國產(chǎn)新藥助力艾滋病治療

從1981年美國報(bào)道第一例艾滋病至今，HIV感染已成為威脅全人類健康的重大傳染病。1996年高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）問世，并成為目前唯一對(duì)艾滋病治療有效的手段。HIV/AIDS 患者在有效抗病毒治療下，其平均壽命能延長數(shù)十年，使得艾滋病已成為一種慢性疾病，如同高血壓、糖尿病一樣雖無法根治但可以得到長期控制。然而，HAART不能徹底清除患者體內(nèi)的病毒，抗病毒治療一旦起始就必須終生用藥。

今年7月13日， 中國第一個(gè)本土自主研發(fā)的艾滋病抗病毒治療藥物艾可寧（艾博韋泰）成功上市。該藥物的問世引發(fā)了廣大醫(yī)務(wù)人員及病友的關(guān)注。

艾博韋泰為純天然制備的融合抑制劑

艾博韋泰是目前國際上抗HIV治療藥物中的一類膜融合抑制劑，是在病毒與人體的CD4+ T淋巴細(xì)胞膜結(jié)合時(shí)就發(fā)揮阻斷作用的藥物，劑型是長效針劑，一周一次靜脈點(diǎn)滴。

在臨床試驗(yàn)階段，該藥物主要針對(duì)的是對(duì)一線治療失敗的經(jīng)治患者。但隨著臨床研究深入和用藥經(jīng)驗(yàn)增多，將來很可能也適用于初治患者。該藥的使用與糖尿病患者在家注射胰島素不完全相同，因?yàn)樾枰o脈輸注，所以用藥必須要在醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行。與其他種類的抗病毒治療藥物一樣，艾博韋泰不能單獨(dú)使用，需要聯(lián)合其他抗病毒藥物共同組成合適的方案。

艾博韋泰有哪些優(yōu)點(diǎn)呢？首先艾博韋泰的藥物成分是純天然氨基酸，沒有添加任何的輔料，在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物也是氨基酸和水，因此藥物副作用很少。在進(jìn)行三期臨床觀察時(shí)，患者除了穿刺部位的不適外，其他常見的消化道反應(yīng)、過敏等藥物副反應(yīng)發(fā)生率低于0.1%。由于艾博韋泰藥物成分單純，與其他藥物相互作用較少，所以對(duì)于同時(shí)合并機(jī)會(huì)性感染的危重患者來說，艾博韋泰是更為安全的選擇。

作為膜融合抑制劑，在病毒侵入細(xì)胞的第一時(shí)間就可以阻斷病毒復(fù)制和破壞細(xì)胞，因此艾博韋泰也適合作為一種暴露后預(yù)防阻斷的藥物，可以用于發(fā)生職業(yè)暴露或非職業(yè)的高危性行為暴露后預(yù)防性用藥。

抗艾滋，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存

2003年，我國開始了免費(fèi)抗病毒治療的國策。隨著HAART的廣泛開展，近年來我國艾滋病患者的病死率已明顯下降。然而，抗病毒治療也存在一系列嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，可謂機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。

艾滋病抗病毒治療是個(gè)復(fù)雜的醫(yī)學(xué)問題。由于我國開展HIV感染治療研究較晚，在艾滋病臨床試驗(yàn)以及臨床治療研究方面與國外相比存在一定差距。治療初期，我國所采用的治療方案與劑量均是參考國外的經(jīng)驗(yàn)。目前，我國有相當(dāng)一部分艾滋病患者的治療是在農(nóng)村和基層單位進(jìn)行，由于基層單位技術(shù)力量和設(shè)備條件匱乏，對(duì)于治療效果的隨訪與評(píng)價(jià)受到了一定限制。此外，部分患者對(duì)抗病毒治療理解不夠，服藥依從性差。上述種種原因?qū)е虏《灸退幣c治療失敗，在部分地區(qū)已造成很嚴(yán)重的后果。規(guī)范治療與隨訪，特別是加強(qiáng)用藥期間的隨訪與指導(dǎo)、副作用的處理應(yīng)該成為我國艾滋病長期治療和管理的重點(diǎn)。

我國艾滋病防治近年來已取得顯著進(jìn)步，但臨床上仍存在部分感染者進(jìn)入艾滋病晚期、病情危重時(shí)才被診斷，喪失了治療機(jī)會(huì)而死亡。這些人為何診斷偏晚進(jìn)而危及生命？北京協(xié)和醫(yī)院艾滋病診療中心回顧性分析了1997年～2012年在北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的279例艾滋病患者的資料，發(fā)現(xiàn)其中至少有72例患者確診前曾就診于多家醫(yī)院或多個(gè)科室，但歷次就診中均未被疑診HIV感染，因而未得到及時(shí)的HIV抗體檢測。進(jìn)一步分析北京市4家艾滋病治療定點(diǎn)醫(yī)院收治的來自全國各地1888例住院患者，發(fā)現(xiàn)了相似的特點(diǎn)。導(dǎo)致治療開始晚和治療前CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低的最主要原因是發(fā)現(xiàn)晚、診斷晚，進(jìn)而導(dǎo)致延誤治療?？s短艾滋病晚期患者的診斷時(shí)間仍有很大的提升空間，盡早發(fā)現(xiàn)感染者、盡早開始抗病毒治療是艾滋病防控的核心措施。艾滋病患者往往因各自不同的臨床狀況首診于各個(gè)?？?，并非都首診于感染科或傳染病專科醫(yī)院。因此，需加強(qiáng)全國綜合醫(yī)院及基層醫(yī)院對(duì)艾滋病常見體征的熟悉度，提升對(duì)艾滋病機(jī)會(huì)性感染的辨識(shí)力。

抗病毒藥物種類的限制也是我國抗擊艾滋病的挑戰(zhàn)之一。目前，國際上可選用的抗病毒藥物種類繁多，一旦患者出現(xiàn)藥物毒副作用或治療失敗時(shí)，可有較多的二線、三線治療藥物供選擇，確?；颊唛L期治療。而我國由于種種原因，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物種類較少，國家免費(fèi)治療只有8個(gè)藥物可供選擇，當(dāng)患者出現(xiàn)治療失敗或藥物毒副反應(yīng)時(shí)，后續(xù)治療用藥往往難以為繼。解決這個(gè)問題需要通過各種途徑增加抗病毒藥物的種類，豐富藥物品種。其中，我國自主研發(fā)藥物也是重要解決途徑之一。

長期以來，我國一直致力于艾滋病藥物的自主研發(fā)和生產(chǎn)。

2002年我國陸續(xù)上市了國產(chǎn)仿制的齊多夫定（AZT）、司他夫定（D4t）、去羥肌苷（DDI）、奈韋拉平（NVP）。國產(chǎn)藥的問世及國家“四免一關(guān)懷”政策的實(shí)施，使得抗病毒治療得以迅速推廣，挽救了一大批患者的生命。隨著抗艾滋病藥物國產(chǎn)化不斷深入，拉米夫定（3TC）、齊多拉米雙夫定片（AZT/3TC）、依非韋倫（EFV）、替諾福韋（TDF）等不斷上市，患者接受藥物治療的選擇更多，國產(chǎn)藥物的效果也非常顯著。在多方努力下，我國艾滋病患者抗病毒治療后病死率從原來的23/100人年降到了3.8/100人年。

較早一代的國產(chǎn)藥物副作用可能相對(duì)明顯，影響了患者的服藥依從性，導(dǎo)致治療失敗。國內(nèi)外對(duì)于治療失敗患者方案更換均遵循一定的原則。我國也積極研發(fā)和引進(jìn)更多藥物來解決治療失敗和耐藥的問題，其中新藥艾博韋泰也將為治療失敗患者提供更多選擇。

隨著抗病毒治療的不斷加強(qiáng)，我國艾滋病抗病毒治療的成功率在不斷提高?？共《局委煹某晒?biāo)志是患者治療后病毒載量達(dá)到檢測不到的水平。在北京，上海、廣州等醫(yī)療資源發(fā)達(dá)地區(qū)，患者抗病毒治療后病毒抑制率可以達(dá)到90%以上，超過全球的81%的平均水平。

中國特色的中醫(yī)藥探索

艾滋病的異常免疫激活和免疫重建失敗是國際上的重大難題。而我國除了學(xué)習(xí)借鑒國外經(jīng)驗(yàn)，自主研發(fā)各類西藥，還有一個(gè)獨(dú)特的中醫(yī)藥寶庫。

雷公藤是我國傳統(tǒng)中藥之一，具有抑制免疫激活和抗炎作用。我們的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)此進(jìn)行了長達(dá)6年多的潛心研究，對(duì)18例HIV感染免疫重建不良患者進(jìn)行了聯(lián)合抗病毒藥物的嘗試，結(jié)果獲得了提升CD4細(xì)胞和降低免疫激活指標(biāo)的理想療效。雷公藤獨(dú)特的作用很可能填補(bǔ)國際的空白，有必要進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究。

我們艾滋病研究團(tuán)隊(duì)的呂瑋副主任醫(yī)師在前期的雷公藤研究基礎(chǔ)上，于2013年～2015年承擔(dān)了國家科技部重大專項(xiàng)十二五子課題“免疫抑制療法治療HIV/AIDS”。研究人員從全國四家臨床中心納入112例免疫重建無應(yīng)答患者，開展了雷公藤多苷片聯(lián)合抗病毒治療的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照為期一年半的研究。結(jié)果顯示與安慰劑組相比，雷公藤干預(yù)組獲得了CD4細(xì)胞提升以及免疫抑制指標(biāo)的降低。更可喜的是，這一初步成果投稿后被CROI 2018大會(huì)接收為壁報(bào)展示。

這標(biāo)志著雷公藤這一傳統(tǒng)中藥免疫調(diào)節(jié)劑在艾滋病領(lǐng)域的獨(dú)特作用已被國際防治艾滋病同行認(rèn)可。

2020年的3個(gè)90%

2010年，美國 HPTN052研究證實(shí)，抗病毒治療可減少96%的HIV傳播，這為處于疫苗研發(fā)長期止步不前的困境中的艾滋病預(yù)防帶來了曙光。

2015年，聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署提出了三個(gè)90%的目標(biāo)，即到 2020 年，90%的艾滋病毒感染者能夠被診斷，90%的確診感染者接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，90%接受治療的患者實(shí)現(xiàn)病毒持久抑制，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)在2030年終結(jié)艾滋病疫情的宏偉目標(biāo)。

為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，全球抗艾滋病治療研究除了不斷開發(fā)新的抗病毒治療藥物外，還在研究減少藥片負(fù)擔(dān)及復(fù)方制劑，簡化治療（二聯(lián)方案）等。更熱門的研究集中在方便服藥、副作用小的藥物，如研發(fā)長效制劑、開發(fā)新的作用機(jī)制的藥物。

長效藥物或緩釋制劑可為艾滋病的治療和預(yù)防提供新的選擇，作為一種新策略去解決患者依從性差和治療疲勞的問題。除了目前上市的艾博韋泰，研究中的還有非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑RPV-LA、整合酶抑制劑Cabotegravir（CAB）、廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies，bNAbs）3BNC117 等長效藥物。這些長效注射藥物的上市，尤其是由多個(gè)長效藥物組成的聯(lián)合給藥方案將為艾滋病的治療帶來又一次的創(chuàng)新性變革。

同時(shí)，長期的抗病毒治療對(duì)藥物的安全性和耐藥屏障都提出了更高的要求，已發(fā)生耐藥及缺乏耐受性的患者也需要有更多的藥物選擇。發(fā)現(xiàn)和鑒定新的HIV 藥物靶點(diǎn)，探索新的作用機(jī)制，研發(fā)更多安全、有效、耐受性良好的新藥物，為患者提供更多的給藥方案，特別是為多重耐藥患者提供新的藥物選擇，是目前研究中的難點(diǎn)。

李太生，北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科主任，教授，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)候任主任委員。

長期致力于感染性疾病的臨床診治和基礎(chǔ)研究，為艾滋病及SARS等重大傳染病的診療及研究做出了開創(chuàng)性貢獻(xiàn)，取得了多項(xiàng)原創(chuàng)性成果。1998年在國際上首次提出艾滋病抗病毒免疫重建理論，并與我國抗艾實(shí)踐相結(jié)合，牽頭搭建全國艾滋病治療研究網(wǎng)絡(luò)。主持制定我國首部《艾滋病診療指南》，并在全國推廣應(yīng)用。在國內(nèi)率先提出艾滋病綜合診治的理念并建立綜合診治體系，報(bào)道了HIV感染者多系統(tǒng)疾病的發(fā)病規(guī)律，為改善感染者的長期生存質(zhì)量提供技術(shù)支持。