿毒血癥是復(fù)雜性尿路感染的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，如治療不及時或治療方案不正確，極易進(jìn)展為膿毒性休克，并發(fā)生MODS，病死率高[1]。本研究對尿膿毒血癥及復(fù)雜性尿路感染的病原菌分布及其耐藥性特點(diǎn)進(jìn)行對比研究，旨在為尿膿毒血癥及復(fù)雜性尿路感染的抗感染治療提供可靠依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選擇2013年1月至2017年1月我院泌尿外科收治的83例尿膿毒血癥患者以及629例復(fù)雜性尿路感染患者，分為尿膿毒血癥組和復(fù)雜性尿路感染組。尿膿毒血癥組中，男21例、女62例，年齡31～87歲、中位年齡58歲，合并2型糖尿病19例、高血壓病32例、上尿路結(jié)石梗阻79例、BPH 4例，未接受任何手術(shù)操作出現(xiàn)尿膿毒血癥61例、內(nèi)鏡碎石術(shù)后出現(xiàn)尿膿毒血癥19例、前列腺穿刺活組織檢查（活檢）術(shù)后2例、導(dǎo)尿術(shù)后1例。復(fù)雜性尿路感染組中，男272例、女357例，年齡22～79歲、中位年齡54歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.尿膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

序貫（膿毒血癥相關(guān)）器官衰竭評分系統(tǒng)（SOFA）評分快速增加，累計(jì)≥2分，見表1[2]。

2.復(fù)雜性尿路感染診斷標(biāo)準(zhǔn)

尿培養(yǎng)陽性和以下潛在誘發(fā)因素1條或1條以上：①留置導(dǎo)尿管、支架管或間歇性膀胱導(dǎo)尿；②殘余尿量>100 ml；③任何原因引起的梗阻性尿路疾病，如膀胱出口梗阻、神經(jīng)源性膀胱、結(jié)石和腫瘤；④膀胱輸尿管反流或其他功能異常；⑤尿流改道；⑥化學(xué)治療或放射治療損傷尿路上皮；⑦圍手術(shù)期和術(shù)后尿路感染；⑧腎功能不全、移植腎、糖尿病、免疫缺陷[3]。

三、檢測方法

所有患者均于抗感染治療前通過清潔中段尿、輸尿管鏡或腎穿刺造瘺術(shù)留取尿液標(biāo)本。對尿液標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，用PhoenixTM 100全自動微生物鑒定藥物敏感性（藥敏）系統(tǒng)和VITEK ATB 微生物鑒定及藥敏分析系統(tǒng)分離并鑒定病原菌，記錄其來源及類型。對分離出的病原菌進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，采用紙片法或微量肉湯稀釋法，藥敏試驗(yàn)結(jié)果分為敏感、中介和耐藥。藥敏試驗(yàn)使用的抗菌藥物有：氨曲南、慶大霉素、頭孢唑林鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、阿米卡星、氨芐西林、哌拉西林、復(fù)方磺胺甲唑、阿莫西林-克拉維酸鉀、頭孢哌酮鈉-舒巴坦、哌拉西林鈉-他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南等。藥敏紙片購自英國Oxoid公司。

四、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）確證試驗(yàn)

按美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會（NCCLS）的要求進(jìn)行ESBL確證試驗(yàn)，頭孢噻肟鈉或頭孢噻肟鈉加克拉維酸鉀、頭孢他啶或頭孢他啶加克拉維酸鉀，加克拉維酸鉀者比不加克拉維酸鉀者抑菌圈直徑≥5 mm，則判定為ESBL陽性。質(zhì)控菌株選擇大腸埃希菌ATCC 25922和銅綠假單胞菌ATCC 27853。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用WHONET 5.4軟件進(jìn)行病原學(xué)及耐藥性數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)，運(yùn)用SPSS 22.0對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、尿膿毒血癥組及復(fù)雜性尿路感染組患者的尿培養(yǎng)病原菌分布特點(diǎn)

尿膿毒血癥組83例患者的尿培養(yǎng)結(jié)果中，檢出病原菌59例（71.1%），其中革蘭陰性菌48株、革蘭陽性菌3株、真菌8株。復(fù)雜性尿路感染組629例患者的尿培養(yǎng)結(jié)果中，檢出革蘭陰性菌516株，革蘭陽性菌76株、真菌37株。尿膿毒血癥組中大腸埃希菌和真菌檢出率均高于復(fù)雜性尿路感染組（P均<0.05），見表2。

二、尿膿毒血癥組及復(fù)雜性尿路感染組尿培養(yǎng)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌檢出率分析

尿膿毒血癥組尿培養(yǎng)檢出的41株大腸埃希菌中，檢出產(chǎn)ESBL 20株（48.8%），復(fù)雜性尿路感染組尿培養(yǎng)檢出的320株大腸埃希菌中，檢出產(chǎn)ESBL 197株（61.6%）。2組尿培養(yǎng)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌檢出率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

三、尿膿毒血癥組及復(fù)雜性尿路感染組尿培養(yǎng)大腸埃希菌藥敏及耐藥性分析

尿膿毒血癥及復(fù)雜性尿路感染尿培養(yǎng)結(jié)果中，大腸埃希菌對氨芐西林、哌拉西林、頭孢唑林鈉、頭孢噻肟鈉、環(huán)丙沙星耐藥率較高。2組尿培養(yǎng)大腸埃希菌均對阿米卡星、哌拉西林鈉-他唑巴坦、頭孢哌酮鈉-舒巴坦、美羅培南及亞胺培南較為敏感，尤其是碳?xì)涿赶╊愃幬铩?組尿培養(yǎng)大腸埃希菌對抗菌藥物的耐藥率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），見表3。

討 論

近年來，由于國內(nèi)醫(yī)療單位對抗菌藥物的不規(guī)范使用，尿路感染致病菌的耐藥率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，復(fù)雜性尿路感染的發(fā)病率逐年升高，這使復(fù)雜性尿路感染的治療難度明顯增加。復(fù)雜性尿路感染最常見的病因是尿路結(jié)石。當(dāng)尿路結(jié)石出現(xiàn)梗阻、尿液引流不暢時，致病細(xì)菌就可迅速生長。如結(jié)石自然下移或以治療結(jié)石為目的的侵入性內(nèi)鏡操作導(dǎo)致腎盂內(nèi)壓力短時間驟增，期間尿路上皮黏膜和滋養(yǎng)血管受到機(jī)械性刺激，黏膜屏障遭到破壞，致病菌及內(nèi)毒素在多種反流機(jī)制作用下侵入循環(huán)系統(tǒng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生大量內(nèi)源性炎性介質(zhì)，進(jìn)一步刺激機(jī)體組織產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)全身中毒癥狀，進(jìn)展為尿膿毒血癥或膿毒性休克，危及生命，因此尿膿毒血癥可視為復(fù)雜性尿路感染的嚴(yán)重并發(fā)癥。

本研究對尿膿毒血癥及復(fù)雜性尿路感染患者的尿培養(yǎng)病原菌分布特點(diǎn)進(jìn)行分析，兩種尿路感染的革蘭陰性菌檢出率均超過80%，其中大腸埃希菌的檢出率均超過50%，此結(jié)果與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道基本一致[4-5]。尿膿毒血癥組的尿培養(yǎng)大腸埃希菌檢出率較復(fù)雜性尿路感染組更高，原因可能為近年來復(fù)雜性尿路感染大腸埃希菌感染比例降低，而腸球菌感染比例升高，以及尿膿毒血癥產(chǎn)ESBL大腸埃希菌菌株比例升高[6]。

病原學(xué)檢查不僅能使病因診斷明確，更能根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果有針對性用藥，大大提高了抗菌藥物的使用效率。對于復(fù)雜性尿路感染，筆者認(rèn)為應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果使用抗菌藥物，避免長期使用同一類廣譜抗菌藥物，并且充分規(guī)劃手術(shù)安排。臨床上尿路感染的治療多選用3代頭孢或喹諾酮類藥物，因其不良反應(yīng)較少；但對于尿膿毒血癥，大腸埃希菌對3代頭孢及喹諾酮類藥物的耐藥率均超過40%，最高達(dá)73.2%，另外，尿膿毒血癥起病急驟、進(jìn)展迅速，早期、足量、廣譜的抗菌治療方案顯得尤為重要，因此在細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果未出前或培養(yǎng)結(jié)果陰性時，哌拉西林鈉-他唑巴坦以及頭孢哌酮鈉-舒巴坦可作為尿膿毒血癥患者的首選用藥，如患者腎功能正常，亦可選擇阿米卡星。當(dāng)尿膿毒血癥患者的全身感染得到明顯控制后，可根據(jù)病原學(xué)結(jié)果降階梯治療。當(dāng)上述抗菌藥物使用無效時，亞胺培南和美羅培南則為最佳選擇。

真菌感染也是值得注意的問題。筆者發(fā)現(xiàn)，2種尿路感染尿培養(yǎng)的真菌檢出率分別為13.6%和5.9%，且尿膿毒血癥組真菌檢出率高于復(fù)雜性尿路感染組。尿膿毒血癥組中真菌檢出率超過革蘭陽性菌，而復(fù)雜性尿路感染組中真菌檢出率已接近革蘭陽性菌。考慮尿膿毒血癥患者較復(fù)雜性尿路感染患者的尿路結(jié)石性質(zhì)更為復(fù)雜，結(jié)石病因長期存在，無法完全去除梗阻，導(dǎo)致感染反復(fù)發(fā)作，療程較長，機(jī)體免疫力較低，加之廣譜抗菌藥物的長時間多次使用，使正常菌群生長受到抑制，因此更易導(dǎo)致真菌感染[8]。既往研究多報道，白色假絲酵母是假絲酵母血癥的首要病原體，然而近年來國外臨床分離株中非白色假絲酵母逐漸增多，已超過白色假絲酵母感染，這與本研究結(jié)果相一致[8]。

因此，泌尿外科醫(yī)師對尿路感染的認(rèn)識應(yīng)全面而且系統(tǒng)，不能僅僅停留在診斷和治療尿路感染的層面上，還應(yīng)深入思考患者是否存在復(fù)雜性尿路感染的潛在誘發(fā)因素，降低尿路感染復(fù)發(fā)率，以及是否存在尿膿毒血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險。尿膿毒血癥和復(fù)雜性尿路感染病原菌均以革蘭陰性桿菌為主，尤其是大腸埃希菌，治療應(yīng)根據(jù)尿培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，合理使用抗菌藥物。建議將哌拉西林鈉-他唑巴坦、頭孢哌酮鈉-舒巴坦作為尿膿毒血癥患者的首選用藥。

參考文獻(xiàn)

[1] Levy MM， Artigas A， Phillips GS， Rhodes A， Beale R， Osborn T， Vincent JL， Townsend S， Lemeshow S， Dellinger RP. Outcomes of the Surviving Sepsis Campaign in intensive care units in the USA and Europe： a prospective cohort study. Lancet Infect Dis， 2012，12（12）：919-924.

[2] Singer M， Deutschman CS， Seymour CW， Shankar-Hari M， Annane D， Bauer M， Bellomo R， Bernard GR， Chiche JD， Coopersmith CM， Hotchkiss RS， Levy MM， Marshall JC， Martin GS， Opal SM， Rubenfeld GD， van der Poll T， Vincent JL， Angus DC.The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock （Sepsis-3）. JAMA，2016，315（8）：801-810.

[3] 那彥群， 葉章群. 中國泌尿外科疾病診斷治療指南. 北京： 人民衛(wèi)生出版社，2014： 426-427.

[4] Dreger NM， Degener S， Ahmad-Nejad P， Wbker G， Roth S.Urosepsis etiology， diagnosis， and treatment. Dtsch Arztebl Int，2015，112（49）：837-847.

[5] 沈繼錄， 潘亞萍， 徐元宏， 倪語星，孫景勇，王傳清，王愛敏，徐英春，張小江. 2005-2014 CHINET大腸埃希菌耐藥性監(jiān)測. 中國感染與化療雜志，2017， 16（2）： 129-140.

[6] 林禎， 夏少梅. 大腸埃希菌在尿路感染的分布及產(chǎn)β-內(nèi)酞胺酶的耐藥分析. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010， 26（1）： 127-129.

[7] Guinea J.Global trends in the distribution of Candida species causing candidemia.Clin Microbiol Infect，2014，20（Suppl 6）：5-10.

[8] 魏緒霞， 陸平蘭， 黎利娟， 安玉玲，呂海金，易小猛，劉劍戎，熊亮，周密，易慧敏. 外科ICU院內(nèi)感染的病原菌及其耐藥性分析. 新醫(yī)學(xué)， 2016， 45（11）： 718-723.

（收稿日期：2017-12-14）

（本文編輯：林燕薇）