白藜蘆醇激活SIRT1對(duì)抗年齡相關(guān)性疾病機(jī)制的研究

梁冬冬 劉少奎

【摘要】白藜蘆醇（Resveratrol，RSV）屬于非黃酮類(lèi)多酚化合物，以往大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明白藜蘆醇具有抗衰老、抗氧化、抗炎癥和免疫調(diào)節(jié)的作用。近年研究表明白藜蘆醇可以通過(guò)直接或者間接激活SIRT1對(duì)預(yù)防和治療年齡相關(guān)性疾病發(fā)揮作用。

【關(guān)鍵詞】白藜蘆醇；SIRT1；抗衰老；年齡相關(guān)性疾病

【中圖分類(lèi)號(hào)】R543 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.09..02

白藜蘆醇（Resveratrol，RSV）是多種子植物如葡萄等在刺激中所產(chǎn)生的一種天然的植物抗毒素，作為Sirt1激活劑，長(zhǎng)久以來(lái)因其促進(jìn)健康，抵抗衰老和增強(qiáng)免疫的特性而受到高度評(píng)價(jià)，本文針對(duì)白藜蘆醇激活SIRT1對(duì)抗年齡相關(guān)性疾病的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 衰老相關(guān)疾病

衰老是隨年齡增長(zhǎng)機(jī)體組織、器官功能退化的過(guò)程[1]。研究顯示老齡是多種疾病的高危因素，如動(dòng)脈粥樣硬化等一系列與年齡相關(guān)的疾病，通常稱(chēng)為老年疾病[2]。衰老是生物體不可避免的自然過(guò)程[3]，但由于同時(shí)受多種內(nèi)外因素共同作用，可以嘗試通過(guò)藥物干預(yù)延緩衰老[4，5]。隨著世界范圍內(nèi)的人口老齡化問(wèn)題日益突出，尤其是我國(guó)目前老齡化嚴(yán)重，了解衰老的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)延緩衰老的新方法至關(guān)重要。

2 白藜蘆醇激活SIRT1

白藜蘆醇化學(xué)名稱(chēng)為（E）-3，5，4-三羥基二苯乙烯，其為許多植物受到不良環(huán)境刺激時(shí)產(chǎn)生的一種植物抗毒素[6]，是目前較強(qiáng)的天然激活SIRT1（NAD～+依賴(lài)的去乙?；福L(zhǎng)壽因子）的植物化學(xué)物[7]，在大量體內(nèi)外研究中證實(shí)具有抗氧化，抗自由基，抗腫瘤，抗炎和心臟保護(hù)作用[8]。SIRT1是哺乳動(dòng)物sirtuins中研究最充分的成員，SIRT1過(guò)表達(dá)可以對(duì)抗氧化應(yīng)激，保護(hù)血管，通過(guò)熱量限制等，對(duì)細(xì)胞的生存、凋亡、衰老等生理活動(dòng)起著十分重要的調(diào)節(jié)作用[9]，通過(guò)提高SIRT1活性可以提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)壽命[10]。白藜蘆醇可以直接或者間接激活SIRT1[11]起到抗氧化和激活SIRT1基因等有效防止或者延緩很多老年相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展[12]。

3 SIRT1與氧化應(yīng)激

1955年，Dr.Harman表示過(guò)多自由基產(chǎn)生引起衰老，導(dǎo)致細(xì)胞變形、突變、衰老和凋亡[13]。維持體內(nèi)氧化還原反應(yīng)平衡，可以延長(zhǎng)壽命和推遲衰老[14]。白藜蘆醇激活SIRT1抗氧化，減少ROS的產(chǎn)生，上調(diào)抗氧化系統(tǒng)的功能[15]介導(dǎo)了其抗衰老作用。

4 SIRT1與血管內(nèi)皮細(xì)胞

SIRT1通過(guò)eNOS（一氧化氮合酶）或者通過(guò)NF-kB/P65信號(hào)通路減少內(nèi)皮組織因子，如凝集素3表達(dá)，減少血管內(nèi)皮血栓形成，并在心肌缺血再灌注損傷中，通過(guò)下游分子eNOS、NF-kB通路，發(fā)揮急性保護(hù)作用。內(nèi)皮功能障礙可能是由于一氧化氮（NO）的合成和或內(nèi)皮細(xì)胞的失活引起的[16]。在生理?xiàng)l件下，血管NO主要由eNOS產(chǎn)生。過(guò)度表達(dá)的eNOS可能誘發(fā)SIRT1激活，細(xì)胞中起保護(hù)作用。SIRT1被認(rèn)定為血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，控制血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞衰老和功能障礙[17]。白藜蘆醇，已經(jīng)被證明通過(guò)刺激內(nèi)皮的SIRT1調(diào)節(jié)內(nèi)皮依賴(lài)性的血管舒張和生物可用性NO，刺激eNOS活性并增加內(nèi)皮細(xì)胞NO。也有報(bào)道稱(chēng)，SIRT1與eNOS的相互作用在內(nèi)皮細(xì)胞中增加了SIRT1表達(dá)，對(duì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞衰老有重要作用[18]。

5 SIRT1與動(dòng)脈硬化及血管平滑肌細(xì)胞

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管系統(tǒng)疾病中最常見(jiàn)的疾病，是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因[19]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血管平滑肌在動(dòng)脈中的可塑性和信號(hào)傳導(dǎo)通路中的作用，與早期血管老化的生理相關(guān)。白藜蘆醇可能是誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞分化的獨(dú)特藥物。白藜蘆醇增加SirT1水平，它促進(jìn)了VSMC分化，增強(qiáng)血管平滑肌體外收縮能力，修復(fù)受損細(xì)胞，維持血管彈性。低劑量白藜蘆醇通過(guò)sirt1介導(dǎo)的AKT激活刺激分化，而高劑量白藜蘆醇刺激分化，通過(guò)ampk介導(dǎo)的mTORC1途徑抑制，從而激活A(yù)KT[20]。因此白藜蘆醇激活SIRT1途徑，抗炎抗氧化和抑制平滑肌細(xì)胞老化增殖是抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要途徑。

6 SIRT1與肥厚性心肌病

心肌肥厚是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（ RAS），持續(xù)激活可使心肌發(fā)生肥大、纖維化和壞死，損害心臟功能，最終導(dǎo)致心臟功能由代償逐漸走向失代償。白藜蘆醇可激活Sirt1，抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，降低乙酰化FoxO1的表達(dá)有關(guān)，提示Sirt1可能是治療心肌細(xì)胞肥大的潛在靶點(diǎn)[21]。

7 展 望

白藜蘆醇是Sirt1的激動(dòng)劑，具有抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、防治代謝性疾病、抑制細(xì)胞增殖等生物學(xué)活性。研究顯示它能夠抑制血小板的聚集、舒張血管、降低血液的粘稠度，可以用來(lái)治療冠心病、高脂血癥及缺血性心臟疾病。體內(nèi)外研究表明，白藜蘆醇能夠通過(guò)激活Sirt1而產(chǎn)生重要的器官保護(hù)、治療疾病、延緩衰老作用，進(jìn)而發(fā)揮預(yù)防各種年齡相關(guān)疾病、延長(zhǎng)預(yù)期壽命的潛在作用，有望成為心血管疾病乃至衰老相關(guān)疾病的有效治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] 宋朝春，等.衰老及抗衰老藥物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)生化藥物雜志，2015，35（01）：163-170.

[2] 彭 靜，李 剛.Sirtuins抗衰老相關(guān)的心血管疾病的研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，708：3549-3551.

[3] 王東梅.不可避免的人體衰老[J].農(nóng)村青少年科學(xué)探究，2017，04：33.

[4] 翁玉芳.天然來(lái)源的抗衰老先導(dǎo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理研究[D].浙江大學(xué)，2011.

[5] 周玉枝，等.衰老動(dòng)物模型的研究及其在抗衰老藥物活性篩選中的應(yīng)用[J].中草藥，2017，4806：1061-1071.

[6] 張春霞.白藜蘆醇和熱量限制對(duì)衰老大鼠長(zhǎng)壽基因SIRT1作用機(jī)制的比較研究[D].湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[7] Howitz K.T.Small molecule activators of Sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan[J].Nature，2003，425（6954）：191-196.

[8] Park E.J.Pezzuto J.M.The pharmacology of resveratrol in animals and humans[J].Biochim Biophys Acta，2015，1852（6）：1071–1113.

[9] He N， Zhu X. Res inhibits the hydrogen dioxide-induced apoptosis via Sirt1 activation in osteoblast cells[J].Biosci Biotechnol Biochem. 2015；79（11）：1779-86.

[10] Hubbard B.P.Sinclair D.A. Small molecule SIRT1 activators for the treatment of aging and age-related diseases.Trends Pharmacol[J].Sci. 2014；35（3）：146–154.

[11] Hubbard B.P.Sinclair D.A. Small molecule SIRT1 activators for the treatment of aging and age-related diseases[J].Trends Pharmacol，Sci，2014，35（3）：146–154.

[12] 張春霞，等.白藜蘆醇的延緩衰老作用及應(yīng)用前景[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2015，3523：6915-6918.

[13] 趙保路，等.自由基、營(yíng)養(yǎng)、天然抗氧化劑與衰老[J].生物物理學(xué)報(bào)，2010，2601：26-36.

[14] 張翠利，等.活性氧自由基與細(xì)胞衰老關(guān)系的研究進(jìn)展[J].廣州化工，2015，4319：5-7.

[15] 李波漩.白藜蘆醇依次誘導(dǎo)復(fù)制壓力和氧化壓力驅(qū)動(dòng)p53-CXCR2通路介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞衰老[D].山東大學(xué)，2017.

[16] Strawn WB.iPathophysiological and clinical implications of AT（1） and AT（2）angiotensinIIreceptorsinmetabolicdisorders：Hypercholesterolaemia anddiabetes[J].Drugs62，2002，1：31–41.

[17] Paschalaki KE，Starke RD.Dysfunction of endothelial progenitor cells from smokers and chronic obstructive pulmonary disease patients due to increased DNA damage and senescence[J].Stem Cells.2013；31：2813–2826.

[18] Ota H，Akishita M.Testosterone deficiency accelerates neuronal and vascular aging of SAMP8 mice： Protective role of eNOS and SIRT1[J].PLoS One，2012，7：e29598.

[19] Lacolley P，Regnault V.Vascular Smooth Muscle Cells and Arterial Stiffening：Relevance in Development， Aging， and Disease. Physiol Rev.2017，97（4）：1555-1617.

[20] Thompson AM，Rzucidlo EM.Res induces vascular smooth muscle cell differentiation through stimulation of SirT1 and AMPK[J].PLoS One，2014，8；9（1）：e85495.

[21] Xiaoyuan S，Xinzhong H.[Effect of res on ang IIinduced cardiomyocytes hypertrophy and FoxO1/MnSOD signaling pathway][J].Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi，2015，43（8）：718-23.

本文編輯：吳宏艷