慢性阻塞性肺疾病合并肺血栓栓塞癥的研究進(jìn)展

丁利回　岳紅梅

·綜述·

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【摘要】 COPD是以持續(xù)呼吸道癥狀和持續(xù)氣流受限為特征的慢性疾病。COPD常發(fā)生多種并發(fā)癥，其中肺血栓栓塞癥（PTE）是COPD患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。由于COPD合并PTE的臨床表現(xiàn)不典型，且與COPD的癥狀部分重疊，易造成疾病的誤診、漏診，嚴(yán)重影響患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。該文通過對(duì)COPD合并PTE的流行病學(xué)特征、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、臨床防治及預(yù)后進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步推動(dòng)COPD合并PTE的臨床診療。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾??；肺血栓栓塞癥

【Abstract】 Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is a chronic disease characterized with persistent respiratory symptoms and persistent airflow limitation. COPD can yield multiple complications and pulmonary thromboembolism （PTE） is one of the serious complications of COPD patients. It is likely to make a misdiagnosis and miss the diagnosis of COPD combined with PTE due to atypical clinical manifestations and overlap with partial COPD symptoms， which significantly affect the clinical outcomes and prognosis of COPD combined with PTE patients. In this paper， the epidemiological characteristics， risk factors， pathogenesis， clinical manifestations， diagnosis， clinical treatment and prevention， prognosis of COPD complicated PTE were reviewed， aiming to enhance the clinical diagnosis and treatment of COPD complicated with PTE.

【Key words】 Chronic obstructive pulmonary disease； Pulmonary thromboembolism

COPD是以持續(xù)呼吸道癥狀和持續(xù)氣流受限為特征，與氣道和（或）肺對(duì)有害顆?；驓怏w的異常反應(yīng)有關(guān)的常見疾病[1]。近年來其患病率和病死率不斷升高，40歲以上人群中COPD的患病率高達(dá)8.2%[2]。據(jù)WHO預(yù)計(jì)，到2030年COPD將成為全球致死病因第3位，僅次于缺血性心臟病和腦血管疾病[3]。

肺栓塞是內(nèi)源性或外源性栓子堵塞肺動(dòng)脈或其分支引起肺循環(huán)和呼吸功能障礙的一類疾病或病理生理綜合征的總稱，包括肺血栓栓塞癥（PTE）、脂肪栓塞綜合征、空氣栓塞等，其中PTE是最常見的類型。PTE是COPD患者發(fā)生率相對(duì)較高的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)生率在3.3% ～61.0%不等[4]。COPD合并PTE的臨床表現(xiàn)與COPD的癥狀部分重疊，尤其是與不明原因的COPD急性加重（AECOPD）者，均可表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、咳嗽等癥狀，這使得兩者不易區(qū)分，導(dǎo)致PTE的誤診、漏診。因此對(duì)于COPD患者，充分認(rèn)識(shí)發(fā)生PTE的可能，對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要意義。本文主要圍繞COPD合并PTE的流行病學(xué)特征、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、臨床防治及預(yù)后進(jìn)行綜述。

一、COPD合并PTE的流行病學(xué)特征

COPD合并PTE的確切發(fā)病率尚不清楚，在各文獻(xiàn)報(bào)道中COPD合并PTE的發(fā)生率波動(dòng)幅度較大，范圍為12.3% ～29.1%，其原因一方面可能是由于不同的研究方法或樣本量所致；另一方面可能與COPD不同的嚴(yán)重程度及AECOPD不同的病因有關(guān)；另外，不同種族也可能影響發(fā)生率。一項(xiàng)以臺(tái)灣人口為基礎(chǔ)的回顧性隊(duì)列研究顯示，COPD合并PTE的發(fā)生率為12.31%[5]。有研究表明，AECOPD合并PTE的發(fā)生率達(dá)18% ～25%，其較高的發(fā)病率考慮是由于炎癥標(biāo)志物如細(xì)胞因子（IL-1、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13等）的增加所致[6-8]。國內(nèi)一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，不明原因的AECOPD發(fā)生PTE的概率比已知病因的AECOPD患者高1.8倍，該研究結(jié)果顯示已知病因的AECOPD患者PTE的發(fā)生率為15.8%，而不明原因的AECOPD患者PTE的發(fā)生率高達(dá)29.0%[9]。國外一項(xiàng)系統(tǒng)回顧結(jié)果顯示不明原因的AECOPD發(fā)生PTE的概率約為16%，并指出在出現(xiàn)胸膜炎性胸痛、心力衰竭和沒有明確感染源的COPD患者中應(yīng)高度警惕PTE的發(fā)生[10]。土耳其的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示PTE的發(fā)生率為29.1%[11]。Morgan等[12]的病例對(duì)照研究表明COPD合并PTE的風(fēng)險(xiǎn)隨著COPD嚴(yán)重程度的增加而增加。有文獻(xiàn)報(bào)道歐洲人群COPD發(fā)生PTE較亞洲人群多見[13]。

二、COPD合并PTE的危險(xiǎn)因素

COPD是PTE的危險(xiǎn)因素之一，PTE也可引起AECOPD，兩者互相影響，互為因果，因此AECOPD的診斷需排除PTE[14]。截至目前，國內(nèi)外研究顯示仍無確切的因素可提示COPD合并PTE，且COPD合并PTE的研究多為回顧性研究，前瞻性研究較少。2014版歐洲心臟病協(xié)會(huì)PTE診斷指南指出，臥床≥3 d、年齡的增長、長時(shí)間坐位靜止不動(dòng)、肥胖、高血壓病等屬于PTE的弱誘發(fā)危險(xiǎn)因素，充血性心力衰竭或呼吸衰竭、感染、表淺靜脈血栓形成等屬于中等誘發(fā)危險(xiǎn)因素，近3個(gè)月內(nèi)心肌梗死、既往靜脈血栓栓塞、下肢骨折等屬于強(qiáng)誘發(fā)危險(xiǎn)因素[15]。與單純PTE相比，COPD合并PTE是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，其中既存在弱誘發(fā)危險(xiǎn)因素又存在中等誘發(fā)危險(xiǎn)因素。王同生等[16]表明長期臥床（≥7 d）、雙下肢不等粗>1 cm、深靜脈血栓形成、D-二聚體增高以及PCO2下降>5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的患者發(fā)生PTE的比率明顯升高。Akpinar等[11]的研究表明AECOPD患者并發(fā)PTE與性別并無顯著關(guān)系，而與胸膜炎性胸痛、下肢不對(duì)稱呈正相關(guān)， 并指出肥胖和長期臥床是并發(fā)PTE的獨(dú)立預(yù)測因素。有研究者表明COPD患者存在的合并癥越多，如心力衰竭、肺炎、慢性腎功能不全等，PTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就越高[13]。Johannesdottir等[17]的研究表明，在使用糖皮質(zhì)激素治療AECOPD患者時(shí)，發(fā)生PTE的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其在初始治療時(shí)，可能與治療初始時(shí)凝血因子和纖維蛋白原水平增加有關(guān)。

三、COPD合并PTE的發(fā)病機(jī)制

目前學(xué)者們把COPD發(fā)生PTE的機(jī)制歸結(jié)為以下三方面：①炎癥反應(yīng)，②低氧血癥，③血栓前狀態(tài)（PTS），其中PTS是COPD合并PTE的主要機(jī)制[18]。

1.炎癥反應(yīng)

COPD是以巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等浸潤為主的慢性氣道炎癥，激活的炎癥細(xì)胞導(dǎo)致IL-6、IL-32、CRP、纖維蛋白原、TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等水平升高，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[19-21]。

2.低氧血癥

COPD由于持續(xù)呼吸道癥狀和持續(xù)氣流受限導(dǎo)致組織缺氧及PaO2的下降。有研究顯示，缺氧可使COPD患者血清凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、凝血酶原片段1+2及IL-6水平升高，提示缺氧會(huì)使COPD患者凝血功能發(fā)生改變，且和炎性反應(yīng)并存[22]。

3.PTS

PTS是指血液中有形成分或無形成分的生物化學(xué)及流變學(xué)發(fā)生某些病理性改變，在這種變化下，循環(huán)血液處于高凝狀態(tài)，具有易導(dǎo)致血栓形成的特性。PTS可表現(xiàn)為：①血管壁受損，血管內(nèi)皮細(xì)胞被啟動(dòng)；COPD患者的長期炎癥反應(yīng)狀態(tài)產(chǎn)生的CRP、IL-6等炎癥因子可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，從而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能紊亂[23]。②血小板含量增高或功能亢進(jìn)；吳京鳳等[24]指出AECOPD患者存在異常血小板活化，同時(shí)血漿血小板因子4和β凝血球蛋白水平的增高可作為反應(yīng)疾病嚴(yán)重程度、判斷患者血栓前狀態(tài)的指標(biāo)。Malerba等[25]也指出血小板活化在COPD的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。③纖維蛋白原及相關(guān)凝血因子含量增多或功能亢進(jìn)；④抗凝蛋白和纖溶因子的含量減少或功能減弱；COPD由于反復(fù)感染導(dǎo)致免疫球蛋白、纖維蛋白增加，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷使抗凝因子產(chǎn)生減少，導(dǎo)致凝血和纖溶系統(tǒng)的失衡，最終引起COPD的高凝狀態(tài)。⑤全血或血液黏稠度增高。COPD由于缺氧和二氧化碳潴留，可引起紅細(xì)胞數(shù)量增多和變形性降低，進(jìn)而使血液黏滯度增高。

四、COPD合并PTE的臨床表現(xiàn)

COPD合并PTE的臨床表現(xiàn)極不典型，患者可出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、心悸、發(fā)熱及呼吸急促等表現(xiàn)。李有霞等[26]研究顯示不能因存在黃膿痰和炎癥指標(biāo)高而排除PTE，對(duì)于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)存在肺部炎癥陰影的COPD患者也需要排除PTE。Akpinar等[11]研究指出呼吸性堿中毒和低碳酸血癥在AECOPD合并PTE的患者中更常見。Choi等[27]的研究表明在排除腫瘤等基礎(chǔ)疾病、近期手術(shù)史及呼吸系統(tǒng)感染表現(xiàn)外，若COPD患者D-二聚體≥0.5 ng/L，提示COPD合并PTE可能性大。

五、COPD合并PTE的診斷

由于COPD合并PTE的發(fā)病多隱匿、缺乏特異性、臨床表現(xiàn)不典型，與單純PTE相似。臨床上主要通過以下方面評(píng)估COPD合并PTE的可能。①臨床可能性評(píng)估。目前，國內(nèi)外大多采用VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型評(píng)估，包括Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型、Wells評(píng)分、修正的Geneva量表、Autar量表、Padua量表等評(píng)估模型，見表1。對(duì)PTE的診斷有較大價(jià)值的評(píng)估模型是Wells評(píng)分表和修正的Geneva風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。最近，美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)已將Padua風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型評(píng)分系統(tǒng)作為非手術(shù)患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的首選評(píng)分系統(tǒng)[28]。②實(shí)驗(yàn)室輔助檢查。通過臨床可能性評(píng)估危險(xiǎn)程度的分級(jí)，選擇相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查。美國國立心、肺、血液研究所（NHLBI）主持的PTE診斷的前瞻性研究（PIOPED）分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3個(gè)階段，其中PIOPEDⅡ?qū)Ω鞣N臨床可能性進(jìn)行了相應(yīng)的推薦，其推薦意見如下，對(duì)于臨床評(píng)估低度或中度可能首先應(yīng)通過快速定量ELISA法行D-二聚體檢查，如D-二聚體陰性，對(duì)于臨床評(píng)估低度可能患者則排除，對(duì)于臨床評(píng)估中度可能患者必要時(shí)行靜脈超聲檢查進(jìn)一步診斷；如D-二聚體陽性，對(duì)于臨床評(píng)估低度或中度可能患者均應(yīng)行螺旋/電子束CT肺動(dòng)脈造影+核素靜脈造影（CTPA/CTV）檢查以進(jìn)一步明確；對(duì)于臨床評(píng)估高度可能患者推薦不必進(jìn)行D-二聚體檢查，大多數(shù)PIOPED研究者推薦行CTPA/CTV檢查以明確診斷[29]。

六、COPD合并PTE的臨床防治

為預(yù)防COPD發(fā)生PTE，首先應(yīng)建立可行的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型[30]。多項(xiàng)研究顯示Caprini VTE風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別越高，住院患者發(fā)生PTE的概率就越高[31-32]。對(duì)于年齡在75歲以上、無PTE癥狀的老年患者，即使危險(xiǎn)評(píng)分屬于低危組仍需給予合理的預(yù)防治療[30]。Vestbo等[33]研究表示對(duì)于尚無生命危險(xiǎn)的AECOPD患者，尤其是存在PTE危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)給予肝素或低分子肝素預(yù)防治療。在抗凝藥物的選擇方面，目前臨床上主要采取小劑量普通肝素、達(dá)肝素鈉等相對(duì)低分子量肝素、達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班等新型抗凝藥、華法林及阿司匹林等抗栓藥物進(jìn)行預(yù)防或治療。其中新型口服抗凝藥不僅在抗凝有效性方面不劣于華法林，而且在大出血等安全性終點(diǎn)事件方面似乎還優(yōu)于華法林[34]。2014版歐洲心臟病協(xié)會(huì)PTE診斷指南推薦新型口服抗凝藥均替代華法林用于初始抗凝治療，但應(yīng)注意不可用于嚴(yán)重腎功能損害的患者[15]。與非藥物的機(jī)械預(yù)防相比，藥物干預(yù)效果更佳，并發(fā)PTE的幾率更低。藥物抗凝治療的療程目前尚無定論，多數(shù)療程為6～14 d，其最佳抗凝時(shí)間尚需循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步證實(shí)，同時(shí)由于PTE發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜性，預(yù)防性抗凝治療前必須進(jìn)行個(gè)體化的評(píng)估以減少出血等并發(fā)癥的發(fā)生。

七、COPD合并PTE的預(yù)后

由于COPD合并PTE的臨床表現(xiàn)與AECOPD相似，尤其是不明原因的AECOPD患者，使PTE的誤診率、漏診率增高，這直接影響患者的生存，導(dǎo)致預(yù)后不佳。Torres-Macho等[35]對(duì)就診于急診的436例PTE患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示有33.5%的患者存在延遲診斷，且合并COPD是其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，這使得此類患者的預(yù)后較差。Bertoletti等[36]的研究表明COPD合并PTE出現(xiàn)PTE復(fù)發(fā)和致死性PTE的風(fēng)險(xiǎn)與僅出現(xiàn)深靜脈血栓的患者相比風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

八、小 結(jié)

PTE是COPD患者發(fā)生率相對(duì)較高的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，由于COPD合并PTE的臨床表現(xiàn)與AECOPD相似，使其易漏診、誤診，增加了此類患者的病死率，因此明確發(fā)病率、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)，有助于及時(shí)進(jìn)行鑒別診斷并給予干預(yù)措施，以期改善患者預(yù)后。目前對(duì)于COPD合并PTE的預(yù)防性抗凝治療，抗凝藥物的劑量多建議給予預(yù)防劑量，可考慮每天給予預(yù)防劑量的低分子肝素進(jìn)行預(yù)防。然而其療程尚無定論，多數(shù)療程為6～14 d。就目前整體而言，COPD合并PTE的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、預(yù)后仍有待大樣本、多中心、前瞻性及長期隨訪的臨床研究和人群研究來進(jìn)一步明確，COPD合并PTE的治療時(shí)機(jī)、療效、安全性、治療的劑量及療程都有待于更大樣本的臨床研究評(píng)估。

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（收稿日期：2017-12-05）

（本文編輯：鄭巧蘭，林燕薇）