健脾化痰類中藥聯(lián)合降糖西藥治療超重/肥胖2型糖尿病的Meta分析

梁玉清　韓莉　梁紫恩　買娟娟　李玲玉

〔摘要〕 目的 通過Meta分析，對(duì)健脾化痰類中藥聯(lián)合降糖西藥治療超重/肥胖2型糖尿病的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法 檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed等5個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均從建庫(kù)起至2018年3月，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 健脾化痰類中藥聯(lián)合降糖西藥的臨床有效率優(yōu)于單純降糖西藥治療[OR=4.17，95%IC（2.46，7.07），P<0.000 01]；在改善血糖方面優(yōu)于單純降糖西藥治療，空腹血糖（FPG）[MD=-0.66，95%IC（-1.04，-0.27），P=0.0008]、餐后2小時(shí)血糖（2hPG）[MD=-1.56，95%IC（-2.19，-0.93），P<0.000 01]、糖化血紅蛋白（HbA1C）[MD=-0.38，95%IC（-0.48，-0.28），P<0.000 01]；在降低體質(zhì)量指數(shù)（BMI）方面明顯優(yōu)于單純降糖西藥治療[MD=-1.98，95%IC（-3.16，-0.79），P=0.01]。結(jié)論 健脾化痰類中藥聯(lián)合降糖西藥治療超重/肥胖2型糖尿病患者在臨床有效率、改善血糖方面均優(yōu)于單純的降糖西藥治療，但現(xiàn)有的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，仍需高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)該結(jié)論。

〔關(guān)鍵詞〕 2型糖尿?。唤∑⒒?；超重；肥胖；Meta分析

〔中圖分類號(hào)〕R255.4；R587.1 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.09.017

〔Abstract〕 Objective To evaluate the clinical efficacy of spleen-invigorating and phlegm-removing traditional Chinese medicine （TCM） combined with hypoglycemic Western medicine in the treatment of overweight/obese type 2 diabetes mellitus （T2DM） by meta-analysis. Methods A literature search was performed in CNKI， VIP， Wanfang Data， CBM， and PubMed to collect the clinical randomized controlled trials （RCTs） that met the inclusion criteria published up to March 2018. And then a meta-analysis was performed on the included RCTs using RevMan 5.3 software. Results Compared with the hypoglycemic Western medicine alone group， the spleen-invigorating and phlegm-removing TCM combined with hypoglycemic Western medicine group had a significantly higher overall response rate （odds ratio [OR]=4.17， 95% confidence interval [CI]： 2.46-7.07， P<0.000 01）， significantly more improvements in fasting blood glucose （mean difference [MD]=-0.66， 95% CI： -1.04 to -0.27， P=0.000 8）， 2-hour postprandial blood glucose （MD=-1.56， 95% CI： -2.19 to -0.93， P<0.000 01）， and glycosylated hemoglobin （MD=-0.38， 95% CI： -0.48 to -0.28， P<0.000 01）， and a significantly greater reduction in body mass index （MD=-1.98， 95% CI： -3.16 to -0.79， P=0.01）. Conclusion Compared with hypoglycemic Western medicine alone， spleen-invigorating and phlegm-removing TCM combined with hypoglycemic Western medicine can increase the overall response rate and improve blood glucose in patients with overweight or obese T2DM. However， the quality of the existing literature is relatively low， and the conclusion needs to be confirmed by high-quality RCTs.

〔Keywords〕 type 2 diabetes mellitus； spleen-invigorating and phlegm-removing； overweight； obesity； meta-analysis

2型糖尿病是一種慢性代謝性疾病，是胰島素分泌不足與胰島素抵抗相互作用的結(jié)果。流行病資料顯示，目前我國(guó)成年人糖尿病患病率高達(dá)11.6%，而肥胖是糖尿病的重要危險(xiǎn)因素，BMI每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，亞洲人患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加1.52～1.59倍[1-2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于肥胖2型糖尿病患者降糖藥物選擇主要是胰島素、二甲雙胍及胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑及其類似物等，但此類降糖藥物常容易出現(xiàn)低血糖、消化不良，甚至體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)。肥胖2型糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，《素問》云：“消癉，肥貴高粱之疾也。”目前多項(xiàng)研究顯示，中藥聯(lián)合降糖西藥治療肥胖2型糖尿病在改善臨床癥狀，改善糖、脂代謝等方面的療效優(yōu)于單純西藥治療[3]，現(xiàn)為提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究在已有文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，篩選使用健脾化痰類中藥聯(lián)合降糖西藥治療超重/肥胖2型糖尿病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 研究設(shè)計(jì)為臨床隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合2型糖尿病及超重/肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)癥候明確診斷為脾虛濕盛、脾虛濕困、脾虛痰阻等脾虛痰濕類癥候。（2）干預(yù)措施 對(duì)照組為降糖西藥治療，干預(yù)組為健脾化痰類中藥加降糖西藥。

1.1.3 文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表的研究；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類研究；（3）干預(yù)組為非健脾化痰類中藥加降糖西藥及納入對(duì)象未明確診斷為脾虛痰濕類證的研究，如腎虛血瘀、脾虛氣滯、痰瘀互結(jié)等證；（4）經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述、基礎(chǔ)研究、理論探討、回顧性研究類文獻(xiàn)；（5）對(duì)照組為空白對(duì)照；（6）無所需結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) （1）主要指標(biāo)：臨床有效率、空腹血糖（FPG）、餐后2小時(shí)血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）；（2）次要結(jié)局指標(biāo)：體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、不良反應(yīng)。

1.1.5 文獻(xiàn)檢索策略 主要檢索了5個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）及Pubmed。篇名檢索以“2型糖尿病”“消渴”“肥胖”“超重”為檢索詞，全文以“健脾”“化痰”“痰濕”“中藥”“中醫(yī)”“中西醫(yī)”“隨機(jī)”為檢索詞，檢索日期從建庫(kù)起至2018年3月。

1.1.6 文獻(xiàn)的篩選及提取 檢索出來的所有文獻(xiàn)均由2名研究人員獨(dú)立篩選，如有分歧，通過第三位研究人員協(xié)助判斷。

1.1.7 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Chochrane Handbook 5.1推薦的ROB偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)系列的產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、研究結(jié)局盲法的評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他來源7個(gè)方面對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman軟件5.3版進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料合并效應(yīng)量選用相對(duì)危險(xiǎn)度比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）作為合并效應(yīng)，計(jì)量資料采用均數(shù)差值（MD）及其95%CI作為合并效應(yīng)量。采用Cochrane Q檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性（P>0.1，I2<50%）時(shí)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。并進(jìn)行敏感性分析，估計(jì)綜合效應(yīng)量的大小。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的篩選流程

我們檢索了5個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）及PubMed。檢索日期從建庫(kù)起至2018年3月，共檢索文獻(xiàn)623篇，其中知網(wǎng)299篇，維普116篇，萬方83篇，CBM125篇、PubMed 0篇。嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，最后共12篇文獻(xiàn)納入本研究，共896例，其中試驗(yàn)組449例，對(duì)照組447例。見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入12項(xiàng)研究中有1項(xiàng)來源于學(xué)位論文，其余來源于醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的文章，全部為中文報(bào)告，納入研究的對(duì)照組均采用降糖西藥治療，干預(yù)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾化痰類中藥，療程均≥4周，納入研究一般情況見表1。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

應(yīng)用Cochrane Handbook 5.1風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚的評(píng)估并繪制如下偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖（圖2）和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)總圖（圖3）。

2.4 Meta分析的結(jié)果

2.4.1 臨床有效率的Meta分析 有7項(xiàng)研究[6-9，11-12，15] 共443例以有效率作為效應(yīng)指標(biāo)，其中有5項(xiàng)[7，9，11-12，15]統(tǒng)一根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[16]進(jìn)行臨床療效判定，1項(xiàng)[6]根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及相關(guān)結(jié)果指標(biāo)進(jìn)行判定，1項(xiàng)[8]未明確描述臨床療效的判定方法。Meta分析結(jié)果顯示各組間具有同質(zhì)性（P=0.87，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示[OR=4.17，95%IC（2.46，7.07），P<0.000 01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明健脾化痰類中藥聯(lián)合降糖西藥的臨床有效率高于單純降糖西藥治療。見圖4。

2.4.2 調(diào)節(jié)FPG的Meta分析 有9項(xiàng)研究[4-10，14-15]以FPG作為效應(yīng)指標(biāo)，收集數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)其中1項(xiàng)研究[5]的FPG數(shù)據(jù)存在錯(cuò)誤，給予剔除后共564例，Meta分析結(jié)果顯示各組間具有明顯異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=95%），進(jìn)行敏感性分析后，各研究間仍具有明顯的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型[MD=-0.66，95%IC（-1.04，-0.27），P=0.000 8]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明健脾化痰類中藥聯(lián)合降糖西藥在調(diào)節(jié)FPG方面優(yōu)于單純降糖西藥治療。見圖5。

2.4.3 調(diào)節(jié)2hPG的Meta分析 有8項(xiàng)研究[4，6-10，14-15]共564例以2hPG作為效應(yīng)指標(biāo)，Meta分析結(jié)果顯示各組間具有明顯異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=93%），進(jìn)行敏感性分析后仍有明顯異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示[MD=-1.56，95%IC（-2.19，-0.93），P<0.000 01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明健脾化痰類中藥聯(lián)合降糖西藥在調(diào)節(jié)2hPG方面優(yōu)于單純降糖西藥治療。見圖6。

2.4.4 調(diào)節(jié)HbA1C的Meta分析 有8項(xiàng)研究[5-10，14-15]共571例以HbA1C作為效應(yīng)指標(biāo)，Meta分析的結(jié)果顯示各組間具有明顯的異質(zhì)性I2=94%，進(jìn)行敏感性分析，剔除1項(xiàng)研究[10]后異質(zhì)性明顯減?。–hi2=9.46，P=0.15，I2=37%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示[MD=-0.38，95%IC（-0.48，-0.28），P<0.000 01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明健脾化痰類中藥聯(lián)合降糖西藥調(diào)節(jié)HbA1C方面優(yōu)于單純降糖西藥治療。見圖7。2.4.5 調(diào)節(jié)BMI的Meta分析 有10項(xiàng)[5-10，12-15]研究共745例以BMI作為效應(yīng)指標(biāo)，Meta分析結(jié)果顯示各組間具有明顯的異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=99%），進(jìn)行敏感性分析后仍有明顯異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示[MD=-1.98，95%IC（-3.16，-0.79），P=0.01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明健脾化痰類中藥聯(lián)合降糖西藥調(diào)節(jié)BMI方面優(yōu)于單純降糖西藥治療。見圖8。

2.4.6 不良反應(yīng) 所納入的12篇研究中，只有4項(xiàng)研究[5-8]共231例描述了不良反應(yīng)的發(fā)生，2項(xiàng)研究[5，7]干預(yù)組及對(duì)照組均未見明顯不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究[6]對(duì)照組有1例出現(xiàn)胃脘不適，干預(yù)組未見不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究[8]對(duì)照組出現(xiàn)頭暈1例，腹脹不適2例，干預(yù)組未見不良反應(yīng)。

2.5 發(fā)表偏倚探討

臨床有效率漏斗圖不對(duì)稱，多集中于有效線一側(cè)，提示可能存在發(fā)表偏倚，分析其原因可能是陰性結(jié)果未發(fā)表、方法學(xué)質(zhì)量低及樣本量小等。見圖9。

3 討論

根據(jù)本研究的Meta分析的結(jié)果顯示，在降糖西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾化痰類中藥治療脾虛痰濕型超重/肥胖2型糖尿病患者在臨床總有效率高于單純降糖西藥治療，降低FPG、2hPG、HbA1C、BMI等方面均亦優(yōu)于單純的降糖西藥治療，并且可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，但從所納入文獻(xiàn)來看，本研究具有一定的局限性：（1）所納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量普遍較低：在隨機(jī)系列的產(chǎn)生方面，所納入的12項(xiàng)研究中，其中4項(xiàng)研究說明了具體的隨機(jī)方法，4項(xiàng)研究只提及隨機(jī)，未說明具體的隨機(jī)方法，1項(xiàng)研究提及半隨機(jī)，3項(xiàng)研究未采用嚴(yán)格的隨機(jī)方法，而是按照身份證尾數(shù)、入院先后順序及就診順序進(jìn)行分組等，存在選擇偏倚。另外，所納入的研究均未對(duì)研究者及受試者施盲，未進(jìn)行分配隱藏及隨訪，倒漏斗圖的不對(duì)稱性反映存在發(fā)表偏倚。（2）缺乏多中心、大樣本的臨床研究：所納入的研究均為單中心的研究，且存在樣本量較小的研究，最小的樣本量干預(yù)組只有18例，對(duì)照組只有15例。（3）所納入的研究均未提及納入患者的病程長(zhǎng)短，療程1～3月不等，對(duì)臨床有效率及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的總體評(píng)價(jià)有一定的影響。（4）納入的12篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，缺乏外文文獻(xiàn)，證據(jù)質(zhì)量及推薦強(qiáng)度較低。綜上所述，本研究Meta分析結(jié)果的可靠性或受到影響。

《素問·奇病論》曰：“此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，嗜食肥甘厚味，則易損及脾胃，脾胃運(yùn)化失司，痰濕濁邪由是而生。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析顯示，脾虛痰濕證是肥胖型糖尿病的主要癥候類型[17-18]。故臨床上治療本病時(shí)，當(dāng)辨證施治，對(duì)脾虛痰濕證患者當(dāng)健脾化痰祛濕為原則，但目前多以經(jīng)驗(yàn)方或自擬方為主，尚無公認(rèn)的有效方，有研究表明健脾化濕方可改善脾虛痰濕型肥胖T2DM胰島素抵抗大鼠的糖脂代謝[19]。因此，今后應(yīng)開展更多大樣本、多中心、設(shè)計(jì)方案科學(xué)合理的高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，以期更好地指導(dǎo)健脾化痰類中藥聯(lián)合降糖西藥治療超重/肥胖2型糖尿病的臨床運(yùn)用。

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（本文編輯 馬 薇）