84例典型副腫瘤抗體陽性者腫瘤診斷率及腫瘤標志物檢測狀況分析

劉 霞， 吳艷艷， 王金玲， 蘭 賀， 劉 麗， 王培昌

（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科，北京 100053）

副腫瘤綜合征是指全身性或系統(tǒng)性惡性腫瘤在患者體內(nèi)未發(fā)生轉移的情況下已引起遠隔器官的功能或病理改變，導致如神經(jīng)、骨髓、消化、泌尿、內(nèi)分泌、骨骼等系統(tǒng)的病理效應。在神經(jīng)系統(tǒng)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭產(chǎn)生的病變，稱為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndrome of nervous system，PNSNS）[1]。典型副腫瘤抗體包括抗Hu抗體、抗Ri抗體、抗Yo抗體、抗PNMA2（Ma2/Ta）抗體、抗CV2抗體和抗Amphiphysin抗體，上述抗體皆為神經(jīng)元抗原譜抗體，其陽性在PNSNS診斷中具有重要意義[2]。目前，關于PNSNS患者的腫瘤診斷率及腫瘤標志物檢測情況的報道較少。為此，本研究通過對86例典型副腫瘤抗體陽性者腫瘤診斷率、腫瘤標志物檢測狀況及檢測結果進行分析，以期為臨床提供有價值的參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2014年8月—2017年2月在首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院檢驗科特檢室行神經(jīng)元抗原譜IgG抗體檢測的住院患者8 000例，其中典型副腫瘤抗體陽性者84例（男52例，女32例，年齡13～83歲）。通過電子病歷查詢系統(tǒng)，從終末病歷中查詢84例典型副腫瘤抗體陽性者的基線資料、終末診斷、腫瘤標志物檢測情況及檢測結果等信息。

1.2 檢測方法

1.2.1 樣本采集與處理 收集所有對象血清或乙二胺四乙酸、肝素、檸檬酸鹽抗凝血漿1 mL。典型副腫瘤抗體檢測前以樣本緩沖液進行1∶101倍稀釋。另采用分離膠管（紅頭管）采集所有對象全血2 mL，2 860×g離心5 min，分離血清，用于腫瘤標志物檢測。

1.2.2 典型副腫瘤抗體檢測 采用免疫印跡法檢測典型副腫瘤抗體，試劑盒由德國歐蒙醫(yī)學實驗診斷股份公司提供，按標準操作規(guī)程（standard operation procedure，SOP）操作，除檢測模條自帶質控帶外，每個分析批加做1個陽性對照和1個陰性對照，結果以陰性、+、++、+++報告。

1.2.3 腫瘤標志物檢測 采用cobas 6000全自動電化學發(fā)光免疫檢測系統(tǒng)（瑞士羅氏公司）及配套試劑（電化學發(fā)光法）檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）125、CA19-9、CA15-3、CA72-4、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuro-specif i c enolase，NSE）、細胞角蛋白19片段（cytokeratin fragment 19，CYFRA21-1）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、前列腺特異抗原（prostate-specif i c antigen，PSA）、游離前列腺特異抗原（free prostate-specif i c antigen，F(xiàn)PSA），質控品、標準品、校準品均由瑞士羅氏公司提供，嚴格按SOP文件操作。檢測系統(tǒng)校準、性能驗證頻次及程序按相關程序文件及SOP文件進行，并參加國家衛(wèi)生計生委臨床檢驗中心及北京市臨床檢驗中心能力驗證及室間質評，結果全部合格。每個分析批次加做2個水平（高值、正常值）的質控品。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 典型副腫瘤抗體陽性者的年齡分布

84例典型副腫瘤抗體陽性者中男52例（61.9%）、女32例（38.1%），年齡最小者13歲（1例），年齡最大者83歲（2例），平均年齡為55.91歲，男性平均年齡為56.26歲，女性平均年齡為55.31歲；＜20歲者僅1例，＜40歲者共8例（9.5%），≥40歲者76例（90.5%），其中40～55歲和＞55歲者分別占33.33%和57.14%。典型副腫瘤抗體陽性率隨年齡升高而升高，≥40歲者陽性率明顯高于＜40歲者，55歲以上為高危發(fā)病年齡區(qū)間。見表1。

表1 84例典型非腫瘤抗體陽性者的年齡分布

2.2 84例典型副腫瘤抗體陽性者抗體分布及終末病例中腫瘤的診斷率

84例典型副腫瘤抗體陽性者中，抗Ri抗體陽性0例，抗CV2抗體+抗PNMA2（Ma2/Ta）抗體雙陽性3例，抗CV2抗體+抗Hu抗體雙陽性1例。84例典型副腫瘤抗體陽性者終末病歷中僅有12例報告腫瘤，占14.29%。其中，12例抗Amphiphysin抗體陽性者和15例抗Hu抗體陽性者中各發(fā)現(xiàn)了1例腫瘤，腫瘤診斷率僅為7.4%。3例抗CV2抗體+抗PNMA2（Ma2/Ta）抗體雙陽性者中發(fā)現(xiàn)乳腺癌2例，但腫瘤標志物結果正常；1例未發(fā)現(xiàn)腫瘤，但CYFRA21-1升高；1例抗CV2抗體+抗Hu抗體雙陽性者未發(fā)現(xiàn)腫瘤、且腫瘤標志物結果正常。見表2。

2.3 典型副腫瘤抗體陽性且未診斷為腫瘤者中腫瘤標志物的檢測率及檢測陽性率

在72例典型副腫瘤抗體陽性且未作出腫瘤診斷的受檢者中，有14例未做腫瘤標志物檢測，占19.4%。在58例行腫瘤標志物檢測的受檢者中，腫瘤標志物結果正常者27例（46.6%）、異常（升高）者31例（53.4%）。未做腫瘤標志物檢測及腫瘤標志物結果正常者共41例，占56.9%。見表3。

2.4 典型副腫瘤抗體陽性者的終末診斷

典型副腫瘤抗體陽性者的終末診斷見表4。

表2 86例典型副腫瘤抗體陽性者陽性抗體分布及患者終末病例中腫瘤的診斷率

表3 典型副腫瘤抗體陽性且未診斷腫瘤者中腫瘤標志物檢測率及檢測陽性率

表4 86例典型副腫瘤抗體陽性者的終末診斷

3 討論

由于腫瘤細胞與遠隔組織細胞具有相似或相同的抗原決定簇，由腫瘤誘導產(chǎn)生的抗體對遠隔組織細胞的“攻擊”是副腫瘤綜合征的主要發(fā)生機制。典型副腫瘤抗體的靶抗原多位于神經(jīng)元細胞內(nèi)或突觸內(nèi)，其陽性可作為PNSNS獨立診斷的依據(jù)，特異性達86%[2]。

有研究結果顯示，抗Hu抗體陽性的PNSNS患者多表現(xiàn)出腦脊髓炎、感覺運動神經(jīng)病癥狀，常見腫瘤為小細胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）（約85%）、神經(jīng)母細胞瘤（約15%），少見前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。另有研究結果顯示，約有58%的SCLC患者典型副腫瘤抗體陽性[3]?？筊i抗體陽性者以斜視、眼痙攣、小腦共濟失調為常見臨床表現(xiàn)，常見腫瘤包括乳腺癌、SCLC、卵巢癌、神經(jīng)母細胞瘤，少見于胃腸道腫瘤?？筜o抗體陽性者以副腫瘤小腦變性為主，常見腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、畸胎瘤等婦科腫瘤?？筆NMA2（Ma2/Ta）抗體陽性患者多表現(xiàn)腦干腦炎癥狀，常見于睪丸腫瘤，少見于非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）和乳腺癌?？笴V2抗體陽性者以腦脊髓炎、多發(fā)性神經(jīng)病表現(xiàn)為主，常見于SCLC和胸腺瘤?？笰mphiphysin抗體陽性的PNSNS患者常見僵人綜合征、邊緣葉腦炎等臨床表現(xiàn)，以乳腺癌、SCLC為主。國外的研究結果顯示，典型副腫瘤抗體陽性PNSNS患者的腫瘤診斷率為70%～93%[1-2，4-5]。

本研究結果顯示，84例典型副腫瘤抗體陽性者終末病歷中只有14例報告了腫瘤，腫瘤診斷率僅為14.29%。其中，12例抗Amphiphysin抗體陽性者和15例抗Hu抗體陽性者中各發(fā)現(xiàn)了1例腫瘤，腫瘤診斷率僅為7.4%。換言之，約有83%的典型副腫瘤抗體陽性者未診斷出腫瘤，這與西方發(fā)達國家PNSNS患者的腫瘤高診斷率形成了較大差距；且本研究中的典型副腫瘤抗體陽性者均為首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者，而該院神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療特色較突出、診療條件相對完善，具有一定代表性，提示我國PNSNS患者腫瘤漏診率可能相對較高。

由于部分PNSNS患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀先發(fā)于腫瘤1～3年，因此有部分早期腫瘤患者已出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[6]，而這部分腫瘤依靠常規(guī)實驗室檢查手段較難被發(fā)現(xiàn)，需要對患者密切隨訪1～3年，甚至更長時間。本研究結果顯示，在72例典型副腫瘤抗體陽性且未診斷為腫瘤的患者中，有14例未做腫瘤標志物檢測，占19.4%，說明臨床醫(yī)生對這部分患者進行腫瘤診斷的意識不強，這也是PNSNS患者腫瘤診斷率低的重要原因之一。

在72例典型副腫瘤抗體陽性且未診斷出腫瘤的患者中，有58例患者進行了腫瘤標志物檢測，其中腫瘤標志物結果正常者27例、異常者31例。對于腫瘤標志物結果正常的PNSNS患者，臨床醫(yī)生對腫瘤持續(xù)診斷的意識不足，而多數(shù)腫瘤標志物對于腫瘤，尤其是早期腫瘤的敏感性和特異性并不高，也可能是PNSNS患者腫瘤診斷率較低的另一重要原因。

雖然部分患者PNSNS癥狀先發(fā)于腫瘤數(shù)年，但本研究結果顯示，31例腫瘤標志物升高且典型副腫瘤抗體陽性者亦未診斷出腫瘤，占全部84例典型副腫瘤抗體陽性者的36.9%，其存在較大腫瘤瘤體的可能性較大，腫瘤漏診的原因顯然與臨床醫(yī)生經(jīng)驗不足有關。由表4可見，全部84例典型副腫瘤抗體陽性者的終末診斷均為神經(jīng)系統(tǒng)疾病。如果僅進行頭部電子計算機斷層掃描、磁共振成像檢查，即將腫瘤篩查的重點集中于神經(jīng)系統(tǒng)或腫瘤的非好發(fā)部位，勢必造成腫瘤漏診，這從對患者的隨訪及與臨床溝通中部分得到了證實。

另外，本研究結果還顯示，84例典型副腫瘤抗體陽性者中＜20歲僅1例（1.16%），20～39歲7例（8.14%），40～55歲28例（33.33%），而＞55歲48例（57.14%）。由此可見，典型副腫瘤抗體陽性率隨年齡升高而升高，＞40歲是PNSNS的高發(fā)年齡區(qū)間，而＞55歲者則為PNSNS的高危人群。

總之，典型副腫瘤抗體陽性者的腫瘤漏診率可能相對較高，除因部分患者PNSNS癥狀遲發(fā)于腫瘤外，腫瘤標志物檢測率不高、對腫瘤標志物結果正常者腫瘤篩查意識不強以及腫瘤探查部位不甚準確、全面等可能是其主要原因。