基于文獻(xiàn)多元分析的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律研究＊

薛崇祥，于 航，呼明哲，張勝剛，蘇詩瑤，張 琳＊＊

（1.大連醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院/中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 大連 116044）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是指一種以慢性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要特征的、原因不明、全身性炎性改變的自身免疫性疾病[1]，滑膜炎的持久反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能障礙，在中醫(yī)上屬于痹癥的一類。西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多采用非甾類抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素等藥物或手術(shù)從而達(dá)到一個控制、緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目的。而中醫(yī)藥則采用辨證施治、治療和調(diào)理相互結(jié)合，側(cè)重人體整個免疫系統(tǒng)的調(diào)理。本研究主要以與類風(fēng)濕有關(guān)的中藥方劑及有關(guān)研究為切入點，采用現(xiàn)代統(tǒng)計學(xué)及數(shù)理分析方法進(jìn)行用藥規(guī)律研究，以期推進(jìn)中醫(yī)治療類風(fēng)濕的現(xiàn)代化研究，為其臨床的中西醫(yī)治療和科學(xué)研究提供參考和借鑒[2-4]。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)（VIP），分別以“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”和“Rheumatoid arthritis”作為關(guān)鍵詞，以2000年1月至2016年12月為檢索時限進(jìn)行檢索，根據(jù)篩查標(biāo)準(zhǔn)選取涉及中藥文獻(xiàn)錄入。

1.2 選案標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照全國高等中醫(yī)藥院校教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①所選論文及醫(yī)案的疾病描述符合類風(fēng)濕的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所選論文及醫(yī)案的治療方法及辯證遵循中醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)思路，要求真實、有效；③若屬多次復(fù)診醫(yī)案，如病癥與前診比較有變化且符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)者予以納入，以保證各個醫(yī)案和論文研究的相對獨立性。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①同一醫(yī)案在不同數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)重復(fù)，只記一條，其余予以排除；②只有主治證候及方名而沒有具體藥物組成予以排除；③采用中藥提取成分或者注射用中藥制劑而非傳統(tǒng)中藥湯劑者予以排除；④被引用者保留，引用者文獻(xiàn)內(nèi)容予以排除；⑤辨證、用藥無明顯變化的醫(yī)案或論文研究予以排除。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

對臨床研究論文記錄以下信息點:中藥組成、功效歸類、性味歸經(jīng)。中藥名稱及劑量規(guī)范:中藥名參照《中藥大辭典》[6]、《中藥學(xué)》[7]將所選醫(yī)案中中藥名稱、劑量、功效歸類、性味歸經(jīng)等進(jìn)行規(guī)范化處理，防止同藥異名，異藥同名，保證中藥名稱的統(tǒng)一。以上所有數(shù)據(jù)均采用雙人錄入并查重、糾錯，確保數(shù)據(jù)來源與錄入的準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

①頻數(shù)分析:利用Microsoft Office Excel 2010對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎文獻(xiàn)中的中藥及其功效歸類及性味歸經(jīng)進(jìn)行頻數(shù)分析。②聚類分析:利用SPSS 21.0軟件對累計使用頻率超過80%的高頻藥物進(jìn)行聚類分析，并按照人民衛(wèi)生出版社第二版《中藥學(xué)》進(jìn)行分類，同時參考《中國藥典》《中華本草》進(jìn)行補充。③運用Clementine12.0數(shù)據(jù)挖掘軟件，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘中的Apriori算法對藥物→藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，通過挖掘頻繁項集得出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎文獻(xiàn)中常用藥對和藥物組，設(shè)定最小支持度（support）為5%，最小置信度（confidence）為80%，網(wǎng)絡(luò)圖是認(rèn)為連接數(shù)＞=35為連接。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)分析

2.1.1 藥物歸類

補虛藥、祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥、清熱藥、解表藥等前五類藥物包括的累積頻率達(dá)到80%；其中以補虛藥、祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥為主，累積頻率達(dá)到58.3%，占所用藥物頻率的一半多，見表1。

表3 中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物藥性情況

表1 中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物功效分類

表2 中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物藥味情況

2.1.2 性味歸經(jīng)

在藥味方面，各醫(yī)家治療類風(fēng)濕用藥的藥味頻率從大到小依次為甘、辛、苦、咸、酸、淡、澀；其中以甘、辛、苦為主，累計頻率達(dá)85.8%，見表2。在藥性方面，各醫(yī)家治療類風(fēng)濕用藥的藥性頻率從大到小依次為溫、平、寒、涼、熱、微溫、微寒，大熱、大寒缺如，其中溫、平所占比例最高，達(dá)到66.1%，見表3。在歸經(jīng)方面，歸經(jīng)頻率由大到小依次是肝、脾、腎、肺、心、胃、膀胱、心包、小腸、三焦，見表4。

表4 中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物歸經(jīng)情況

2.2 聚類分析

采用系統(tǒng)聚類法對頻數(shù)前50個藥物變量進(jìn)行變量聚類，類別選擇6-15，聚類結(jié)果樹狀圖，見圖1。研究發(fā)現(xiàn)，聚到11類藥物已基本穩(wěn)定。結(jié)合中醫(yī)臨床實際，故認(rèn)為聚11類結(jié)果較為合理。具體結(jié)果如下:1類：黃芪、甘草、當(dāng)歸；2類：烏頭、桂枝；3類：薏苡仁、防風(fēng)；4類：秦艽、羌活、雞血藤、川芎、牛膝、威靈仙；5類：獨活、白芍；6類：芥子；7類：蒼術(shù)；8類：麻黃、丹參、白花蛇、續(xù)斷、雷公藤、桑枝、黨參、土鱉蟲、穿山甲；9類：地龍、附子、全蝎、細(xì)辛、蜈蚣、茯苓；10類：赤芍、忍冬藤、黃柏、知母、沒藥、木瓜、姜黃、乳香、熟地黃、淫羊藿；11類：防己、生地黃、杜仲、白術(shù)、紅花、烏梢蛇、桑寄生、青風(fēng)藤。

從聚類分析的結(jié)果，可以初步提煉類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥的核心藥物群：黃芪、甘草、當(dāng)歸、烏頭、桂枝、薏苡仁、防風(fēng)、秦艽、羌活、雞血藤、川芎、牛膝、威靈仙。從藥物功效的角度分析，主要有補氣養(yǎng)血、溫陽散寒、活血化瘀、祛風(fēng)濕等藥物組成。

2.3 關(guān)聯(lián)分析

2.3.1 提取規(guī)則說明

前項最大為4，支持度最小為5%，置信度最小為80%，并依據(jù)實際調(diào)節(jié)支持度和置信度進(jìn)行篩選。使用最頻繁的藥對是當(dāng)歸、獨活和甘草，其次是桂枝和知母，支持度前10位的藥物搭配見表5。

2.3.2 類風(fēng)濕藥物對藥分析

設(shè)置支持度15%，置信度80%，類風(fēng)濕藥物對藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果具體見表6。

表5 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物支持度前10位的藥物搭配

圖1 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥變量聚類的樹狀圖

表6 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物對藥關(guān)聯(lián)分析

表7 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物三藥組合關(guān)聯(lián)分析

表8 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物三藥組合關(guān)聯(lián)分析 is

圖2 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

2.3.3 類風(fēng)濕藥物三藥組合分析

設(shè)置支持度15%，置信度80%，類風(fēng)濕藥物對藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果具體見表7。

2.3.4 類風(fēng)濕藥物四藥組合分析

設(shè)置支持度14%，置信度80%，類風(fēng)濕藥物對藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果具體見表8。

2.4高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

將高頻藥物中出現(xiàn)頻次≥45的對藥構(gòu)建關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖，具體見圖2。

3 討論

《諸病源候論·風(fēng)濕痹候》中有“由氣血虛，則受風(fēng)寒濕而成此病，久不瘥，入于經(jīng)絡(luò)，搏于陽經(jīng)，亦變?nèi)眢w手足不隨”[8]。從中醫(yī)病因病機的角度分析類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，現(xiàn)代醫(yī)家大都認(rèn)為先天稟賦不足，正虛衛(wèi)外不固是發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)，感受外邪為引發(fā)的外在條件，風(fēng)寒濕邪侵襲日久，久病入絡(luò)，聚濕成痰，痹阻關(guān)節(jié)，導(dǎo)致氣血運行不暢，最后病及臟腑，肝腎虧虛[9]。

而藥物性味歸經(jīng)結(jié)果正好契合了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基本病因病機。甘味多補，扶植正氣，又緩急止痛；辛味能發(fā)散解表，透邪外出，又能行氣活血；苦味則去寒燥濕，清泄堅陰。溫?zé)崴幎嗑邷刂?、散寒、助陽、補火等作用，平性藥也以補虛居多，扶正祛邪。歸經(jīng)上，肝主筋，腎主骨，肝為“將軍之官”，腎為先天之本，筋骨既賴肝腎精血津液的充養(yǎng)，又賴肝腎陽氣的溫煦；脾主肌肉四肢，為氣血生化之源，后天之本，氣血充運，痰濁濕阻可消，絡(luò)脈通暢，邪不易侵。

從藥物功效分類的頻數(shù)分析來看，補虛藥的用藥頻率達(dá)到了22.3%，位于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥各類藥物之首，以養(yǎng)氣血、健脾胃、補肝腎者為主，以黃芪、甘草、當(dāng)歸等藥物為代表?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實，黃芪能提高血漿組織內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的含量，增強機體免疫功能，具有擴張血管，改善血液運行，雙向調(diào)節(jié)人體免疫功能和利水等作用；黃芪性溫微甘，《本草求真》稱其為“補氣諸藥之最”[10]，氣能行血，使氣旺促血行，祛邪而不傷正。甘草補脾益氣，緩急止痛并調(diào)和諸藥，可用于RA急性期的關(guān)節(jié)疼痛、拘攣，與桂枝、附子聯(lián)用，能緩攻風(fēng)寒濕氣，又避免桂枝、附子過猛傷及機體正氣，來除去關(guān)節(jié)內(nèi)風(fēng)濕寒邪氣[11]。當(dāng)歸內(nèi)含阿魏酸，能改善外周血液循環(huán)，同時為補血活血之要藥，配以川芎或黃芪使用，使川芎養(yǎng)血活血通脈和黃芪補氣活血的作用更強[12]。

挖掘出的核心藥物中除了補虛藥之外，還有一些溫里藥、祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥等。其中烏頭、桂枝都屬溫?zé)嶂?，散寒止痛，溫?jīng)通絡(luò)。川烏含有多種生物堿,有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛、麻醉作用,補火助陽，為通十二經(jīng)純陽之品，能夠治療多種疼痛[13]；桂枝辛溫,力善宜通,散邪氣,和營衛(wèi),暖肌肉,活血脈,以助郁陽宣發(fā)[14]。秦艽藥性潤而不燥，為治療痹證之良藥，無論寒濕、濕熱、痹證新久皆可應(yīng)用；羌活氣清屬陽，善行氣分，可發(fā)表邪，有解表散寒，祛風(fēng)勝濕止痛之效。威靈仙祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛，臨床上也主要用于風(fēng)濕痹痛,肢體麻木,筋脈攣急,屈伸不利等癥[15]。秦艽、羌活、威靈仙也都是祛風(fēng)濕要藥，配以薏苡仁健脾益氣、滲濕除痹功效，扶正兼清熱邪[16]。防風(fēng)為治風(fēng)之通用藥，功可祛風(fēng)勝濕、除痹止痛[17]；牛膝、川芎、雞血藤主入血分，功可活血化瘀、舒筋利脈[18-19]。

本研究通過對常見類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，其中對藥組合主要包括桂枝和知母、乳香和沒藥等；三藥組合主要包括當(dāng)歸、獨活、甘草和桂枝、羌活、黃芪等；四藥組合主要包括當(dāng)歸、獨活、甘草、防風(fēng)和桂枝、羌活、獨活、黃芪等。

綜上所述，本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)中治療類風(fēng)濕的常見藥物進(jìn)行多元分析后，發(fā)現(xiàn)除了核心藥物群中的基本藥物，還出現(xiàn)了乳香和沒藥、羌活和獨活等經(jīng)典的藥物組合以及一些新的組合形式。從而可以看出在類風(fēng)濕治療上以補虛扶正、補益肝腎、祛風(fēng)除濕、活血化瘀通絡(luò)為明顯特點，基本符合現(xiàn)代中醫(yī)對該病“感受風(fēng)寒濕邪”、“肝腎不足”、“痰瘀夾雜”等病因病機的認(rèn)識，為本病臨證治療提供了組方用藥思路，可供臨床應(yīng)用及科學(xué)研究借鑒。