血脂康聯(lián)合依折麥布對(duì)原發(fā)性高血壓合并血脂異?；颊咚柽^(guò)氧化物酶和尿微量白蛋白的影響

楊麗娜，王宏露，宋文秀，何明儀，丁彥春

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 心內(nèi)5科，遼寧 大連 116027; 2.大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院，遼寧 大連 116044)

高血壓和血脂紊亂是主要的心血管病危險(xiǎn)因素，且二者具有協(xié)同作用。血管內(nèi)皮功能損害及炎癥-氧化應(yīng)激在高血壓和血脂紊亂引起心、腦、腎及全身血管等靶器官損傷過(guò)程中具有的重要作用。髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)是一種與氧化應(yīng)激相關(guān)的炎癥介質(zhì)，是過(guò)氧化物酶家族中的重要成員，MPO與多種心血管病如動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征、心力衰竭等存在相關(guān)性[1]。微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)是反映早期內(nèi)皮損害的指標(biāo)，與發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性密切相關(guān)。監(jiān)測(cè)MAU可為心血管高?；颊叩奈ｋU(xiǎn)分層與制定個(gè)體化干預(yù)策略提供依據(jù)。

血脂康膠囊是從天然紅曲中提煉的他汀類藥物，其調(diào)脂機(jī)制與他汀類似，是一種中等強(qiáng)度的降脂藥物，主要成分為13種天然復(fù)合他汀，系無(wú)晶型結(jié)構(gòu)的洛伐他汀及其同類物，并含有多種必需氨基酸和多種不飽和脂肪酸、少量類黃酮、甾醇及卵磷脂等，是2016年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》推薦用藥。依折麥布是一種新型的降脂藥物，主要的作用機(jī)制是通過(guò)作用于小腸黏膜的刷狀緣，有選擇地結(jié)合于腸黏膜上尼曼-匹克C1型類似蛋白1(Niemann-Pick type C1 Like 1,NPC1L1)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而達(dá)到有選擇地抑制腸道對(duì)膽固醇的吸收的作用[2]。

心臟終點(diǎn)事件預(yù)防評(píng)估-3研究(heart outcomes prevention evaluation-3,HOPE-3)[3-4]表明高血壓中危人群在降壓藥物基礎(chǔ)上予以他汀治療，可使心血管事件下降更為顯著。進(jìn)一步降低終點(diǎn)事件:葆至能(依折麥布/辛伐他汀片)療效國(guó)際試驗(yàn)(improved reduction of outcomes: vytorin efficacy international trial,IMPROVE-IT[5])表明冠狀動(dòng)脈性心臟病(冠心病)患者在辛伐他汀基礎(chǔ)上加用依折麥布能夠進(jìn)一步降低心血管事件，而血脂康與辛伐他汀作用效力相似，同屬中等強(qiáng)度的降脂藥物。血脂康聯(lián)合依折麥布在高血壓合并血脂異?；颊咧械慕抵熜?、安全性的研究尚少，且二者聯(lián)用除在降脂之外是否還有其他的心血管獲益值得研究。本研究在原發(fā)性高血壓合并血脂異?；颊咧杏^察血脂康聯(lián)合依折麥布降脂效果及對(duì)MPO、MAU的影響，評(píng)價(jià)其療效及安全性，探討其降脂外心血管獲益的機(jī)制，旨在為預(yù)防高血壓合并血脂異常的患者發(fā)生心血管事件提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年4月至2016年11月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)5科住院治療，血脂異常且既往未規(guī)律使用降脂藥物的76例原發(fā)性高血壓患者。所有入選者均排除冠心病、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重心力衰竭、腦血管病、外周血管病、糖尿病、腎功不全、風(fēng)濕性疾病及各種急慢性炎癥、臨床資料不完整者。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《2010 年中國(guó)高血壓指南》修訂版[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)：未服用降壓藥的情況下，非同日3 次測(cè)量血壓，其收縮壓≥140 mmHg 和(或)舒張壓≥90 mmHg。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 臨床資料：記錄入選者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史，測(cè)量身高、體重，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)，記錄收縮壓、舒張壓。

1.2.2 生化檢驗(yàn)：患者空腹12 h以上后，于住院第2日清晨采集肘靜脈血，送至本院臨床檢驗(yàn)中心化驗(yàn)血脂、肝生化、心肌酶譜、腎功、血電解質(zhì)、空腹血糖、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)。檢測(cè)血MPO、尿微量白蛋白/肌酐(urinary microalbumin / creatinine,ACR)，2個(gè)月隨訪結(jié)束后復(fù)查上述相關(guān)指標(biāo)。血脂升高標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2016年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》[7]：總膽固醇≥6.22 mmol/L為高膽固醇血癥；HDL-C<1.04 mmol/L為低高密度脂蛋白膽固醇血癥；LDL-C>4.10 mmol/L為高低密度脂蛋白膽固醇血癥，三酰甘油≥2.30 mmol/L。MAU診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：隨機(jī)尿白蛋白/肌酐(ACR)比率30～300 mg/g。

1.3 分 組

取得所有入選者知情同意并經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為A、B、C 組，A組(n=24)血脂康治療組：血脂康膠囊600 mg 2次/d；B組(n=20)依折麥布治療組：依折麥布10 mg 1次/d；C組(n=32)血脂康聯(lián)合依折麥布治療組：血脂康600 mg 2次/d+依折麥布10mg 1次/d。并對(duì)上述入選者進(jìn)行為期2個(gè)月的隨訪，囑低鹽低脂飲食，改善生活方式。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料的比較

A、B、C組的年齡、性別、吸煙史、BMI、空腹血糖、血脂等指標(biāo)在治療前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 各組一般資料的比較Tab 1 Comparison of general data of each group

A組：血脂康治療組；B組：依折麥布治療組；C組：血脂康聯(lián)合依折麥布治療組；治療前三組指標(biāo)比較，P均>0.05

2.2 各組治療前后血脂各項(xiàng)指標(biāo)的比較

A組治療后三酰甘油、總膽固醇、LDL-C顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，降幅分別為27.8%、24.1%、29.5%，HDL-C水平較治療前升高4.4%(P<0.05)。B組治療后三酰甘油、總膽固醇、LDL-C有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，降幅分別為21.1%、19.8%、22.0%，而HDL-C未見(jiàn)明顯變化。C組治療后三酰甘油、總膽固醇、LDL-C均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，降幅分別為51.7%、36.0%、37.6%,而HDL-C較治療前升高7.7%(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 各組治療前后血脂各項(xiàng)指標(biāo)的比較Tab 2 Comparison among groups before and after blood lipid administration

A組：血脂康治療組；B組：依折麥布治療組；C組：血脂康聯(lián)合依折麥布治療組；1)與治療前比較，P<0.05

治療后LDL-C降幅>30%的比例A組為33.3%，B組為15.0%，C組為53.1%，C組高于A和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 各組LDL-C不同降幅的比較Tab 3 Comparison of LDL - C lowering effect in different groups

A組：血脂康治療組；B組：依折麥布治療組；C組：血脂康聯(lián)合依折麥布治療組；1)與A組比較，P<0.05 ；2)與B組比較，P<0.05

2.3 各組治療前后肌酸激酶、肝腎功能各項(xiàng)的比較

3組肝生化、肌酐、肌酸激酶治療前后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。

表4 各組治療前后肝腎功能、肌酸激酶指標(biāo)的變化Tab 4 Changes of liver and kidney function and creatine kinase in the three groups before and after treatment

A組：血脂康治療組；B組：依折麥布治療組；C組：血脂康聯(lián)合依折麥布治療組

2.4 各組MPO及ACR變化

2.4.1 各組治療前后MPO及ACR的比較

A組、C組MPO在治療后較治療前有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而B(niǎo)組MPO治療后較治療前無(wú)明顯改變，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖1。

*與治療后比較， P<0.05圖1 各組治療前后MPO的變化比較Fig 1 Comparison of MPO changes among the three groups before and after medication

C組ACR治療后較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，A、B組ACR在治療后較治療前無(wú)明顯改變，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖2。

*與治療后比較，P<0.05圖2 3組治療前后ACR的變化比較Fig 2 Comparison of ACR changes among the three groups before and after medication

2.4.2 治療后3組間MPO及ACR的比較

與A、B組相比，C組治療后MPO水平及ACR水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖3。

A：治療后3組間MPO比較；B：治療后3組間ACR比較。* 與A組相比,P<0.05；# 與B組相比，P<0.05圖3 治療后3組間MPO、ACR的變化比較Fig 3 Comparison of MPO and ACR changes among three groups after treatment

2.5 各組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

A組患者有1例發(fā)生腹脹，1例發(fā)生饑餓感，B組有2例發(fā)生惡心，C組有1例發(fā)生腹脹，1例發(fā)生惡心，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.435,P>0.05)。3組中均未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)無(wú)法耐受而中止用藥的患者，見(jiàn)表5。

表5 各組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 5 Adverse reactions in each group during medication (n)

A組：血脂康治療組；B組：依折麥布治療組；C組：血脂康聯(lián)合依折麥布治療組；3組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，P均>0.05

3 討 論

高血壓和高血脂是心血管事件的主要危險(xiǎn)因素，二者能協(xié)同發(fā)揮作用，加速動(dòng)脈粥樣硬化等的形成。HOPE-3研究表明高血壓中危人群在降壓藥物基礎(chǔ)上予以他汀治療，可使心血管事件下降更為顯著[3-4]。IMPROVE-IT研究中已證實(shí)無(wú)論使用何種作用機(jī)制的降膽固醇藥物，只要降低LDL-C均可心血管獲益，也證實(shí)通過(guò)聯(lián)合非他汀降膽固醇藥物以避免大劑量或高強(qiáng)度他汀類藥物的副作用是可行的[5]。血脂康膠囊是從天然紅曲中提煉的他汀類藥物，其調(diào)脂機(jī)制與他汀類似，是一種中等強(qiáng)度的降脂藥物，主要成分為13種天然復(fù)合他汀，系無(wú)晶型結(jié)構(gòu)的洛伐他汀及其同類物。本研究發(fā)現(xiàn)血脂康聯(lián)合依折麥布能顯著降低原發(fā)性高血壓伴血脂異?；颊叩娜８视?、總膽固醇和LDL-C，降幅分別為51.7%、36.0%、37.6%,其中LDL-C降幅>30%以上占53.1%，顯著高于單用血脂康或依折麥布治療者，表明在血脂康的基礎(chǔ)上加用依折麥布，可使血脂快速平穩(wěn)的達(dá)到目標(biāo)值。

MPO目前作為反映機(jī)體炎癥-氧化應(yīng)激狀態(tài)的一個(gè)指標(biāo)日益受到關(guān)注，已經(jīng)成為評(píng)估和預(yù)測(cè)心血管病發(fā)病的因子。研究表明MPO在冠心病中能激活金屬蛋白酶組織，促進(jìn)纖維帽變薄，導(dǎo)致斑塊表面破裂、從而形成血栓，使機(jī)體炎癥氧化應(yīng)激狀態(tài)增加，同時(shí)MPO還能促進(jìn)脂質(zhì)的氧化，直接催化一氧化氮(nitric oxide,NO)，使其消耗增加，引起冠狀動(dòng)脈痙攣[9-10]。MPO作為過(guò)氧化物酶家族的一員，其表達(dá)增加反映機(jī)體內(nèi)的炎癥氧化應(yīng)激狀態(tài)更加活躍。本研究發(fā)現(xiàn)單用血脂康以及血脂康聯(lián)合依折麥布能顯著降低原發(fā)性高血壓伴血脂異?；颊叩腗PO，而單用依折麥布的患者其MPO水平無(wú)明顯變化。血脂康調(diào)脂機(jī)制與他汀類似，研究表明他汀除降脂外，還能夠通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/轉(zhuǎn)錄因子2相關(guān)因子通路抑制白細(xì)胞介素-12p70、白細(xì)胞介素-6的表達(dá)調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的激活及分泌，減少巨噬細(xì)胞的聚集而起到抗炎作用；同時(shí)降低活性氧和丙二醛的水平，超氧化物歧化酶等有抗氧化作用的酶合成增加，進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激作用[11]。黃珊等[12]研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀聯(lián)合依折麥布能降低冠心病患者血漿microRNA155和血漿腫瘤壞死因子-α和C-反應(yīng)蛋白，這表明他汀聯(lián)合依折麥布能減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。本研究表明對(duì)于高血壓合并血脂異常的患者予以血脂康聯(lián)合依折麥布治療除有效降脂外，還可以改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而減輕心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

MAU是反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)，可以反映動(dòng)脈管壁內(nèi)皮功能受損程度，能為心血管事件風(fēng)險(xiǎn)提供指導(dǎo)意義。MAU的發(fā)生與高血壓持續(xù)的時(shí)間及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)高血壓合并血脂異常的患者予以血脂康聯(lián)合依折麥布治療，除了達(dá)到降脂作用外，還可以使ACR水平降低，而單用血脂康或依折麥布未發(fā)現(xiàn)此效果，表明血脂康聯(lián)合依折麥布治療能改善高血壓合并血脂異常患者的內(nèi)皮功能，其可能的機(jī)制，一方面，血脂水平的改善將改善血管內(nèi)皮功能[14]，另一方面改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少內(nèi)皮細(xì)胞損壞，保護(hù)內(nèi)皮功能[15]，從而改善高血壓合并血脂異?；颊叩难趸瘧?yīng)激狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能。

綜上，對(duì)高血壓合并血脂異?；颊?，血脂康聯(lián)合依折麥布降脂作用明顯優(yōu)于單用血脂康或單用依折麥布，并可同時(shí)降低患者的MPO及ACR，改善患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能，從而降低患者的心血管危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)防高血壓合并血脂異常的患者發(fā)生進(jìn)一步心血管事件可能有著良好作用。