腸道微生態(tài)——從理論研究轉(zhuǎn)型為?？苹ㄔO(shè)

肇暉

在上海美麗的蘇州河北岸，矗立著一座百年老院——同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院（以下簡稱“十院”）。這所醫(yī)院創(chuàng)立于1910年，其前身為上海鐵道醫(yī)院。100多年的時(shí)光匆匆而逝，這所百年老院隨著歷史的滾滾洪流，經(jīng)歷了滄桑歲月的洗禮，見證了科技高度發(fā)展的今天，仍不忘初心，牢記為北上海地區(qū)人民的健康福祉服務(wù)的歷史使命。

學(xué)科和人才隊(duì)伍的建設(shè)一直是十院主抓的重點(diǎn)，也是這所百年老院重新煥發(fā)盎然生機(jī)的奧秘所在。筆者有幸采訪了該院院長秦環(huán)龍教授，了解了公立三甲醫(yī)院在新時(shí)代發(fā)展中遇到的學(xué)科轉(zhuǎn)型難題，也體會(huì)到學(xué)科建設(shè)和人才隊(duì)伍培養(yǎng)在這其中的重要地位。以腸道微生態(tài)的學(xué)科建設(shè)為例，秦院長向筆者講述了他和團(tuán)隊(duì)成員與腸道菌群之間的故事，可謂理論研究向?qū)W科建設(shè)進(jìn)行轉(zhuǎn)化的范例。

重新認(rèn)識(shí)被遺忘的重要“器官”

提起微生態(tài)，人們可能會(huì)覺得有點(diǎn)陌生。它是一個(gè)系統(tǒng)的概念，包含了人體不同部位的生物群落，比如皮膚、口腔、消化道和生殖道等。其中，數(shù)量最大、功能最復(fù)雜的是腸道微生態(tài)，它與人們的健康與疾病息息相關(guān)。曾經(jīng)我們一度遺忘了腸道微生態(tài)，忽視了它的作用，但是它一直就在人類和自然的互動(dòng)中不斷變化，維系著人類的生命和健康。

“以前，我們對(duì)腸道微生態(tài)的認(rèn)識(shí)主要依賴于微生物培養(yǎng)，但是由于超過95%以上的微生物在實(shí)驗(yàn)室中是無法培養(yǎng)的，所以對(duì)其認(rèn)知非常狹窄和片面。近些年，隨著測序技術(shù)的不斷發(fā)展，人類從這一重要‘器官獲得的信息量越來越多，功能解析也變得越來越全面，一些未知的重要信息逐漸獲得關(guān)注?！鼻卦洪L介紹。

2007年，美國國立衛(wèi)生研究院設(shè)立“人體微生物組計(jì)劃”，對(duì)人體5個(gè)部位（胃腸道、口腔、鼻腔、女性生殖道和皮膚）的微生物開展研究。2008年，歐盟設(shè)立了MetaHIT計(jì)劃，研究人體腸道中所有的微生物群落，為后續(xù)針對(duì)肥胖、腸炎等疾病的微生態(tài)治療打下基礎(chǔ)。2016年，美國奧巴馬政府宣布啟動(dòng)“國家微生物組計(jì)劃”，這是繼“腦計(jì)劃”、“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”、“腫瘤登月計(jì)劃”后的又一重大國家科研計(jì)劃。2017年，中國科學(xué)院設(shè)立了“微生物組計(jì)劃”，科技部也將這項(xiàng)計(jì)劃列為專項(xiàng)計(jì)劃。

近年來，高血壓、糖尿病、肥胖、慢性便秘、腫瘤、心腦血管疾病等慢性病發(fā)病率逐年攀升。以往，人們更加關(guān)注人體基因在這些疾病中的作用，但是最新的研究證實(shí)，其實(shí)腸道微生態(tài)在這些慢性病的發(fā)生發(fā)展中起到了舉足輕重的作用。越來越多的研究表明：通過調(diào)控腸道微生態(tài)，可以預(yù)防或者延緩慢性病的發(fā)生發(fā)展，甚至可以改善疾病的預(yù)后。

創(chuàng)新靈感源于腸道屏障研究

“我們是通過研究腸屏障的功能認(rèn)識(shí)到了腸道微生態(tài)的重要性”，秦院長向筆者介紹了十院團(tuán)隊(duì)從事腸道微生態(tài)研究的起源。腸道微生態(tài)可以幫助食物被消化吸收、參與物質(zhì)代謝、合成人體必需的一些物質(zhì)，也可以刺激免疫系統(tǒng)的成熟，還可以抑制腸道致病菌，從而在維持腸屏障穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。腸道微生態(tài)的功能十分強(qiáng)大，但是一旦腸道微生態(tài)出現(xiàn)了組成或功能的變化，諸多疾病便紛至沓來。這非常類似于晉代傅玄《傅子》一書中提到的“病從口入”，以及古希臘著名醫(yī)學(xué)家希波克拉底在2000多年前就提出的“萬病源于腸”。

腸道微生態(tài)的失調(diào)與炎癥性腸病、腸易激綜合征和結(jié)直腸癌等多種腸源性疾病的關(guān)系尤為密切。比如炎癥性腸病患者的腸道菌群中，瘤胃菌科、羅氏菌屬、考拉桿菌屬的細(xì)菌豐度顯著降低而梭菌屬顯著增加。這些菌屬豐度的降低意味著腸道中短鏈脂肪酸的水平也顯著降低，可能與腸道炎癥以及腸上皮細(xì)胞的能量代謝有關(guān)。大腸癌患者腸道內(nèi)具核梭桿菌、消化鏈球菌、脆弱擬桿菌也顯著富集，這些細(xì)菌被發(fā)現(xiàn)顯著增加腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。

腸道微生態(tài)的異常還可出現(xiàn)全身性病理反應(yīng)，與多種腸外疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，包括代謝性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。秦院長說：“我們通過研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者腸道菌群和代謝均出現(xiàn)了明顯變化。沿此思路，考慮能否通過外源性的干預(yù)調(diào)控腸道菌群，進(jìn)而影響其與腸內(nèi)外器官的通訊從而影響疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸？通過實(shí)踐發(fā)現(xiàn)這一思路切實(shí)可行，因此它也成為微生態(tài)治療慢性病的理論基礎(chǔ)?！?/p>

專業(yè)化學(xué)科布局

近年來，國家和地方政府對(duì)疾病微生態(tài)治療的研究予以充分支持和巨大投入。同時(shí)，益生菌、益生元的普及讓腸道微生態(tài)治療有了廣泛的社會(huì)認(rèn)知，較高的患者滿意度也讓腸道微生態(tài)治療成為大勢所趨。尤其對(duì)于一些疑難慢性病，微生態(tài)治療具有不可替代的新興優(yōu)勢。

大量的臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)了腸道微生態(tài)與多種慢性疾病密切相關(guān)。如何結(jié)合醫(yī)院學(xué)科優(yōu)勢遴選對(duì)癥治療的特色疾病，成為十院團(tuán)隊(duì)面臨的現(xiàn)實(shí)問題。為此，醫(yī)院確立以艱難梭菌感染、慢性功能性便秘、炎癥性腸病等作為微生態(tài)治療和糞菌移植的主要疾病。首創(chuàng)開設(shè)了微生態(tài)診斷和治療專科門診，打造微生態(tài)領(lǐng)域具有一定知名度和影響力的專業(yè)化診療模式。以李寧教授為核心，成立腸道微生態(tài)診療中心，創(chuàng)新開展頑固性便秘、慢性腹瀉等重癥復(fù)雜疾病的診斷和治療，并率先將糞菌移植治療應(yīng)用于其中。目前，針對(duì)各類慢性疾病的糞菌移植已達(dá)1 190例，臨床改善率達(dá)到65.5%，取得了良好的社會(huì)效益。率先開發(fā)出口服腸道活菌膠囊，治療患者442例，臨床改善率53%，臨床治愈率37%。同時(shí)，開設(shè)微生態(tài)診斷治療?？崎T診及社區(qū)聯(lián)合門診，使用合生元制劑治療患者1 004例，臨床改善率61%。已開展社區(qū)人群普查工作5年，建立固定流行病學(xué)調(diào)查點(diǎn)7個(gè)，建立健康人群血樣及糞便樣本庫約500例。創(chuàng)建“金陵術(shù)”治療頑固性便秘，2 031例患者的隨訪發(fā)現(xiàn)頑固性便秘的根治率高達(dá)92.3%。從原來較為分散地開展腸道微生態(tài)基礎(chǔ)研究為主的科學(xué)研究轉(zhuǎn)化為應(yīng)用微生態(tài)及糞菌移植治療慢性疾病的學(xué)科發(fā)展方向。與此同時(shí)，整個(gè)學(xué)科建制日趨成熟。通過以上的臨床布局，十院打造出了一條完整的一體化產(chǎn)業(yè)鏈，包括門診分流、住院治療、GMP車間質(zhì)量控制等。通過基礎(chǔ)研究篩選治療靶點(diǎn)、著重進(jìn)行慢病管理、與企業(yè)共建研究平臺(tái)，全面布局包括微生態(tài)的檢測、診斷、治療，個(gè)體化治療方案制定、療效評(píng)估、標(biāo)準(zhǔn)化糞菌庫建立在內(nèi)的先進(jìn)的微生態(tài)臨床研究體系，從微生態(tài)角度全面揭示疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的機(jī)制，為臨床新藥的開發(fā)和靶向人群的選擇奠定重要基礎(chǔ)。不僅實(shí)現(xiàn)將腸道微生態(tài)從科學(xué)認(rèn)識(shí)上升到?？苹ㄔO(shè)的轉(zhuǎn)型，更為重要的是，整個(gè)團(tuán)隊(duì)的創(chuàng)新性研究能力得到了大幅提升。

人才隊(duì)伍和平臺(tái)建設(shè)

學(xué)科的發(fā)展離不開人才的培養(yǎng)和平臺(tái)的建設(shè)。人才是第一要?jiǎng)?wù)，是創(chuàng)新的源泉和不竭動(dòng)力。為此，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)整合了基礎(chǔ)研究、臨床研究以及臨床護(hù)理人員，納入了博士后3名，博士研究生12人，碩士研究生10人以及臨床其他各類研究人員20余名。同時(shí)引進(jìn)了以微生態(tài)檢測和分析見長的專業(yè)測序和分析團(tuán)隊(duì)。整個(gè)研究隊(duì)伍中包括“新世紀(jì)國家百千萬人才”、上海市“領(lǐng)軍人才”、上海市“優(yōu)秀學(xué)科帶頭人”等。研究團(tuán)隊(duì)累計(jì)獲得各類科研項(xiàng)目30余項(xiàng)，科研總經(jīng)費(fèi)超過1 500萬元，發(fā)表SCI論文200余篇。同時(shí)，積極鼓勵(lì)青年人才抓住學(xué)習(xí)機(jī)遇，開拓視野，鍛煉能力，參加國際學(xué)術(shù)會(huì)議，與全球同行開展交流和合作。

為了更加深入系統(tǒng)地開展研究，醫(yī)院成立了同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院腸道疾病研究所。利用最新引進(jìn)的胃腸功能模擬機(jī)，打造國內(nèi)一流、國際有影響力的腸功能研究平臺(tái)。組建超過500 m2的研究所，包括實(shí)驗(yàn)平臺(tái)、樣本庫平臺(tái)、辦公平臺(tái)等；招募定職定崗的科研人員，開展科研學(xué)術(shù)匯報(bào)和座談會(huì)；目前已經(jīng)多次召開微生態(tài)相關(guān)的大型會(huì)議，努力擴(kuò)大腸道微生態(tài)的知名度和影響力。院內(nèi)已經(jīng)建立了多個(gè)研究中心，完成多種慢性疾病的微生態(tài)研究的布局，為進(jìn)一步獲得多種慢性疾病的菌群代謝譜，提供了豐富的臨床病人樣本和隨訪資料。

醫(yī)院率先組建上海益生菌創(chuàng)新藥物工程技術(shù)研究中心，針對(duì)益生菌菌株的選擇、劑量的搭配進(jìn)行多方面研究，完成慢性疾病的微生態(tài)研究布局，積極推進(jìn)腸道微生態(tài)的臨床研究。與國際化研究隊(duì)伍開展合作，建立高標(biāo)準(zhǔn)的腸道微生態(tài)精準(zhǔn)檢測平臺(tái)，大幅提升腸道微生態(tài)領(lǐng)域研究的檢測能力。

積極推進(jìn)可供全國使用的大樣本糞菌庫和以大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的病人治療隨訪體系的建成，打造國內(nèi)第一個(gè)具有較高知名度的融合腸道微生態(tài)診斷、治療、預(yù)后和預(yù)防為一體的研究中心，明確不同類型標(biāo)本的取樣、分析、存儲(chǔ)（糞菌庫）標(biāo)準(zhǔn)化程序，確定益生菌、益生元、合生元及糞菌移植等微生態(tài)治療的近期和遠(yuǎn)期療效，填補(bǔ)國內(nèi)微生態(tài)與慢性病系統(tǒng)化臨床研究的空白，建立具有國際影響力的創(chuàng)新性研究平臺(tái)。

新時(shí)代的號(hào)角已經(jīng)吹響，如何通過科學(xué)布局實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)型發(fā)展成為各家醫(yī)院普遍面臨的重要課題。采訪過程中，筆者發(fā)現(xiàn)十院有很多可以宣傳的特色，但秦院長堅(jiān)持建議筆者將十院腸道微生態(tài)學(xué)科建設(shè)的故事分享給廣大讀者，“這條路我們走了15年，投入了巨大的人力物力，盡管創(chuàng)新途中有很多意想不到的挑戰(zhàn)，但我們始終堅(jiān)信，各種基礎(chǔ)或臨床研究的最終目的都是為了治病救人?！笔耗c道微生態(tài)的學(xué)科建設(shè)，將一個(gè)個(gè)孤立的創(chuàng)新理念梳理成學(xué)科體系，又通過創(chuàng)新實(shí)踐將前沿技術(shù)轉(zhuǎn)化成現(xiàn)實(shí)應(yīng)用，為病人帶來福祉，也為開展臨床研究提供了全新的思路和模式。

致謝：感謝同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院高仁元博士對(duì)本文寫作給予的幫助和指導(dǎo)！