預防性冠狀動脈內(nèi)應用山莨菪堿對急性下壁心肌梗死行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者心肌再灌注的保護效應

李偉，傅向華，范衛(wèi)澤，郝國貞，姜云發(fā)，谷新順

方法：本研究為單中心前瞻隨機對照研究，入選2014-01至2016-03發(fā)病12 h內(nèi)接受直接PCI的AIMI患者。符合條件的患者隨機分為山莨菪堿組[n=72，梗死相關動脈（IRA）開通前冠脈內(nèi)給予山莨菪堿1 500 μg/3 ml]和對照組（n=71，IRA開通前冠脈內(nèi)給予等量生理鹽水3 ml）。對所有量化的冠脈血流及心肌組織灌注指標進行判定，包括初始及術(shù)后心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流分級、TIMI心肌灌注分級（TMPG）。以肌酸激酶同工酶（CK-MB）及心肌肌鈣蛋白I（cTnI）峰值水平評估心肌梗死面積。術(shù)前及術(shù)后24 h各查一次炎癥反應標志物高敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素（IL）-6、P-選擇素和細胞間黏附分子（ICAM）-1。入院時及術(shù)后90 min各查心電圖一次，以ST段回落（STR）程度作為反映心肌再灌注水平的指標，并把兩組完全STR的比例定義為本研究的主要終點。隨訪術(shù)后30天及6個月的主要不良心血管事件（MACE）。應用多變量Logistic回歸分析探討完全STR的相關因素。

結(jié)果：PCI后，山莨菪堿組TIMI 血流3級及TMPG 3級的患者比例均顯著高于對照組（TIMI血流3級：91.7%vs 77.5%，P=0.03；TMPG 3級：80.6% vs 60.6%，P=0.01）。山莨菪堿組患者的心電圖ST段明顯回落，ST 段抬高振幅總和（ΣSTE）從（10.0±4.2） mm下降至（5.8±1.7） mm，兩組完全STR的比例差異有統(tǒng)計學意義（69.4% vs 50.7%，P=0.03）。再灌注后，山莨菪堿組有4例（5.6%）患者發(fā)生再灌注性過緩心律失常；而對照組有42例（59.2%）患者發(fā)生再灌注性過緩心律失常。多變量Logistic回歸分析顯示：冠脈舒張壓降低（OR=1.298，95%CI：1.155～1.457，P＜0.01）及心率減慢（OR=1.251，95%CI: 1.087～1.440，P=0.002）是不完全STR的獨立危險因素，冠脈內(nèi)應用山莨菪堿為完全STR的保護性因素（OR=0.059，95%CI：0.014～0.255，P＜0.01）。PCI后24 h時，兩組炎癥反應標志物水平均升高，但山莨菪堿組炎癥反應標志物水平顯著低于對照組（P＜0.01）。隨訪30天時，對照組有1例患者新發(fā)心肌梗死，1例患者需要靶血管血運重建。隨訪6個月時，山莨菪堿組和對照組分別有1例和5例患者出現(xiàn)MACE（P=0.21）。

結(jié)論：預防性冠脈內(nèi)應用山莨菪堿可減少AIMI-PCI無復流的發(fā)生，改善心肌灌注，用藥安全可行。

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是當前急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的重要治療方法[1]。然而，在相當一部分患者中，直接PCI雖快速有效地實現(xiàn)了心外膜大血管的血流灌注，但并未達到良好的心肌再灌注，即發(fā)生了無復流現(xiàn)象[2]。急性下壁心肌梗死（AIMI），梗死相關動脈（IRA）常為右冠狀動脈（冠脈），患者通常伴有不穩(wěn)定的血流動力學狀態(tài)，直接PCI過程中可能發(fā)生再灌注性低血壓、再灌注性過緩/過速心律失常（如房室傳導阻滯/室性心動過速）、循環(huán)崩潰等，導致主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率增加，嚴重影響了患者的臨床預后。在這種狀態(tài)下，常規(guī)用于改善心肌微循環(huán)障礙的藥物如腺苷[3]、尼可地爾[4]、地爾硫草卓[5]、硝普鈉[6]等都可能進一步降低血壓和冠脈灌注壓，惡化過緩心律失常及全身的血流動力學狀態(tài)，從而極大地限制了上述藥物在AIMI的應用。因此，尋找一種具有多重藥理學效應的藥物，既能針對心肌微循環(huán)障礙的多重病理生理學過程，又能改善AIMI時特殊的血流動力學狀態(tài)，便成為了當下亟待關注且具有重大臨床意義的課題。已有研究顯示山莨菪堿具有擴張微小血管，調(diào)節(jié)毛細血管前、后括約肌的舒縮功能，改善微循環(huán)灌注的作用[7]，超大劑量應用時也未見嚴重的毒副作用。我們前期的研究[8-15]表明：冠脈內(nèi)應用山莨菪堿可有效地逆轉(zhuǎn)直接PCI術(shù)中的無復流現(xiàn)象，具體表現(xiàn)為：（1）改善冠脈前向血流的同時恢復心肌再灌注；（2）提升心率、血壓及冠脈灌注壓，從而提高心肌微循環(huán)灌注的動力；（3）穩(wěn)定血流動力學狀態(tài)，改善院內(nèi)及長期預后。因此可以預見：山莨菪堿具有的多重藥理學效應尤其適用于AIMI患者。本研究的目的是探討預防性冠脈內(nèi)應用山莨菪堿對AIMI-PCI心肌再灌注的保護效應及其機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心前瞻隨機對照研究，入選患者為2014-01至2016-03發(fā)病12 h內(nèi)行直接PCI的AIMI患者。入選標準：（1）缺血性胸痛持續(xù)至少30 min以上，且口服硝酸酯類藥物不能緩解；（2）胸痛發(fā)作時有明確的AIMI心電圖變化：Ⅱ、Ⅲ、aVF導聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV；（3）心肌壞死標志物升高（早期可不升高）。排除標準：心原性休克、心動過速、已知對任何必需藥物過敏、存在抗栓抗凝禁忌證、腎功能不全需要透析治療、溶栓治療、需外科搭橋治療。研究已得到河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院倫理道德委員會的批準，全部入選患者均已簽署知情同意書。

在符合條件的152例AIMI患者中，最終排除9例患者，分別是：2例患者冠脈不存在有意義的需介入干預的病變；3例患者僅行PTCA治療；3例患者多支多段病變需轉(zhuǎn)交外科治療；1例患者失訪。最后，143例患者納入本研究。

1.2 研究方法

143例患者按1:1隨機接受不同的干預方法。山莨菪堿組（n=72）：預防性冠脈內(nèi)給予山莨菪堿1500 μg/3 ml；對照組（n=71）：冠脈內(nèi)給予等量生理鹽水3 ml。給藥時機：⑴初始心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流＞0級時；⑵初始TIMI血流=0級，但當經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）導絲通過IRA閉塞段到達遠端時，TIMI血流＞0級。基本藥物治療均遵循當下臨床指南進行。替羅非班由介入醫(yī)生根據(jù)患者病情必要時給藥。

全部患者均經(jīng)橈動脈入徑行PCI治療。由兩位介入醫(yī)生對所有血管造影指標進行判定，包括初始及術(shù)后TIMI血流分級、TIMI心肌灌注分級（TMPG）。

應用指引導管在山莨菪堿給藥前、給藥后1 min、5 min、10 min測定冠脈收縮壓、舒張壓、平均壓。

術(shù)前及術(shù)后每4 h查一次心肌壞死標志物，以肌酸激酶同工酶（CK-MB）及心肌肌鈣蛋白I（cTnI）峰值水平評估心肌梗死面積。測定術(shù)前及術(shù)后24 h的相關炎癥反應標志物，包括血清高敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素（IL）-6、P-選擇素和細胞間黏附分子（ICAM）-1濃度。

入院時及術(shù)后90 min各查心電圖一次，完全ST段回落（STR）定義為術(shù)后90 min較入院時ST段抬高之和下降≥70%[16]，并以此作為反映術(shù)后心肌再灌注程度的指標[17]。

MACE 定義為：（1）心原性死亡；（2）新發(fā)心肌梗死；（3）靶血管血運重建（TVR）。隨訪術(shù)后30天及6個月的聯(lián)合終點事件。

1.3 統(tǒng)計學分析

主要終點事件為術(shù)后心肌再灌注的恢復程度，定義為完全STR的比例。研究樣本量估算：在當下PCI治療的頂峰時代，合理地估計術(shù)后達到較為樂觀的心肌再灌注的比例，在那些不伴有心原性休克行直接PCI的患者中，大約是35%[18]。應用山莨菪堿后，以期使主要終點事件的發(fā)生率提高1倍，檢驗效能設定在0.80，I類錯誤概率設定為雙側(cè)0.05，各組至少需要62例患者。

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。連續(xù)型變量以均數(shù)±標準差（±s）表示，分類型變量以百分率表示。連續(xù)型變量符合正態(tài)分布時以studentt檢驗比較兩組差異，不符合正態(tài)分布時使用Mann-Whitney U檢驗。百分率的比較使用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以重復測量方差分析描述山莨菪堿組冠脈收縮壓、舒張壓、平均壓及心率隨時間的變化。應用多變量Logistic回歸分析完全STR的相關因素。雙側(cè)P值小于0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線臨床特點比較（表1）

基線臨床特點方面，如年齡、性別、體重指數(shù)、心血管病危險因素、CK-MB峰值、cTnI峰值及基本藥物治療等，兩組差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者的基線臨床特點比較（±s）

表1 兩組患者的基線臨床特點比較（±s）

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；ACEI / ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑；eGFR：估算腎小球濾過率

項目 山莨菪堿組 (n=72) 對照組 (n=71) P值年齡 (歲) 57.5±6.8 56.1±6.6 0.21男性[例 (%)] 59 (81.9) 56 (78.9) 0.81體重指數(shù) (kg/m2) 22.3±3.0 21.7±2.8 0.22高血壓[例 (%)] 33 (45.8) 35 (49.3) 0.80糖尿病[例 (%)] 25 (34.7) 29 (40.8) 0.56高脂血癥[例 (%)] 18 (25.0) 16 (22.5) 0.88吸煙[例 (%)] 47 (65.3) 39 (54.9) 0.27既往心絞痛[例 (%)] 11 (15.3) 10 (14.1) 0.97既往心肌梗死[例 (%)] 6 (8.3) 3 (4.2) 0.51既往PCI[例 (%)] 3 (4.2) 2 (2.8) 0.99 Killip心功能分級[例 (%)]Ⅰ級 63 (87.5) 60 (84.5) 0.78Ⅱ級 7 (9.7) 10 (14.1) 0.58Ⅲ級 2 (2.8) 1 (1.4) 0.97左心室射血分數(shù) (%) 52.9±9.5 54.4±9.7 0.35肌酸激酶同工酶峰值 (ng/ml) 187.7±118.7 201.4±137.9 0.53心肌肌鈣蛋白I峰值 (ng/ml) 53.8±29.3 62.3±33.5 0.11 eGFR [ml/ (min·1.73m2)] 69.2±28.6 67.4±24.5 0.69藥物治療[例 (%)]他汀類藥物 57 (79.2) 60 (84.5) 0.55 ACEI / ARB 51 (70.8) 47 (66.2) 0.68 β受體阻滯劑 28 (38.9) 22 (31.0) 0.42平均住院時間 (d) 8.2±4.9 9.0±5.6 0.36

2.2 兩組患者的心電圖及血管造影特點比較（表2）

山莨菪堿組支架置入后TIMI血流3級及TMPG 3級的比例均顯著高于對照組（TIMI血流3級：91.7% vs 77.5%，P=0.03；TMPG 3 級：80.6% vs 60.6%，P=0.01）。術(shù)后ST段明顯回落，山莨菪堿組ST段抬高振幅總和由（10.0±4.2） mm回落至（5.8±1.7）mm，兩組完全STR的比例明顯不同（69.4% vs 50.7%，P= 0.03）。

表2 心電圖及血管造影特點（±s）

表2 心電圖及血管造影特點（±s）

注：TIMI：心肌梗死溶栓治療臨床試驗；TMPG：TIMI心肌灌注分級；ΣSTE：ST 段抬高振幅總和；ΣSTR :ST段抬高總和較術(shù)前的下降百分比；STR：ST段回落。-：無

項目 山莨菪堿組(n=72) 對照組(n=71) P值發(fā)病-球囊擴張時間 (h) 6.4±2.6 6.0±2.8 0.38就診-球囊擴張時間(h) 1.2±0.5 1.1±0.6 0.28梗死相關動脈[例(%)] 0.57右冠狀動脈 53 (73.6) 55 (77.5) -左回旋支 16 (22.2) 15 (21.1) -左前降支 3 (4.2) 1 (1.4) -多支病變 26 (36.1) 30 (42.3) 0.56人均支架數(shù)（枚） 1.3±0.6 1.2±0.5 0.28血栓積分[例(%)] 0.61 0分 10 (13.9) 14 (19.7) -1～2 分 20 (27.8) 20 (28.2) -3～4 分 42 (58.3) 37 (52.1) -血栓抽吸 4 (5.5) 3 (4.2) 0.98術(shù)前TIMI血流3級[例(%)] 13 (18.1) 10 (14.1) 0.67術(shù)后TIMI 血流3級[例(%)] 66 (91.7) 55 (77.5) 0.03術(shù)后TMPG 3級[例(%)] 58 (80.6) 43 (60.6) 0.01入院時ΣSTE (mm) 10.0±4.2 9.6±5.0 0.61術(shù)后ΣSTE (mm) 5.8±1.7 7.2±2.6 ＜0.01 ΣSTR (mm) 4.2±2.5 2.5±2.1 ＜ 0.01完全STR 50 (69.4) 36 (50.7) 0.03

2.3 山莨菪堿對冠脈血壓及心率的影響（表3）

冠脈內(nèi)給予山莨菪堿后1 min，冠脈血壓和心率明顯升高，至5 min時達穩(wěn)態(tài)，后開始下降，10 min時仍高于基線水平。再灌注后，山莨菪堿組有4例（5.6%）患者發(fā)生再灌注性過緩心律失常（二度房室傳導阻滯2例，一度房室傳導阻滯2例）；而對照組有42例（59.2%）患者發(fā)生再灌注性過緩心律失常（三度房室傳導阻滯10例，二度房室傳導阻滯17例，一度房室傳導阻滯和竇性心動過緩共15例）。

表3 山莨菪堿對冠脈血壓及心率的影響（n=72,±s）

2.4 多變量Logistic回歸分析（表4）

冠脈舒張壓降低和心率減慢是導致術(shù)后不完全STR的危險因素，而預防性冠脈內(nèi)應用山莨菪堿則為術(shù)后完全STR的保護性因素。

表4 多變量Logistic回歸分析預測完全STR的相關因素

2.5 兩組患者的炎癥指標的變化（表5）

PCI后 24 h時， 兩 組 血 清 hs-CRP、IL-6、P-selectin及ICAM-1的水平均升高，但山莨菪堿組炎癥反應標志物的水平顯著低于對照組（P＜0.01）。

表5 兩組患者的炎癥指標的變化（±s）

表5 兩組患者的炎癥指標的變化（±s）

指標 山莨菪堿組 (n=72) 對照組(n=71) P值高敏C反應蛋白(mg/L)術(shù)前 10.8±2.2 11.0±2.4 0.50術(shù)后24 h 15.1±2.8 27.8±6.1 ＜0.01白細胞介素-6 (pg/ml)術(shù)前 29.6±13.0 33.3±17.0 0.15術(shù)后24 h 44.8±17.8 75.9±23.9 ＜0.01 P-選擇素 (ng/ml)術(shù)前 32.6±4.9 33.1±4.4 0.52術(shù)后24 h 45.2±9.2 57.5±7.1 ＜0.01細胞間黏附分子-1 (ng/ml)術(shù)前 260.8±62.1 247.4±74.5 0.24術(shù)后24 h 396.4±80.1 499.7±102.1 ＜0.01

2.6 兩組患者PCI后30天及6個月的MACE情況（表6）

表6 兩組患者PCI后30天及6個月的MACE情況[例（%）]

隨訪30天時，對照組有1例患者出現(xiàn)新發(fā)心肌梗死，1例患者需靶血管血運重建。隨訪6個月時，山莨菪堿組和對照組分別有1例和5例MACE發(fā)生。

3 討論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)有：（1）接受直接PCI治療的AIMI患者中，相當一部分患者表現(xiàn)為血壓低、心率慢，導致冠脈灌注壓低，后續(xù)的心肌灌注不良，并最終帶來不良的臨床預后；（2）山莨菪堿可以提升血壓和心率，從而提升冠脈灌注壓，并最終改善心肌灌注；（3）冠脈內(nèi)給予山莨菪堿沒有導致患者出現(xiàn)嚴重不良的心血管事件（如各種類型的快速心律失常），提示用藥安全。

無復流現(xiàn)象的發(fā)生可能有以下4種機制：（1）遠端動脈粥樣硬化性血栓栓塞：不同大小的栓子可能來源于心外膜大血管的血栓或動脈粥樣硬化斑塊的碎片[19]。（2）缺血性損傷：長時間缺血后，血管內(nèi)皮細胞的變化表現(xiàn)為內(nèi)皮凸出和膜結(jié)合體形成，其充填毛細血管管腔導致管腔閉塞，內(nèi)皮間隙增大且鑲嵌有紅細胞的現(xiàn)象也很常見[20]，結(jié)果導致原缺血區(qū)域的心肌血流進一步減少[21]。（3）再灌注損傷：再灌注時冠脈微循環(huán)可見大量中性粒細胞和血小板浸潤[22，23]，活化的中性粒細胞粘附于內(nèi)皮表面并可遷移至周邊組織，隨后釋放氧自由基、蛋白水解酶及前炎癥因子，這些物質(zhì)均可直接導致組織和內(nèi)皮損傷。中性粒細胞也可與血小板發(fā)生聚集，堵塞毛細血管，從而機械性地阻斷血流[24，25]。（4）個體冠脈微循環(huán)對損傷的易感性：與ST段抬高相關的無復流有時也可見于接受擇期PCI治療的患者中[26]，而冠脈閉塞數(shù)小時后再行直接PCI的患者也可不出現(xiàn)無復流。

山莨菪堿預防無復流、改善心肌再灌注的機制可能是多因素的：（1）減輕微小動脈痙攣，疏浚冠脈微循環(huán)；（2）恢復微血管自主潮式灌注節(jié)律[7]，提高灌注速率，增加心肌微循環(huán)灌注通量；（3）通過提升血壓（特別是舒張壓和平均壓）和心率，使冠脈灌注壓升高，增加冠脈微循環(huán)灌注的動力；（4）抑制脂質(zhì)過氧化及氧自由基形成，減輕內(nèi)皮細胞損傷[27，28]；（5）減輕由心肌組織水腫造成的對心肌微循環(huán)的壓迫，從而改善冠脈前向血流[29]。本研究觀察了PCI圍手術(shù)期血清hs-CRP、IL-6、P-選擇素及ICAM-1的變化，發(fā)現(xiàn)兩組患者PCI后血清hs-CRP、IL-6、P-選擇素及ICAM-1的水平均有所升高，這反映了PCI后存在著不同程度的炎癥反應、血小板聚集、血栓形成及內(nèi)皮損傷的過程；同時也發(fā)現(xiàn)預防性冠脈內(nèi)應用山莨菪堿后，血清hs-CRP、IL-6、P-選擇素及ICAM-1的水平顯著低于對照組，這表明山莨菪堿可有效地抑制上述病理生理過程，這可能是山莨菪堿改善心肌灌注、減輕心肌損傷、保護心臟功能的重要機制之一。

本研究尚存在一定的局限性。首先，這是一個單中心、小規(guī)模、短期的研究，兩組的MACE發(fā)生率都很低。尚需樣本量更大、隨訪時間更長的研究進一步驗證我們的結(jié)論；再者，未來的研究擬采用如微循環(huán)阻力指數(shù)（IMR）等先進的技術(shù)進一步評價山莨菪堿改善心肌缺血失灌注性微循環(huán)障礙及缺血再灌注損傷性微循環(huán)障礙的效果。