靜脈輸注蔗糖鐵致藥物性肝損害1例

李 靜,安 磊,栗云明

(1.大連市友誼醫(yī)院 藥劑科,遼寧 大連 116001；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 藥劑科,遼寧 大連 116001；3.北京工商大學(xué) 食品學(xué)院,北京 100048)

1 臨床資料

患者，女，70歲，因“間斷活動(dòng)后胸悶、氣促1年余，加重1月”為主訴于2016年8月8日就診于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院。既往高血壓30年，最高190/100 mmHg； 冠心病1年余，19個(gè)月前于外院診斷為急性下壁心梗，行造影示LCX11#閉塞，并植入支架1枚；十二指腸球部潰瘍1年，未規(guī)律口服相關(guān)藥物，近期仍偶感上腹部不適，否認(rèn)家族遺傳病、傳染病及食物、藥物過敏史。入院體格檢查：身高150 cm，體重56.5 kg，BMI 25.11。體溫36.5 ℃，心率78次/min，呼吸15次/min，血壓81/51 mmHg。貧血貌，全身皮膚粘膜蒼白，余未見異常。入院診斷：(1)心衰 心功能III-IV級；(2)高血壓3級 很高危；(3)冠心病 陳舊性心肌梗死。入院治療方案：(1)予阿司匹林腸溶片100 mg qd po聯(lián)合阿托伐他汀鈣片 20 mg qn po進(jìn)行冠心病二級預(yù)防；(2)琥珀酸美托洛爾緩釋片 23.75 mg qd po、培哚普利片 2 mg qd po、螺內(nèi)酯片20 mg qd po“金三角”逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)；(3)呋塞米注射液20 mg bid iv利尿、硝酸異山梨酯注射液 20 mg qd ivgtt擴(kuò)血管改善心衰癥狀；(4)結(jié)合十二指腸潰瘍病史及近期偶感上腹部不適的臨床癥狀，給予泮托拉唑42.3 mg bid iv對癥治療。

患者入院第2天，治療方案效果顯著，胸悶氣促明顯好轉(zhuǎn)，夜間可平臥，無陣發(fā)性呼吸困難出現(xiàn)，未出現(xiàn)上腹部不適。實(shí)驗(yàn)室檢查示肝功、離子正常(所有肝功指標(biāo)具體數(shù)值見表1)，病毒性肝炎病原學(xué)均陰性，血細(xì)胞分析示紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.86×1012/L，血紅蛋白74 g/L↓，平均紅細(xì)胞容積 67.60 fL↓，平均紅細(xì)胞Hb含量 19.20 pg↓，平均紅細(xì)胞Hb濃度 284 g/L↓，血清鐵4.2 μmol/L，血清鐵蛋白12 μg/L，總鐵結(jié)合力391 μg/dL，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度12%，診斷缺鐵性貧血，在原治療方案的基礎(chǔ)上給予日3次口服200 mg復(fù)方亞鐵葉酸片，同時(shí)靜脈給予0.9%生理鹽水250 mL+蔗糖鐵注射液(成都天臺山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055756)100 mg 。靜脈滴入蔗糖鐵注射液約1/3體積時(shí)，患者出現(xiàn)胸悶氣短癥狀，查心電圖無明顯異常，停止本次藥物注射，入院第3天(8月10日)再次靜脈滴入該藥10 min后，再次出現(xiàn)胸悶氣短癥狀，查體：急性痛苦面容，體溫36.7 ℃，脈搏110次/min，率齊，呼吸26次/min，血壓68/35 mmHg，心電圖未見明顯異常，考慮蔗糖鐵注射液過敏，立即停止輸入并更換輸液器，給予3 L/min吸氧，患者不適癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，血壓91/60 mmHg。入院第4天(8月11日)患者自訴胸悶、氣短癥狀較前明顯緩解，血生化回報(bào)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)均較入院升高(具體值見表1)，停用蔗糖鐵注射液注射，繼續(xù)口服復(fù)方亞鐵葉酸片補(bǔ)鐵治療，給予靜脈注射還原型谷胱甘肽1.8 g 1次/d保肝治療。入院第7天(8月14日)患者雖AST較前有所下降，但是ALT較前升高，在原治療方案的基礎(chǔ)上加用口服多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg 3次/d保肝治療。入院第11天(8月19日)，血細(xì)胞分析示：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.39×1012/L，血紅蛋白110.00 g/L↓，平均紅細(xì)胞容積70.60 fL,平均紅細(xì)胞Hb含量 21.20 pg，平均紅細(xì)胞Hb濃度 300.00 g/L，提示患者貧血情況明顯好轉(zhuǎn)。入院第12天(8月20日)患者ALT、AST較前出現(xiàn)大幅度下降(具體值見表1)，肝功能基本恢復(fù)，同時(shí)考慮患者胸悶氣促等心衰癥狀明顯好轉(zhuǎn)、貧血情況好轉(zhuǎn)，經(jīng)上級醫(yī)師批準(zhǔn)當(dāng)日出院。

該患者出院后堅(jiān)持口服治療心衰及冠心病藥物，胸悶氣促明顯改善，夜間可平臥，無陣發(fā)性呼吸困難出現(xiàn)；患者拒絕行胃鏡檢查，出院后繼續(xù)口服奧美拉唑腸溶膠囊(20 mg 2次/d)和復(fù)方亞鐵葉酸片(200 mg 3次/d)，未再次使用蔗糖注射液未再出現(xiàn)上腹部不適，1個(gè)月復(fù)查血常規(guī)正常(具體數(shù)值不詳)；僅口服多烯磷脂酰膽堿膠囊(456 mg 3次/d)，1個(gè)月復(fù)查肝功能正常(具體數(shù)值不詳)。

表1 ADR前后患者肝功能相關(guān)指標(biāo)變化情況
Tab 1 Changes of liver function indicators in the patient before and after ADR

時(shí)間ALT(U·L-1)AST(U·L-1)ALP (U·L-1)R2016.8.92846↑342016.8.11486↑915↑9018.232016.8.14715↑687↑7532.182016.8.18356↑118↑7815.402016.8.2083↑62↑407.01

R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)，ULN(upper limits of normal，正常上限)

2 討 論

蔗糖鐵注射液為蔗糖-多核氫氧化鐵(III)復(fù)合物溶液，用于口服鐵劑效果不好而需要靜脈鐵劑治療的病人，由于其吸收好，見效快，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。該患者中度貧血，十二指腸球部潰瘍1年，近期仍偶感上腹部不適，具有靜脈輸注補(bǔ)鐵藥物的指征。

藥物性肝損傷是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)[1]，DILI是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一[2]?；颊呷朐悍裾J(rèn)肝病史，入院血生化示AST稍高，ALT正常，在兩次輸注蔗糖鐵后均出現(xiàn)不同程度胸悶、氣短等不適癥狀，4 d后復(fù)查肝功即出現(xiàn)ALT、AST 10倍以上的升高，停藥后癥狀緩解，肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，可以判定該藥物不良反應(yīng)為蔗糖鐵引起的，結(jié)合臨床表現(xiàn)及診治經(jīng)過，根據(jù)藥物性肝損傷診治指南，符合藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，診斷為蔗糖鐵引起的藥物性肝損害。國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)(CIOMS)基于受損靶細(xì)胞類型將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積性、混合型和肝血管損傷型，該例患者ALT≥3×ULN，且R≥5(表1)，屬于肝細(xì)胞損傷型[3]。

查閱蔗糖鐵注射液說明書，檢索中外文獻(xiàn)，有文獻(xiàn)介紹蔗糖鐵出現(xiàn)胸悶氣短等癥狀[4]，并無靜脈輸注蔗糖鐵致肝損傷方面的報(bào)道?，F(xiàn)就該例患者對靜脈輸注蔗糖鐵導(dǎo)致急性DILI的原因進(jìn)行分析：

(1)藥物因素：鐵是人體必需的微量元素，對維持人體正常的機(jī)能起到重要作用。在健康的狀態(tài)下，血清鐵蛋白合成、分泌與清除保持動(dòng)態(tài)平衡。鐵超載與肝臟疾病緊密聯(lián)系，鐵在肝臟中蓄積，可能導(dǎo)致肝損傷、肝硬化、肝細(xì)胞癌等一系列后果[5-6]，其可能的機(jī)制為鐵可啟動(dòng)或催化Haber-Weiss反應(yīng)，鐵超載后，產(chǎn)生大量的自由基與脂質(zhì)過氧化，破壞肝細(xì)胞的細(xì)胞器(線粒體和溶酶體)，導(dǎo)致肝細(xì)胞腫脹、甚至肝細(xì)胞死亡。肝細(xì)胞死亡又會(huì)進(jìn)一步加重肝鐵超載，形成惡性循環(huán)[7-8]，還有研究發(fā)現(xiàn)，鐵離子可導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)發(fā)生氧化性損傷，導(dǎo)致線粒體、微粒體、溶酶體相關(guān)功能障礙[9]。

(2)患者個(gè)體特點(diǎn)：該患者為高齡，身患多種疾病，入院時(shí)AST已經(jīng)稍高，說明肝臟的代謝能力已經(jīng)下降，對藥物的耐受、排泄能力降低[10]；

(3)多種藥物相互作用：有多篇關(guān)于阿托伐他汀鈣片服用后出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常的報(bào)道[11-12]，雖然患者已經(jīng)口服阿托伐他汀鈣19個(gè)月并未出現(xiàn)肝功能明顯異常，但是與其他具有肝功損害的藥物合用，可能加速了肝功能的惡化，增加了DILI的發(fā)生率。

DILI的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物[1]，該患者于DILI發(fā)生后馬上停用了蔗糖鐵注射液，給予還原性谷胱甘肽，激活SH酶、抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞膜代謝，后加用口服多烯磷脂酰膽堿，其以肝細(xì)胞修復(fù)作用為主，能夠促進(jìn)肝細(xì)胞DNA合成，修復(fù)肝細(xì)胞膜、抑制肝細(xì)胞凋亡的作用。有多項(xiàng)研究表明多烯磷脂酰膽堿和還原性谷胱甘肽可以不同程度的抗氧化、抗炎、保護(hù)細(xì)胞膜作用，改善肝細(xì)胞損傷型患者肝生化指標(biāo)。使用保肝藥后，患者的肝功能逐漸恢復(fù)正常。

本文特對此典型病例進(jìn)行詳細(xì)描述并分析，為蔗糖鐵的合理使用提供參考。蔗糖鐵注射液作為國內(nèi)外主要靜脈鐵劑之一，其不良反應(yīng)發(fā)生率較同類藥品低[13]。靜脈補(bǔ)鐵的不良反應(yīng)與患者合并多種疾病及患者體質(zhì)有關(guān)，老年患者基礎(chǔ)基礎(chǔ)疾病多，用藥復(fù)雜，因此有必要進(jìn)行專業(yè)的全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，減少藥物的種類，避免藥物的相互作用，從而減少因此發(fā)生的不良反應(yīng)。