膀胱原發(fā)性黑色素瘤2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 歡，楊錦建，王 軍，高漢青,2，盧 帥，徐進(jìn)松，趙 彤，陳丹玉，李紅坤，賈占奎

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,河南省泌尿外科研究所，河南鄭州 450052；2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，河南鄭州 450052)

膀胱惡性黑色素瘤是一種惡性程度極高的泌尿系腫瘤，本文通過系統(tǒng)性回顧分析了2016年2月至2017年10月鄭州大學(xué)一附院收治的2例膀胱原發(fā)性黑色素瘤患者的臨床資料、隨訪復(fù)查結(jié)果，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，報(bào)道如下。

1 病例報(bào)告

病例1,男性，26歲。因“排尿困難、肉眼血尿6月余”于2016年4月入院。查體：雙腎區(qū)無明顯叩痛，膀胱區(qū)無隆起、無壓痛，尿道外口未見明顯異常。

輔助檢查：尿常規(guī)：紅細(xì)胞(+)。膀胱鏡檢于膀胱頸口處可見一腫物，直徑約2.0 cm，活檢病理示：光鏡下見細(xì)胞呈巢狀或彌漫排列，具有一定異型性，部分為透亮型，部分為小細(xì)胞型，靠近邊緣的腫瘤細(xì)胞呈梭形伴黑色素沉著，未累計(jì)基底；免疫組化示：CK(-)，HMB45(+)，Melan-A(+)，CD117(±)，Ki-67(20%+)，病理診斷為膀胱惡性黑色素瘤(圖1)。入科后經(jīng)嚴(yán)格體檢、彩色多普勒超聲檢查排除了原發(fā)于皮膚及其他臟器的腫瘤轉(zhuǎn)移，同時(shí)也未見腫瘤其他部位轉(zhuǎn)移，考慮為膀胱原發(fā)性黑色素瘤?；颊咭蚰贻p拒絕行膀胱根治術(shù)，遂決定行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。術(shù)后病理示：(膀胱)黑色素瘤。隨訪6月余，膀胱鏡取活檢示膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)，再次行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，隨訪3月余，膀胱再次復(fù)發(fā)，再次行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，隨訪9月余未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

病例2,男性，43歲。因“糖尿病6年余”于2016年2月入住內(nèi)分泌科。既往經(jīng)穿刺活檢確診為肝癌，未治療。查體：膀胱區(qū)未觸及腫物，無壓痛。直腸指檢前列腺稍增大，無結(jié)節(jié)。尿常規(guī)：紅細(xì)胞(+++)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography computed tomography,PET-CT)：膀胱壁局灶性增厚，最大層面約2.5 cm×3．0 cm，考慮為膀胱癌不除外。膀胱鏡檢查見前頂壁一類圓形棕黑色腫物，直徑約3 cm，基底寬。活檢病理：鏡下見腫瘤細(xì)胞呈彌漫性增生浸潤，體積較大，異形性明顯；胞質(zhì)豐富，胞質(zhì)內(nèi)含有豐富的黑色素；另可見梭形細(xì)胞，形狀稍不規(guī)則，核仁明顯。免疫組化染色檢查：CK(-)，CK7(-)，S-100(+)，HMB-45(+)，Melan-A(+)，Ki-67(約30%+)。病理診斷為膀胱惡性黑色素瘤?；颊呓?jīng)體檢、彩色多普勒超聲、PET-CT等檢查排除了原發(fā)于皮膚及其他臟器的腫瘤轉(zhuǎn)移所致，同時(shí)也未見腫瘤其他部位轉(zhuǎn)移，診斷為膀胱原發(fā)性黑色素瘤。轉(zhuǎn)入我科后因患者合并肝癌，全身狀況差，不適合行根治性膀胱全切術(shù)，僅行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，標(biāo)本切面呈棕黑色，質(zhì)脆軟。術(shù)后病理示：(膀胱)黑色素瘤，浸潤淺肌層。術(shù)后患者拒絕進(jìn)一步治療，隨訪20個(gè)月未見復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，目前仍在隨訪中。

圖1 膀胱原發(fā)性黑色素瘤細(xì)胞HE染色及免疫組化鏡下觀

A：腫瘤細(xì)胞異型性明顯，瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，胞質(zhì)豐富，核大，核仁明顯(HE，×20)； B：腫瘤細(xì)胞HMB45(+)SP法。

2 討 論

惡性黑色素瘤來源于機(jī)體產(chǎn)黑色素細(xì)胞，是一種惡性程度較高的腫瘤，具有高度侵襲性，以皮膚或黏膜最常見，表現(xiàn)為色素沉著及逐漸增大的結(jié)節(jié)，部分患者甚至可出現(xiàn)出血、潰瘍、疼痛等[1]。在世界范圍內(nèi)，惡性黑色素瘤發(fā)病率呈上升趨勢，在美國白人中，其男女性發(fā)病率分別為18.3/10萬和13.0/10 萬，約占所有惡性腫瘤的4.5%，男性稍高于女性。我國惡性黑色素瘤發(fā)病率較低，但近年來有上升趨勢，每年新發(fā)病例約為2萬余人[2]。

惡性黑色素瘤占已報(bào)道惡性腫瘤的4%～5%[3]，可以累積全身器官，然而極少發(fā)生在泌尿生殖系統(tǒng)，其中多見于尿道[4]，而原發(fā)于膀胱的黑色素瘤極為罕見，由WHEELOCK[5]于1942年首先報(bào)道，迄今全球報(bào)道大約30例[6]。國外最新文獻(xiàn)報(bào)道顯示男女發(fā)病比例基本相等，發(fā)病年齡為7～82歲[7]，與先前報(bào)告相比平均年齡明顯下降，可能與疾病的認(rèn)識增加有關(guān)。

膀胱原發(fā)性黑色素瘤的組織來源考慮為以下幾方面：①一般認(rèn)為腫瘤是胚胎分化過程中神經(jīng)脊上的細(xì)胞遷移到膀胱黏膜的黑色素細(xì)胞化生引起[8]；②來自正常尿路上皮內(nèi)的嗜銀細(xì)胞；③來自尿路上皮的化生。

目前，膀胱原發(fā)性黑色素瘤的診斷主要依賴臨床癥狀、影像學(xué)及病理學(xué)檢查。膀胱原發(fā)性黑色素瘤無特異性癥狀與體征，大多數(shù)患者以肉眼血尿?yàn)槭装l(fā)癥狀[4]，部分患者存在尿頻、尿急等下尿路癥狀，例1中年輕男性患者即是因血尿來院就診。影像學(xué)檢查包括彩超、CT、MRI與其他膀胱腫瘤性疾病相比無特異性，本文2例患者經(jīng)彩超、CT等影像學(xué)檢查均診斷為膀胱占位。該病確診依靠病理形態(tài)學(xué)及免疫組化，光鏡下大多數(shù)腫瘤表現(xiàn)為經(jīng)典的惡性黑色素瘤，具有多型性的細(xì)胞核，瘤細(xì)胞梭形和多角形，內(nèi)含黑色素顆粒，色素可多可少，甚至缺如。免疫組化染色HMB45、Melan-A、S-100 陽性[9]，而角蛋白、波形蛋白染色呈陰性，HMB45是診斷黑色素瘤特異性強(qiáng)而敏感性較弱的指標(biāo)，有文獻(xiàn)報(bào)道HMB45在10%～40%的膀胱原發(fā)性黑色素瘤中呈陰性反應(yīng)[10]，因而免疫組化應(yīng)當(dāng)結(jié)合多項(xiàng)指標(biāo)。國外有用尿路細(xì)胞學(xué)進(jìn)行診斷的報(bào)告[11]，通過尿路細(xì)胞學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)尿液中的惡性細(xì)胞，這些細(xì)胞呈蜂窩狀聚集，核大且偏心分布，腫瘤細(xì)胞大小為40～50 mm，具有較高的核質(zhì)比，黑色素在腫瘤細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中的廣泛存在有效證實(shí)了黑色素瘤的診斷。隨著臨床病理學(xué)的發(fā)展，尿路細(xì)胞學(xué)作為一種無創(chuàng)性檢查方法應(yīng)加以研究以提高該病的早期診斷率。

對于膀胱原發(fā)性黑色素瘤而言，病理學(xué)診斷并不是唯一目的，判斷腫瘤的惡性程度及患者的預(yù)后更具有意義。現(xiàn)在普遍認(rèn)為浸潤深度是與預(yù)后相關(guān)的最重要因素[7]，有文獻(xiàn)分析認(rèn)為細(xì)胞核有絲分裂率是另一種可以評估腫瘤惡性程度的重要指標(biāo)[11]。另外有學(xué)者提出血尿這一臨床表現(xiàn)也應(yīng)該列入患者預(yù)后考慮范圍。綜上所述，筆者認(rèn)為，在對腫瘤惡性行為進(jìn)行判斷時(shí)應(yīng)該綜合考慮病例臨床特征、病理形態(tài)以及分子生物學(xué)指標(biāo)等。

膀胱原發(fā)性黑色素瘤需要和下列疾病鑒別：①膀胱黑色素沉著癥：是指細(xì)胞或組織中的黑色素的異?；蜻^度聚集，是一種良性疾病，這是其與膀胱黑色素瘤最大區(qū)別，目前僅有少數(shù)病例報(bào)道[12]。②膀胱透明細(xì)胞癌：膀胱原發(fā)性黑色素瘤呈透明細(xì)胞型時(shí)，需要與其鑒別。光鏡下，腫瘤細(xì)胞體積大，細(xì)胞質(zhì)稀薄透明。有的呈鞋釘狀細(xì)胞形態(tài)，核大，細(xì)胞質(zhì)少，偶可見印戒細(xì)胞，可見大量腺樣分化細(xì)胞，免疫組化上，CK7、CK20、P53、CEA、CAl25、CAl9-9、Ki67、PAX8等多表現(xiàn)為陽性，尤其是PAX 8多表現(xiàn)為強(qiáng)陽性[13]。③膀胱轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤：膀胱原發(fā)性惡性黑色素瘤臨床罕見，而膀胱轉(zhuǎn)移性黑色素瘤相對多見。因此，本文2例診斷時(shí)還應(yīng)遵循下述標(biāo)準(zhǔn)：①無皮膚腫瘤病史；②詳細(xì)檢查全部體表皮膚，未發(fā)現(xiàn)退行性皮膚黑色素瘤；③未發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟原發(fā)性黑色素瘤病變；④具有膀胱原發(fā)性腫瘤擴(kuò)散；⑤瘤結(jié)節(jié)附近的膀胱黏膜內(nèi)必須有不典型黑色素細(xì)胞，該標(biāo)準(zhǔn)由蔡政等[14]首先進(jìn)行描述。

目前，膀胱原發(fā)性黑色素瘤的治療有許多方式，然而迄今未達(dá)成共識，這可能與文獻(xiàn)報(bào)道較少相關(guān)，目前的一線治療方案仍是早期手術(shù)治療，包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，膀胱部分切除術(shù)以及膀胱根治性切除術(shù)。有學(xué)者認(rèn)為膀胱根治性切除術(shù)應(yīng)作為首選手術(shù)方式，然而既往的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示患者生存期不超過3年[6]。該術(shù)式與膀胱部分切除術(shù)及經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)的效果比較尚有待觀察。本文2例患者均采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，例1年輕男性拒絕行膀胱根治術(shù)，遂決定行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)2次，這與先前文獻(xiàn)報(bào)道相一致，局部腫瘤切除容易復(fù)發(fā)；例2中年男性因罹患多種疾病而采取經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，2例患者現(xiàn)仍在隨訪中。采用保留膀胱的術(shù)式盡管容易復(fù)發(fā)，然而這能夠最大限度的提高患者的生活質(zhì)量。

鑒于該腫瘤高度惡性的特性，有學(xué)者認(rèn)為免疫治療、靶向治療可以作為膀胱惡性黑色素瘤手術(shù)后輔助治療或姑息性治療手段。

綜上所述，膀胱原發(fā)性黑色素瘤臨床罕見，其特殊的惡性生物學(xué)行為應(yīng)引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。目前多主張?jiān)缙谑中g(shù)治療，輔助治療可能延緩腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，但總體而言對于該病的治療尚未達(dá)成共識，需要臨床更多資料對其進(jìn)行研究。