關(guān)于“結(jié)腸黑變病”的商榷

倪濤 張漫 唐慶

摘要隨著人們生活水平的提高，膳食結(jié)構(gòu)的改變和結(jié)腸鏡檢查率的提高，“結(jié)腸黑變病”的檢出人數(shù)明顯增加。其具體的病因，發(fā)病機(jī)制和惡變情況尚無(wú)定論，卻已經(jīng)給檢出“結(jié)腸黑變病”的患者帶來(lái)顯著的焦慮情緒，造成了醫(yī)患糾紛。我們綜合近年的相關(guān)文獻(xiàn)，從定義、危害、病因和社會(huì)影響等方面加以分析和梳理，認(rèn)為：其稱謂宜更名為“結(jié)腸黑變”或“結(jié)腸黑色素沉著”更為合適，其社會(huì)影響重大，值得相關(guān)政府部門(mén)重視，并加以規(guī)范與引導(dǎo)。

關(guān)鍵詞結(jié)腸黑變病；結(jié)腸癌；中藥；大黃

Discussion on “Melanosis Colin”

Ni Tao1， Zhang Man2， Tang Qing2

（1 Wuhan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Wuhan 430014， China； 2 Wuhan Union Hospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430022 China）

AbstractWith the improvement of the people′s living standard， the change of dietary structure and the improvement of colonoscopy， the detection rate of “melanosis coli” has increased significantly. The specific cause， the pathogenesis and the malignant change are not conclusive， while it has brought significant anxiety to the patients who have detected “melanosis coli” and has caused medical disputes. The relevant research papers we have reviewed in recent years is analyzed and combed from the aspects of definition， harm， causes and social influence. It is considered that the “melanosis coli” should be renamed as “Colonic pigmentation”， and it is worthwhile for the government to pay great attention to and guide it.

Key WordsMelanosis coli； Colon cancer； Chinese Materia Medica； Rheum Palmatum L.

中圖分類號(hào)：R57462文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.053

對(duì)結(jié)腸黑變的正確認(rèn)識(shí)非常重要，關(guān)乎到中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)還能為現(xiàn)代人民健康做出多大貢獻(xiàn)的問(wèn)題，關(guān)乎到全中國(guó)醫(yī)療負(fù)擔(dān)和醫(yī)?；饓毫Φ膯?wèn)題。原因如下：1）“結(jié)腸黑變”被渲染為重要中藥“大黃”所含蒽醌類物質(zhì)所致，然而大黃是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)中的常用藥材，被譽(yù)為“將軍”！是多個(gè)經(jīng)典名方中的君臣藥，可以說(shuō)大黃乃祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)釜底之薪火。2）“結(jié)腸黑變病”的不嚴(yán)謹(jǐn)傳播，已經(jīng)使多種中藥被臨床減少使用，轉(zhuǎn)而被更為昂貴的西藥所取代，例如：麻仁丸、三黃片只需幾元錢(qián)一袋，而聚乙二醇4000散需要20多元一盒。3）“‘結(jié)腸黑變病導(dǎo)致結(jié)腸癌”的不嚴(yán)謹(jǐn)傳播，增加了患者的焦慮情緒，由此可能增加其他疾病的發(fā)生率。4）“‘結(jié)腸黑變病導(dǎo)致結(jié)腸癌”的不嚴(yán)謹(jǐn)傳播，增加了醫(yī)療糾紛，造成其他堅(jiān)持科學(xué)的醫(yī)者相反面臨醫(yī)患關(guān)系緊張的局面，近年醫(yī)患矛盾不時(shí)以流血事件收?qǐng)觥?/p>

1分類綜述

11“結(jié)腸黑變病”的定義結(jié)腸黑變?。∕elanosis Coli，MC）以結(jié)腸黏膜色素沉著為特征的代謝性而非炎癥性改變[13]。根據(jù)內(nèi)鏡下結(jié)腸黏膜不同程度的色素沉著性改變可分為：Ⅰ度呈淺褐色類，黏膜血管紋理隱約可見(jiàn)，病變多局限，與周?chē)ｐつし纸绮磺宄?；Ⅱ度深褐色類，多?jiàn)于左半結(jié)腸黏膜上，黏膜血管不清，與正常黏膜有明顯分界；Ⅲ度呈黑褐色改變，多表現(xiàn)為全結(jié)腸受累，正常黏膜表層血管紋理紊亂或消失[4]。從病變發(fā)生的部位來(lái)看，如病變局限則多見(jiàn)于近段結(jié)腸，嚴(yán)重時(shí)可累及全結(jié)腸。結(jié)腸黑變色素顆粒與老年癍的色素顆粒相似，其中主要包含脂褐素，其次還含有少量糖蛋白、硅酸鹽、鈦、含鐵血黃素和硫化亞鐵[5]。

12“結(jié)腸黑變”的危害

121結(jié)腸黑變與腺瘤的關(guān)系國(guó)內(nèi)外的報(bào)道爭(zhēng)議不大，結(jié)腸黑變不是結(jié)腸腺瘤的危險(xiǎn)因素，雖然結(jié)腸黑變患者腺瘤檢出率更高。這是因?yàn)樵谀c道黑色素沉著的背景下，腺瘤更容易被發(fā)現(xiàn)，因此結(jié)腸黑變患者被檢出了更小、更早期的腺瘤（主要結(jié)果見(jiàn)：圖

122結(jié)腸黑變與結(jié)腸癌的關(guān)系部分研究確認(rèn)結(jié)腸黑變與結(jié)腸癌無(wú)關(guān)，這些研究通?？紤]了混雜因素，或者采用了病理學(xué)的輔助工具；而另一些研究由于只進(jìn)行了單因素的分析，以及對(duì)研究結(jié)果的解讀原因，出現(xiàn)了不一致的結(jié)論。

Nascimbeni等的研究是截至目前關(guān)于結(jié)腸黑變與結(jié)腸癌關(guān)系的研究方法最為科學(xué)的一篇報(bào)道，并被多個(gè)綜述類文章所引用：通過(guò)隱窩畸變點(diǎn)（ACF）作為流行病學(xué)調(diào)查的輔助工具，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黑變與結(jié)腸癌之間并無(wú)因果關(guān)系，主要結(jié)果見(jiàn)表1[7]。

另一些關(guān)于結(jié)腸黑變與結(jié)腸癌關(guān)系的研究，經(jīng)常采用的方法是：1）納入一批結(jié)腸鏡檢查的患者，分為檢出結(jié)腸黑變者和未檢出結(jié)腸黑變者，然后比較2組患者結(jié)腸癌的檢出率，不考慮其他混雜因素；2）納入一批結(jié)腸癌患者，與另外匹配的非結(jié)腸癌病例進(jìn)行比較，比較2組結(jié)腸黑變的檢出率，不采用病理學(xué)的輔助工具，也不考慮混雜因素。第1種方法只能發(fā)現(xiàn)2者是否相關(guān)，但不能認(rèn)為2者直接相關(guān)，更不能認(rèn)為2者之間有因果關(guān)系；第2種方法則更適合作為結(jié)腸癌的臨床表現(xiàn)特征研究，也不能說(shuō)明2者是否存在因果關(guān)系。

對(duì)于第一類研究得出的結(jié)果并不一致，有的研究顯示結(jié)腸黑變組結(jié)腸癌檢出率顯著增加，有的研究顯示沒(méi)有增加。例如Nusko等報(bào)告[8]：在接受結(jié)腸鏡檢的連續(xù)2 277個(gè)病例中，99例被診斷為結(jié)腸黑變，其中只有1例被診斷為結(jié)腸癌（10%）；2178例無(wú)結(jié)腸黑變的患者中，102例被診斷為結(jié)腸癌（47%），RR=022（95%CI：003153，P=013）；而國(guó)內(nèi)蔣義貴等報(bào)告[9]：9 626例接受結(jié)腸鏡檢的病例中163例被診斷為結(jié)腸黑變，其中19例檢出結(jié)直腸腫瘤（117%），9 463例非結(jié)腸黑變患者中檢出結(jié)直腸腫瘤516例（54%），χ2=11749，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001）；在沒(méi)有考慮混雜因素的情況下，作者給出了“本研究表明結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生與MC直接相關(guān)”的結(jié)論，這是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)論。

事實(shí)上，結(jié)腸色素沉著可能與結(jié)腸癌并非直接相關(guān)，例如2者發(fā)生率都隨著年齡增加而增加，在流行病學(xué)研究中呈現(xiàn)出了結(jié)腸黑變組，年齡更老，結(jié)腸癌檢出率更高的結(jié)果，事實(shí)上幾乎所有同時(shí)分析了年齡的相關(guān)研究都呈現(xiàn)出這個(gè)特征。例如Biernackawawrzonek等報(bào)告[10]：通過(guò)436例結(jié)腸癌手術(shù)患者的結(jié)腸標(biāo)本檢查，52例（119%）發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黑變，而結(jié)腸黑變的發(fā)生在高齡患者中更常見(jiàn)，并且這些結(jié)腸色素沉著全部沒(méi)有出現(xiàn)在癌變區(qū)域，而是出現(xiàn)在非癌變區(qū)的腸黏膜，遠(yuǎn)端略多于近端，因此作者認(rèn)為他們的研究不支持2者間有因果關(guān)系。又如，在Nusko等[8]的報(bào)告中，結(jié)腸癌檢出率在所有接受結(jié)腸鏡檢的病例中，隨著年齡增加而增加，其分布情況如圖3。

除外年齡，混雜因素還有可能包括：飲食習(xí)慣，吸煙，飲酒，負(fù)面情緒，結(jié)腸炎病史，膽囊疾病史，家族史，長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥等，其他會(huì)增加結(jié)腸癌的危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)。采用多因素多元回歸分析方法的研究顯示瀉劑并非結(jié)腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。如Kune GA等報(bào)告[11]：通過(guò)對(duì)685個(gè)結(jié)直腸癌患者和723個(gè)來(lái)自社區(qū)的年齡/性別匹配的社區(qū)對(duì)照者開(kāi)展的一項(xiàng)大型、全面、基于人群的結(jié)直腸癌發(fā)病率、病因?qū)W和生存的研究，發(fā)現(xiàn)便秘、腹瀉、腸蠕動(dòng)功能失調(diào)以及瀉藥的使用不可能成為結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的致病因素，而男性便秘與結(jié)腸癌之所以輕度相關(guān)，是因?yàn)檫@些便秘患者大概率屬于高脂飲食者，而高脂飲食在該項(xiàng)研究中被發(fā)現(xiàn)與結(jié)腸癌存在因果關(guān)系。

對(duì)于第2類研究，如果不設(shè)立匹配的對(duì)照組，研究結(jié)果就不能說(shuō)明2者關(guān)系；如果匹配了對(duì)照組，雖然不能得出是否直接相關(guān)，但有可能反應(yīng)2者是否關(guān)聯(lián)，因而這類研究有可能在結(jié)腸癌篩查診斷方面具有一定價(jià)值。如果結(jié)腸黑變?cè)诮Y(jié)腸癌患者中發(fā)生率足夠高（例如95%），而在非結(jié)腸癌中，其發(fā)生率足夠低（例如5%），那么結(jié)腸黑變或許可以作為結(jié)腸癌篩查的警示信號(hào)，就像蜘蛛痣本身無(wú)害，但可以作為肝功能受損的警示信號(hào)。然而絕大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者結(jié)腸黑變發(fā)生率在20%以下，因此結(jié)腸黑變也不適合作為診查結(jié)腸癌的警示信號(hào)。

如前所述，并未發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黑變的危害，而部分結(jié)腸鏡醫(yī)生卻正在對(duì)患者進(jìn)行缺乏充分科學(xué)依據(jù)的警告，這種警告是一種傷害?；颊咭?yàn)楸桓嬷盎加薪Y(jié)腸黑變病，可能導(dǎo)致結(jié)腸癌”，甚至同時(shí)還被要求觀看結(jié)腸黑變的影像，而出現(xiàn)焦慮狀態(tài)。已有明確證據(jù)表明，焦慮狀態(tài)是：腦卒中、高血壓、冠心病、消化性潰瘍、糖尿病、哮喘等疾病發(fā)生和進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，也是發(fā)生結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素，相對(duì)危險(xiǎn)值超過(guò)了男性便秘[1113]。

13“結(jié)腸黑變”的原因

結(jié)腸黑變的原因至今尚未被正式確定，因?yàn)椴粩嘤谢蛘婊蚣?，或?yán)謹(jǐn)或草率的研究，試圖證明結(jié)腸黑變的原因僅僅是因?yàn)楸忝鼗颊呤褂昧撕簏S蒽醌類物質(zhì)的藥物所致；然而由于事實(shí)并非如此，總有一些嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)者，開(kāi)展了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯浚l(fā)現(xiàn)結(jié)論有所不同，因此始終不能得到一致性的結(jié)論。事實(shí)上結(jié)腸黑變的原因是多因素的，且最常被觀察的幾個(gè)影響因素之間是相互關(guān)聯(lián)的：便秘、瀉劑和年齡。老年人便秘發(fā)生率提高，便秘患者大概率會(huì)使用瀉劑，其中相當(dāng)一部分會(huì)使用含大黃的瀉劑。

131便秘與結(jié)腸黑變多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黑變者便秘發(fā)生率較高，如錢(qián)家鳴等報(bào)告[14]：577%的結(jié)腸黑變者曾被診斷為慢性便秘，而這些便秘患者中267%并無(wú)服用瀉藥的歷史。朱旭等報(bào)告[15]：875%的結(jié)腸黑變者曾被診斷為慢性便秘，而這些便秘患者中143%沒(méi)有服用瀉劑。Badiali等報(bào)告[16]：慢性便秘患者中，結(jié)腸黑變檢出率為58%，其中沒(méi)有服用瀉劑的占266%。郭新文等的研究發(fā)現(xiàn)[17]：伴有腹瀉、腹痛、便血、便秘和貧血癥狀的患者，結(jié)腸黑變的發(fā)生率為24/765（31%），無(wú)上述癥狀的患者，結(jié)腸黑變的發(fā)生率為13/2835（05%）。

132蒽醌類瀉劑與結(jié)腸黑變多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黑變伴便秘者服用蒽醌類瀉劑者較多，如錢(qián)家鳴等報(bào)告[14]：615%的結(jié)腸黑變者曾服用瀉劑，但沒(méi)有解釋38%的患者為何沒(méi)有便秘卻服用了瀉劑。朱旭等報(bào)告[15]：857%的結(jié)腸黑變伴慢性便秘者曾服用蒽醌類瀉劑，并發(fā)現(xiàn)服藥時(shí)間越長(zhǎng)，結(jié)腸黑變?cè)矫黠@，但沒(méi)有比較未檢出結(jié)腸黑變者，便秘與服用瀉劑情況。Byers等報(bào)告[18]：447%的結(jié)腸黑變者伴慢性便秘，全部便秘患者曾服用瀉劑。Nusko等報(bào)告[8]：服用蒽醌類瀉劑者中12%檢出結(jié)腸黑變者，而未服用蒽醌類瀉劑者檢出率為2%。

133年齡與結(jié)腸黑變多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)年齡越大，結(jié)腸黑變檢出率越高，如錢(qián)家鳴等報(bào)告[14]：結(jié)腸黑變者平均年齡585歲，其中50歲以上占692%。朱旭等報(bào)告[15]：結(jié)腸黑變60歲以上者占500%，40～60歲375%，40歲以下占125%。故而有學(xué)者提出結(jié)腸黑變可能是一種退化性改變，尤如老年人體表的“老年斑”一樣。

134結(jié)腸黑變的其他原因結(jié)腸黑變的原因遠(yuǎn)不止便秘、瀉劑和年齡這么簡(jiǎn)單。如：Cha JM等報(bào)告口服鐵劑可以導(dǎo)致結(jié)腸黑變[19]；Gun Min Kim等報(bào)告食用木炭可以導(dǎo)致結(jié)腸黑變[20]；Ennaifer等報(bào)告滲透性瀉劑同樣可能是結(jié)腸黑變的原因[21]；Lee等報(bào)告食用竹炭可導(dǎo)致結(jié)腸黑變[22]；Kunkel等報(bào)告飲用某些健康飲料可導(dǎo)致結(jié)腸黑變[23]；López等報(bào)告實(shí)用樹(shù)皮可導(dǎo)致結(jié)腸黑變[24]；Ghadially等報(bào)告吸入粉塵的肺巨噬細(xì)胞可能遷移至腸道，引起結(jié)腸黑變[25]；Sosa等報(bào)告腹部槍傷導(dǎo)致了結(jié)腸黑變[26]。總之結(jié)腸黑變的原因是多種多樣的，不能簡(jiǎn)單歸結(jié)為使用大黃等祖國(guó)傳統(tǒng)中藥。

14“結(jié)腸黑變”的“西病東漸”1825年Billiand首次描述了結(jié)腸黏膜黑色素沉著的現(xiàn)象，直到1857年Virchow首先將其命名為MC并一直沿用至今[27]。作為西方人發(fā)明的“疾病”，卻在中國(guó)受到更多的關(guān)注，并且僅是從2000年開(kāi)始被大量關(guān)注的。見(jiàn)圖4。CNKI以“結(jié)腸黑變”為關(guān)鍵詞，于2018年1月23日搜索，顯示論文數(shù)量為：1 463篇。在Springer international，于2018年1月23日，以“Melanosis Coli”為關(guān)鍵詞，共搜到848條內(nèi)容，并且其中近一半文獻(xiàn)的作者來(lái)自中國(guó)。巧合的是“聚乙二醇4 000散”也于2000年開(kāi)始上市[28]。不巧的是對(duì)于聚乙二醇4 000散的適應(yīng)證“便秘”而言，聚乙二醇4 000散的療效遠(yuǎn)不如祖國(guó)傳統(tǒng)中藥，尤其是含大黃蒽醌類物質(zhì)的藥物[29]。國(guó)外的便秘相關(guān)指南基本沒(méi)有提到黑變病[3034]。其中美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)的便秘指南最新版（2013版）[33]提到：長(zhǎng)期使用刺激性瀉劑是安全的。

15“結(jié)腸黑變病”導(dǎo)致大量傳統(tǒng)中藥使用受到影響“黑變病”問(wèn)題導(dǎo)致大量含大黃的中藥被棄用或少用，相關(guān)市場(chǎng)份額轉(zhuǎn)而被跨國(guó)企業(yè)瓜分。含大黃的知名中藥包括：麻仁丸、小兒豉翹清熱顆粒、小兒熱速清顆粒、連花清瘟膠囊、六味安消膠囊、金振顆粒、牛黃解毒片、牛黃解毒膠囊、一清膠囊、三黃片、黃連上清丸、黃連上清膠囊、金熊炎必克、大黃蟄蟲(chóng)丸、安絡(luò)化纖丸、膽石利通膠囊、胃力康顆粒、排毒養(yǎng)顏膠囊等等。這些藥物在臨床上的治療效果是顯而易見(jiàn)的，并且價(jià)格也相對(duì)較便宜。

綜上所述，我們認(rèn)為：由于經(jīng)過(guò)多年研究，并未確定“結(jié)腸黑變”的危害，宜科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乜创?，提議：1）修改“結(jié)腸黑變病”的稱謂為“結(jié)腸黑變”或“結(jié)腸色素沉著”；2）禁止結(jié)腸鏡醫(yī)師診斷“結(jié)腸黑變病”，而應(yīng)描述為“于某節(jié)段，發(fā)現(xiàn)彌漫性、片狀色素沉著”；3）如果結(jié)腸鏡醫(yī)師需要與受檢者進(jìn)行溝通，應(yīng)告訴患者“結(jié)腸黑變就像老年斑一樣，是一種色素沉著，是結(jié)腸黏膜下巨噬細(xì)胞吞噬了新陳代謝廢物后留下的，隨著飲食結(jié)構(gòu)改變，腸道上皮細(xì)胞更替，它有恢復(fù)的可能[35]，沒(méi)有證據(jù)認(rèn)為其具有任何危害”；4）各大媒體應(yīng)主動(dòng)撤下，不繼續(xù)發(fā)布關(guān)于“結(jié)腸黑變病導(dǎo)致結(jié)腸癌”的謠言文章；5）呼吁國(guó)家中醫(yī)藥管理部門(mén)，衛(wèi)生行政部門(mén)，市場(chǎng)監(jiān)督部門(mén)考慮

開(kāi)展專項(xiàng)整治，繼而建立健全對(duì)“科普文章”科學(xué)性的長(zhǎng)效監(jiān)督機(jī)制。如此，可在一定程度上，減輕公眾對(duì)“結(jié)腸黑變病”的誤解和恐懼，保護(hù)祖國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥生存土壤的公平，使人民獲得更經(jīng)濟(jì)有效安全的藥物，使中藥更有機(jī)會(huì)造福人民健康，減輕國(guó)家醫(yī)保負(fù)擔(dān)。

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（2018-07-04收稿責(zé)任編輯：張文婷）