兒童卵巢惡性腫瘤并發(fā)骨髓增生異常綜合征1例報(bào)道

陶朝欣， 邢江濤， 李建英， 許麗亞， 張玉娜， 朱 蕓

（1. 河北醫(yī)科大學(xué)附屬平安醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050021；2. 河北醫(yī)科大學(xué)附屬平安醫(yī)院血液內(nèi)科，河北 石家莊 050021；3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050000）

兒童腫瘤包括實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤兩大類。實(shí)體瘤中少見(jiàn)淋巴瘤、腦腫瘤、神經(jīng)性腫瘤同時(shí)并發(fā)骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）少見(jiàn)，河北醫(yī)科大學(xué)附屬平安醫(yī)院收治了1例兒童卵巢惡性腫瘤患者，并進(jìn)展為MDS，患者病情進(jìn)展迅速，短期內(nèi)死亡。

1 病例

患者，女，12歲。2013年初無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷腹痛，于2013年10月初就診于北京市某醫(yī)院。腹部彩超顯示：盆腹腔內(nèi)巨大囊實(shí)性占位；2013年10月16日行右卵巢腫瘤及附件切除術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)、盆腔種植灶切除術(shù)。術(shù)后病理顯示：（1）右卵巢惡性混合生殖細(xì)胞腫瘤（卵黃囊瘤+囊實(shí)性畸胎瘤）；（2）網(wǎng)膜組織（網(wǎng)膜種植）內(nèi)可見(jiàn)腫瘤成分（卵黃囊瘤成分）；（3）盆腔子宮直腸凹陷腹膜處小塊卵囊瘤成分及小塊卵巢組織。免疫組化：甲胎蛋白（部分+），人絨毛膜促性腺激素（-），酸性鈣結(jié)合蛋白S-100（部分+），增殖指數(shù)Ki-67（灶30%+），細(xì)胞角蛋白（部分+），膠質(zhì)纖維酸性蛋白（部分+），波形蛋白（部分+），結(jié)蛋白（部分+），α-1-抗胰腺蛋白（部分+），平滑肌肌動(dòng)蛋白（部分+）。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲胎蛋白10 498.00 ng/mL，人絨毛膜促性腺激素5.5 M I U/m L，神經(jīng)元特異性烯醇化酶29.1 ng/mL。術(shù)后行化療（順鉑-依托泊苷+平陽(yáng)霉素）×4，（順鉑+依托泊苷+平陽(yáng)霉素+環(huán)磷酰胺）×5，末次化療時(shí)間是2014年4月19日，化療3個(gè)月后，于2014年7月28日出現(xiàn)腹痛入住河北醫(yī)科大學(xué)附屬平安醫(yī)院。

查體：體溫 36.4 ℃，心率 94次/min，呼吸18次/ min，血壓13.3/8.0 kPa，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，腹平，右下腹可見(jiàn)手術(shù)瘢痕，愈合良好，腹軟，上腹部壓痛，無(wú)反跳痛，無(wú)肌緊張，雙下肢及雙足背可見(jiàn)散在出血點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）血常規(guī)：血紅蛋白93 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.41×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.30×1012/L，血小板計(jì)數(shù)37×109/L。（2）肝、腎功能：天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶70.6 U/L，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶282.4 U/L，堿性磷酸酶314 U/L，膽堿酯酶2 479 U/L，總膽紅素317.2 μmol/L，直接膽紅素268.1 μmol/L，間接膽紅素49.10 μmol/L，總蛋白52.1 g/L，白蛋白23.1 g/L，甲胎蛋白88.31 ng/mL，尿素2.7 mmol/L，尿酸496 μmol/L。（3）凝血常規(guī)結(jié)果正常。（4）淋巴細(xì)胞亞群結(jié)果提示免疫力低下。（5）人絨毛膜促性腺激素 ＜1.00 MIU/mL。

其他相關(guān)檢查：（1）腹部彩超顯示：肝回聲致密增強(qiáng)、肝大；膽囊壁毛糙；腹腔積液（腹腔內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)片狀無(wú)回聲區(qū)，較深處約5.9 cm）、腹腔實(shí)性占位；胰腺顯示不清；脾大、脾門(mén)區(qū)實(shí)性占位。（2）上腹部磁共振顯示：肝左葉異常信號(hào)，轉(zhuǎn)移不除外；肝門(mén)及腸系膜淋巴結(jié)腫大；膽囊窩少量積液。2014年7月31日行肝門(mén)區(qū)超高強(qiáng)度超強(qiáng)聚焦治療，并予白細(xì)胞介素-Ⅱ皮下注射以升血小板。

2014年8—11月患者出現(xiàn)進(jìn)食差、腹瀉、鞏膜黃染，復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白81 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)31.41×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.74×1012/L，血小板計(jì)數(shù)23×109/L。分類：早幼粒細(xì)胞1%，中幼粒細(xì)胞1%，桿狀核粒細(xì)胞20%，分葉核粒細(xì)胞65%，淋巴細(xì)胞8%，單核細(xì)胞5%。骨髓象檢查：有核細(xì)胞增生明顯活躍，粒紅比值1.14∶1，原始細(xì)胞稍多見(jiàn)，占11.2%（圖1）。粒系占42.4%，以中晚期細(xì)胞為主，可見(jiàn)雙核粒細(xì)胞（圖2）。紅系占37.2%，以中晚期細(xì)胞居多，可見(jiàn)雙核幼紅細(xì)胞（圖3），成熟紅細(xì)胞大小不一，可見(jiàn)巨大紅細(xì)胞。全片計(jì)數(shù)巨核細(xì)胞13個(gè)，血小板少見(jiàn)。組織化學(xué)染色：（1）堿性磷酸酶染色。積分6分，陽(yáng)性率6%。（2）鐵染色。內(nèi)鐵82%，外鐵（++）。診斷為難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2。骨髓活檢顯示：骨質(zhì)可見(jiàn)，造血細(xì)胞散在分布，未見(jiàn)含鐵血黃素，可見(jiàn)纖維組織明顯增生；骨髓有核細(xì)胞增生較活躍，粒紅比例降低；易見(jiàn)原幼細(xì)胞，細(xì)胞體積較大，核仁明顯，未見(jiàn)幼稚細(xì)胞簇；粒系各期均見(jiàn)；紅系以中晚期細(xì)胞為主；巨核細(xì)胞數(shù)量大致正常，可見(jiàn)單圓核巨核細(xì)胞；鐵染色顯示儲(chǔ)存鐵陰性；網(wǎng)硬蛋白纖維陽(yáng)性（+++）；流式CD34為10.5%；染色體檢查結(jié)果：46，XX[20]?；颊卟∏檫M(jìn)展迅速，家屬要求出院。

圖2 雙核粒細(xì)胞

2 討論

圖3 雙核幼紅細(xì)胞

惡性腫瘤及MDS多見(jiàn)于老年人，中位發(fā)病年齡為70歲左右[8-11]，兒童的實(shí)體惡性腫瘤同時(shí)發(fā)生MDS少見(jiàn)。先后發(fā)生在同一患者的惡性腫瘤與惡性血液病屬于不同系統(tǒng)的惡性疾病，重疊惡性腫瘤的發(fā)生，以同系統(tǒng)及臨近部位多見(jiàn)。血液系統(tǒng)疾病以本系統(tǒng)疾病相互轉(zhuǎn)換多見(jiàn)[10，12]，兒童血液系統(tǒng)腫瘤以白血病居多，兒童MDS年發(fā)病率較低，約1/3的兒童MDS 繼發(fā)于遺傳性/先天性疾病或化（放）療治療患者[13]。該例患兒診斷惡性腫瘤后，先后應(yīng)用環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷、平陽(yáng)霉素化療，化療藥物中環(huán)磷酰胺為已知烷化劑抗癌藥物，順鉑、依托泊苷、平陽(yáng)霉素與烷化劑抗癌藥物有類似的作用，主要作用于DNA，影響DNA的功能和合成，干擾DNA的復(fù)制，造成DNA斷裂和重組，導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。該患者化療后3個(gè)月轉(zhuǎn)為MDS，兒童MDS與成人MDS有極大不同，多為發(fā)病急、病情變化快、預(yù)后不良，可較早發(fā)生骨髓衰竭或轉(zhuǎn)化為急性白血病。在兒童MDS中約55%的進(jìn)展性MDS 和76%的繼發(fā)性MDS可見(jiàn)染色體核型異常[14]，約25%兒童MDS中最為常見(jiàn)7號(hào)染色體異常，其次為+8、+21染色體異常，而5號(hào)染色體異常最為常見(jiàn)，在成人MDS中多見(jiàn)。兒童MDS多與骨髓增殖性腫瘤重疊，本例患者白細(xì)胞呈進(jìn)行性增高，住院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.41×109/L，10 d后白細(xì)胞計(jì)數(shù)升至48.88×109/L，而血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)則進(jìn)行性減少，住院時(shí)血紅蛋白93 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.30×1012/L，血小板計(jì)數(shù)37×109/L。10 d后血紅蛋白80 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.33×1012/L，血小板計(jì)數(shù)6×109/L。診斷MDS后，患者病情進(jìn)展迅速，腹部彩超顯示：肝大；腹腔積液、腹腔實(shí)性占位；脾大、脾門(mén)區(qū)實(shí)性占位。上腹部磁共振顯示：肝左葉異常信號(hào)，轉(zhuǎn)移不除外；肝門(mén)及腸系膜淋巴結(jié)腫大；膽囊窩少量積液。根據(jù)以上檢查考慮肝轉(zhuǎn)移、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移。出院后在短期內(nèi)死亡。

惡性腫瘤的發(fā)生與化學(xué)因素、物理因素、生物因素有關(guān)，已知明確的危險(xiǎn)因素包括電離輻射，某些抗癌藥物（烷化劑）和病毒感染。惡性腫瘤應(yīng)用烷化劑類抗癌藥物化療后并發(fā)相關(guān)性血液病已有定論。治療相關(guān)性白血病潛伏期為6個(gè)月～5年不等，但是有的文獻(xiàn)報(bào)道患者發(fā)現(xiàn)2種惡性腫瘤的時(shí)間非常接近，尚未接受化療藥物的治療。楊陽(yáng)等[15]報(bào)道1例MDS-5q-合并胃癌的病例，該患者尚未使用化療藥物，張俊美等[16]報(bào)道了1例結(jié)腸癌患者手術(shù)前發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞減少，未給予特殊處置，結(jié)腸癌手術(shù)后行骨髓象檢查，確診為MDS-RAEBⅡ。該例患者在沒(méi)有接受放療、化療的情況下，僅4周時(shí)間先后發(fā)現(xiàn)2種惡性疾病。馬薇等[17]觀察11例惡性腫瘤繼發(fā)MDS中有2例未經(jīng)任何治療并發(fā)MDS。惡性腫瘤患者患病后，再次患惡性疾病的概率比健康人高6～12倍，患者確診第一種惡性腫瘤后，患第二種惡性疾病的時(shí)間長(zhǎng)短不一，有的＞6個(gè)月，有的＜6個(gè)月，還有的2種疾病先后出現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為是許多抑癌基因在實(shí)體瘤、血液系統(tǒng)腫瘤均表達(dá)下降或無(wú)表達(dá)的結(jié)果[17]。卵巢惡性腫瘤化療多影響卵巢功能損害和卵巢早衰，血液系統(tǒng)淋巴瘤可原發(fā)于卵巢或轉(zhuǎn)移至卵巢[7]。惡性腫瘤與惡性血液病相互并發(fā)，患者根據(jù)個(gè)人具體情況會(huì)有所差異，究其原因有多方面因素，有的患者與化療藥物有相關(guān)性，有的則是其他原因所導(dǎo)致，與多方面因素有關(guān)。

隨著醫(yī)療水平的不斷提高，腫瘤患者生存期延長(zhǎng)，重復(fù)患惡性疾病的概率增加，腫瘤繼發(fā)MDS是多種因素綜合作用的結(jié)局，主要因素有患第一種腫瘤后，接受放療或化療致癌因素的持續(xù)作用，放療是腫瘤繼發(fā)性MDS 危險(xiǎn)因素，放、化療聯(lián)合應(yīng)用明顯增加了繼發(fā)性MDS 的風(fēng)險(xiǎn)?？拱┲委煂?dǎo)致患者機(jī)體免疫功能下降，本身就是再次患病的易感人群。另外，由于兒童年齡小，接受抗癌藥物化療后，抵抗力下降，增加了再次患病的概率。我們希望能從不同的個(gè)例中探索共性，探討惡性腫瘤與MDS可能共存的發(fā)病機(jī)制。兒童繼發(fā)MDS 后治療效果欠佳，如有條件應(yīng)積極開(kāi)展造血干細(xì)胞移植，在疾病早期進(jìn)行造血干細(xì)胞移植可提高兒童MDS生存時(shí)間和存活率。