阿達(dá)木單抗治療重度銀屑病14例臨床療效及安全性觀察

張瑞麗 朱小紅 華?？?楊莉佳

214002無(wú)錫，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫第二醫(yī)院皮膚科

銀屑病是由T淋巴細(xì)胞及多種炎癥細(xì)胞因子導(dǎo)致的一種慢性免疫性炎癥性皮膚病，其中腫瘤壞死因子α（TNF?α）是參與其發(fā)病的關(guān)鍵炎癥細(xì)胞因子之一。阿達(dá)木單抗是人工重組合成的全人源抗TNF?α單克隆抗體，美國(guó)、歐洲和日本已批準(zhǔn)其用于治療中重度銀屑病［1?3］，近期在我國(guó)也批準(zhǔn)治療銀屑病。我科自2015年12月開(kāi)始用阿達(dá)木單抗治療重度銀屑病，取得較好療效。

一、研究對(duì)象

2015年12月至2017年8月就診于南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫第二醫(yī)院的重度銀屑病患者，男12例，女2例，年齡21～65（38.1±7.5）歲，病程5～36（15.4±5.3）年。受累面積（BSA）70%～95%（77.3%±15.6%）。14例患者中，銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度（PASI）評(píng)分示10例為重度斑塊狀銀屑病，其中3例合并關(guān)節(jié)病性銀屑病，4例為紅皮病性銀屑病。疾病嚴(yán)重程度評(píng)分（PGA）為4～5（4.92±0.02）分。14例患者均曾系統(tǒng)應(yīng)用甲氨蝶呤、阿維A膠囊（方?；蛐麦w卡松）或其他口服藥并外用藥物或接受紫外線治療，其中4例曾多次口服不知名藥粉治療多年；1例患者曾接受依那西普（商品名恩利）治療半年，停藥3個(gè)月后復(fù)發(fā)。所有患者半年內(nèi)未系統(tǒng)使用甲氨蝶呤、阿維A膠囊及其他免疫抑制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠、哺乳期或近期有懷孕計(jì)劃的女性患者；結(jié)核、乙型肝炎患者或肝功能異常者；HIV感染、嚴(yán)重的細(xì)菌感染、惡性腫瘤等其他免疫功能嚴(yán)重低下者。該研究符合《世界醫(yī)學(xué)會(huì)赫爾辛基宣言》人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

二、治療方法

1.治療前準(zhǔn)備：治療前均行結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測(cè)（T?spot）、胸部X線攝片及血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白（CRP）、肝炎病毒抗原和抗體檢查。排除結(jié)核、病毒及嚴(yán)重細(xì)菌感染。所有患者均無(wú)惡性腫瘤或嚴(yán)重內(nèi)臟器官疾病。

2.治療方案：14例患者接受阿達(dá)木單抗（商品名修美樂(lè)，美國(guó)艾伯維公司生產(chǎn)）單藥治療，第0周給予初始劑量80mg皮下注射1次，第1周時(shí)給予40mg，以后每2周給予40mg。治療過(guò)程中可外用尿囊素軟膏或其他潤(rùn)膚劑。

3.療效評(píng)價(jià)：治療開(kāi)始后第4、8、12周時(shí)評(píng)估臨床療效，同時(shí)復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、CRP。PASI改善率（%）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。PASI改善50%、75%、90%和100%分別標(biāo)記為PASI50、PASI75、PASI90和PASI100。PGA為0～5分，0分代表完全清除，1分為極輕度，2分為輕度，≥3分為中重度。關(guān)節(jié)病性銀屑病的關(guān)節(jié)改善采用美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）有關(guān)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎改善的ACR20作為評(píng)價(jià)指標(biāo)［4］。

三、結(jié)果

1.臨床療效：14例患者接受至少12周療程的治療。4周時(shí)，8例達(dá)PASI50；8周時(shí)，8例達(dá)PASI75，其中2例達(dá)PASI90；12周時(shí)，14例達(dá)PASI75，其中7例達(dá)PASI90，3例達(dá)PASI100（圖1）。12周時(shí)達(dá)PASI100的3例患者2例為紅皮病性銀屑病，1例為斑塊狀銀屑病。14例治療前PGA為（4.92±0.02）分，12周時(shí)下降至（1.21±0.02）分。3例合并關(guān)節(jié)病性銀屑病患者，關(guān)節(jié)癥狀明顯改善，8周時(shí)2例達(dá)ACR20，12周時(shí)3例均達(dá)ACR20。

2.安全性評(píng)估：治療和隨訪過(guò)程中所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的感染和惡性腫瘤，未出現(xiàn)肺結(jié)核、病毒性肝炎及淋巴瘤等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。3例患者出現(xiàn)蕁麻疹，其中2例在第2次用藥后全身出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)，給予抗組胺藥（地氯雷他定片）口服7 d后治愈；1例在第4次用藥后全身出現(xiàn)少量風(fēng)團(tuán)，給予抗組胺藥口服后皮疹可消退，停藥后皮疹復(fù)發(fā)，持續(xù)給藥至12周，停用阿達(dá)木單抗治療后，皮疹未再發(fā)作。1例患者用藥8周后出現(xiàn)肝酶輕度升高（較治療前升高2倍），復(fù)查甲乙丙型肝炎病毒表面抗原和抗體及戊型肝炎病毒抗體均陰性，加用保肝藥物（復(fù)方甘草酸苷膠囊和水飛薊賓膠囊）治療1個(gè)月后，肝酶下降至正常。所有患者均至少完成12周治療，無(wú)1例退出和失訪，目前所有患者仍在進(jìn)一步隨訪治療中。

四、討論

針對(duì)銀屑病等免疫相關(guān)性疾病發(fā)病環(huán)節(jié)研發(fā)的靶向生物制劑，包括單克隆抗體、融合蛋白、重組人源細(xì)胞因子等生物制劑［5?6］，能靶向阻斷T淋巴細(xì)胞活化及特異性細(xì)胞因子的釋放，在歐美國(guó)家已廣泛應(yīng)用于免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，顯示出較好的療效及安全性，為銀屑病患者提供了新的治療手段。

多項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，阿達(dá)木單抗治療中重度尋常性銀屑病療效顯著，患者對(duì)治療效果的滿意度普遍較高。Menter等［7］采用阿達(dá)木單抗治療1 212例中重度銀屑病，隔周注射40 mg，16周時(shí)71.0%的患者達(dá)PASI 75。Gordon等［8］開(kāi)展了一項(xiàng)持續(xù)3年的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究，觀察阿達(dá)木單抗治療中重度銀屑病的長(zhǎng)期療效和安全性，即在52周的Ⅲ期試驗(yàn)之后，患者可以進(jìn)行開(kāi)放性延期試驗(yàn)，繼續(xù)接受隔周注射40mg阿達(dá)木單抗約3年的治療。結(jié)果顯示，在給藥的第16～33周達(dá)到或大于PASI 75的患者在開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究階段的第100周時(shí)，仍有83.0%的患者皮損改善維持PASI 75，160周為76.0%。其他在初始試驗(yàn)階段未達(dá)PASI 75的患者在開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究階段也取得長(zhǎng)期的PASI75改善，提示阿達(dá)木單抗可以長(zhǎng)期維持其療效。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中，共納入425例中重度銀屑病患者，治療12周時(shí)，阿達(dá)木單抗組PASI75比例為77.8%，顯著高于安慰劑對(duì)照組，提示阿達(dá)木單抗治療中重度銀屑病療效顯著［9］。

圖1 阿達(dá)木單抗治療1例重度銀屑病患者的療效

本研究中，我們采用阿達(dá)木單抗治療14例重度銀屑病患者，取得顯著的臨床療效，第12周時(shí)14例達(dá)PASI75，7例達(dá)PASI90，3例達(dá)PASI100，PASI改善情況顯著高于既往文獻(xiàn)報(bào)道［8?9］。推測(cè)可能原因?yàn)椋狙芯坎皇请S機(jī)對(duì)照研究，存在較大的病例選擇偏倚，入選病例均為重度銀屑病，可能皮損或血循環(huán)中TNF?α濃度高于中度銀屑病患者，或者TNF?α在入選患者的銀屑病致病過(guò)程中起主要作用，故對(duì)抗TNF?α單克隆抗體的反應(yīng)較好。

阿達(dá)木單抗治療中重度銀屑病的治療策略有不同選擇。Gordon等［8］觀察每周注射阿達(dá)木單抗40mg和隔周注射40mg的臨床療效，發(fā)現(xiàn)在治療12周時(shí)每周注射療效優(yōu)于隔周注射方案，但治療持續(xù)至24～60周，每周與隔周注射方案的療效已無(wú)顯著差別。本研究采用隔周注射的策略，亦取得了較好的臨床療效。

阿達(dá)木單抗的不良反應(yīng)主要是誘發(fā)微生物感染和惡性腫瘤［10?11］。但多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果顯示，阿達(dá)木單抗誘發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。近期一項(xiàng)研究中阿達(dá)木單抗對(duì)合并乙型肝炎病毒感染的中重度斑塊狀銀屑病患者顯示出較好的臨床療效，且未誘發(fā)乙肝病毒DNA復(fù)制增加［12］，提示阿達(dá)木單抗也可以用于合并乙肝病毒感染的銀屑病患者。但我國(guó)的結(jié)核和乙肝患病率均較高，在使用阿達(dá)木單抗的整個(gè)療程中及治療后一定時(shí)間內(nèi)都要進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，尤其要警惕潛伏感染灶及與結(jié)核和乙肝患者密切接觸史。本研究在治療和隨訪過(guò)程中患者均未發(fā)生嚴(yán)重的感染及淋巴瘤等惡性腫瘤，也未出現(xiàn)結(jié)核和乙肝等嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，僅3例發(fā)生蕁麻疹，且病情較輕，給予對(duì)癥治療后緩解。

綜上所述，阿達(dá)木單抗隔周皮下注射治療重度銀屑病的臨床療效顯著，不良反應(yīng)少，為傳統(tǒng)治療療效較差的重度銀屑病患者的治療提供了新選擇。