m-CT值在預(yù)測臨床Ia期肺癌和癌前病變惡性程度中的應(yīng)用研究

吳漢然 柳常青 徐美青 熊燃 徐廣文 李彩偉 解明然

肺癌在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率居所有惡性腫瘤之首[1,2]。近年來隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和低劑量螺旋計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）體檢的普及，肺部磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass opacity, GGO）的檢出率逐年升高。GGO好發(fā)于雙肺外周或胸膜下，CT肺窗表現(xiàn)為肺部局灶密度增高的云霧狀區(qū)域，內(nèi)部血管和支氣管未受侵犯。臨床上絕大多數(shù)GGO為早期肺癌或癌前病變，包括：非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia,AAH）、原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）及微浸潤腺癌（minimally invasive carcinoma, MIA），這三種病變均較浸潤性腺癌預(yù)后更好[3,4]。近期研究[5,6]表明，僅對這部分患者進(jìn)行亞肺葉切除，就能獲得良好的預(yù)后。因此，術(shù)前預(yù)測GGO的惡性程度，避免臨床上過度的外科手術(shù)切除非常重要。

目前臨床上尚無評判GGO惡性程度的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床上常根據(jù)GGO的影像學(xué)特征如形態(tài)、邊緣、界面、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、血管集束征、胸膜凹陷征等來預(yù)測其惡性程度，誤診率相對較高。本研究回顧性分析了129例術(shù)前診斷GGO、接受肺切除手術(shù)且術(shù)后病理證實為腺癌或癌前病變的患者的臨床相關(guān)資料和CT參數(shù)（GGO的直徑、C/T比值、Max CT值和m-CT值），評價上述CT參數(shù)與GGO惡性程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科2012年1月-2013年12月接受肺切除手術(shù)并有病理證實的肺GGO患者129例，其中男性59例，女性70例，平均年齡（62.0±8.6）歲?；颊叩牟±眍愋透鶕?jù)最新的國際肺癌協(xié)會、美國胸科學(xué)會、歐洲呼吸學(xué)會聯(lián)合發(fā)布的肺腺癌的國際多學(xué)科分類標(biāo)準(zhǔn)分為：AAH、AIS、MIA。將AAH和AIS歸為非浸潤（noninvasive cancer, NC）組，MIA和腺癌歸為浸潤（invasive cancer, IC）組。患者的術(shù)前檢查包括：血常規(guī)、生化、凝血象、免疫組合，心電圖、超聲心動圖，肺功能，氣管鏡檢查，同時行胸部平掃+增強(qiáng)CT+肺部GGO三維重建明確病變性質(zhì)，行腹部+雙側(cè)腎上腺彩超、頭顱MRI平掃+增強(qiáng)、骨掃描檢查以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 患者納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行高分辨率CT檢查提示肺部外周型孤立性結(jié)節(jié)，直徑小于2 cm，病理證實為腺癌或癌前病變；（2）氣管鏡檢查提示段及段以上支氣管無病變；（3）術(shù)前分期為cT1N0M0；（4）手術(shù)方式為肺段切除、肺葉切除及肺楔形切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前檢查提示有淋巴結(jié)腫大（CT上直徑≥1 cm）或正電子發(fā)射型斷層顯像（positron emission tomography, PET-CT）懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（2）術(shù)前接受肺穿刺活檢，已明確病理類型的患者；（3）臨床資料不完整。

1.2.2 方法 臨床資料分析：所有患者的臨床資料均來自我院病案室，統(tǒng)計患者的年齡、性別、術(shù)前cTNM分期，術(shù)后TNM分期，病理類型，手術(shù)方式。CT掃描及圖像分析：收集所有患者的CT掃描結(jié)果。設(shè)備為Simens Somatom Sensation 64層螺旋CT機(jī)，行CT檢查時囑患者在吸氣末屏氣用5 mm層面的薄層CT機(jī)從胸廓入口掃面到肺底部。掃描參數(shù)為：120 kV，80 mA-160 mA，螺距1.375，進(jìn)床速度為27.5 mm/r，掃描FOV 30 cm-35 cm。需要行三圍重建的CT圖像采用層厚1.25 mm-1.5 mm，層距1 mm-1.5 mm進(jìn)行圖像重建。觀察窗位為：肺窗窗寬1,500 HU-2,000 HU（Hounsfied units, HU），窗位-700 HU-600 HU，縱隔窗窗寬350 HU-400 HU，窗位35 HU-50 HU。

CT數(shù)據(jù)采集由兩位工作高年資影像科醫(yī)師在未知患者病理結(jié)果的情況下采集，將肺部外周型孤立性結(jié)節(jié)陰影完全為云霧狀、氣管和血管無外侵且在HRCT中無實性成分的歸為GGO。在行三維重建時應(yīng)用ADW3.1（Advantage Workstation 4.3； GE Healthcare），利用重建軟件（Lung VCAR； GE Healthcare）進(jìn)行三維重建。采集GGO的影像學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)用View Pro-X軟件進(jìn)行分析，包括：病灶位置、GGO最大徑、GGO中實性成分最大徑、最大CT值、平均CT（m-CT）值、C/T比。兩位高年資醫(yī)師得出的上述數(shù)據(jù)出現(xiàn)分歧時通過計算平均值得出結(jié)果。

表 1 患者臨床病理特征（n=129）Tab 1 Patient clinical and pathologic characteristics (n=129)

圖 1 CT參數(shù)的ROC曲線Fig 1 Receiver operating characteristics (ROC) curves predicting GGO invasiveness.GGO: ground-glass opacity.

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布資料用（Mean±SD）表示，計量資料均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。應(yīng)用單因素和多因素分析來研究患者的臨床資料，計算95%的可信區(qū)間，單因素分析中P＜0.05的指標(biāo)結(jié)合文獻(xiàn)報道后納入多因素分析，并繪制GGO最大徑、實性成分最大徑、m-CT、C/T比值等的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristics, ROC），同時計算曲線下面積（area under the curve, AUC）和cut-off值，AUC在0.5-0.7之間為診斷價值較低，0.7-0.9為診斷價值中等，＞0.9診斷價值價高。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床資料 本研究共入組了129例患者，其中男59例，女70例，平均年齡（62.0±8.6）歲。患者的TNM分期、手術(shù)方式、分化程度和IASLC分類情況見表1。

2.2 兩組患者的臨床資料和CT參數(shù)的比較 兩組患者在性別、年齡、分化程度方面沒有差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。通過繪制患者的實性成分大小、腫瘤大小、C/T比值、m-CT值和Max CT值的ROC曲線發(fā)現(xiàn)（圖1），上述指標(biāo)的cutoff值分別為：9.4 mm、15.3 mm、47.5%、-469.0 HU和-35.0 HU，對應(yīng)的AUC分別為：0.89、0.79、0.82、0.90、0.85，對應(yīng)的95%CI分別為：0.826-0.959、0.706-0.868、0.738-0.906、0.851-0.954、0.788-0.915。上述指標(biāo)中m-CT值的AUC最大，對評估GGO的惡性程度效果最佳。根據(jù)文獻(xiàn)報道的結(jié)果結(jié)合本文納入的指標(biāo)將患者的性別、實性成分大小、腫瘤大小、C/T比值、m-CT值和Max CT值納入單因素分析發(fā)現(xiàn)，實性成分大小、腫瘤大小、C/T比值、m-CT值和Max CT值與GGO的惡性程度存在相關(guān)性（P＜0.001，表3），通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小、C/T比值、m-CT值和Max CT值均GGO惡性程度的獨立危險因素（表4）。

表 2 兩組患者臨床資料和CT參數(shù)間的比較Tab 2 Comparison of clinical and radiologic data between lesions in NC and IC

3 討論

近年來隨著影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，GGO的檢出率也越來越高[7-10]。目前對于GGO的處理主要包括定期隨訪和手術(shù)切除，臨床上常根據(jù)GGO的倍增時間和影像學(xué)特征來預(yù)測其惡性程度。但僅根據(jù)影像學(xué)特征來判斷GGO的惡性程度與閱片醫(yī)師的經(jīng)驗相關(guān)較大，誤診率較高，導(dǎo)致部分只需要接受亞肺葉切除手術(shù)的患者接受了更大范圍手術(shù)治療，部分需要手術(shù)切除的患者在隨訪過程當(dāng)中錯過了最佳手術(shù)時機(jī)。近年來，各種CT參數(shù)在GGO診斷中的應(yīng)用逐漸被重視，特別是通過對C/T比值、m-CT值、Max CT值、GGO及GGO中實性成分大小的研究發(fā)現(xiàn)，上述指標(biāo)與GGO的惡性程度關(guān)系密切[11,12]。本研究發(fā)現(xiàn)，GGO的大小及其實性成分大小、m-CT值及Max CT值與GGO的惡性程度均有顯著相關(guān)性，其中m-CT值的評估價值最高。

2016年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）發(fā)布的肺癌篩查指南中指出，對于實性成分＞5 mm的混合GGO或直徑＞10 mm的純GGO，根據(jù)其風(fēng)險程度懷疑惡性病變的建議活檢或手術(shù)切除[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，GGO最大徑、實性成分最大徑與GGO的惡性程度密切相關(guān)，當(dāng)GGO的直徑＞15.3 mm時或GGO中實性成分＞9.4 mm時，傾向為浸潤性病變，建議及時的外科干預(yù)治療。有研究[7]通過對188例GGO患者的CT資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，不同病理類型的GGO的直徑存在差異，并且認(rèn)為當(dāng)GGO直徑＞15.5 mm GGO的惡性程度較高，建議手術(shù)切除。Lee等[11]通過對純GGO的病理類型和CT資料研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)GGO的直徑＞15 mm時GGO傾向于浸潤性腺癌。Tamura等[12]報道當(dāng)GGO＞15.6 mm、GGO中實性成分＞9 mm時，GGO的惡性程度較高。目前文獻(xiàn)報道的GGO的直徑的臨界值差別不大，均在15 mm左右。本研究中GGO直徑的閾值為15.3 mm，與文獻(xiàn)[7,11,12]報道的類似。

本研究發(fā)現(xiàn)，C/T比值與混合型GGO的惡性程度具有顯著相關(guān)性。GGO中實性成分的主要病理改變?yōu)椋海?）肺間質(zhì)的纖維炎性增生和炎性細(xì)胞浸潤；（2）表現(xiàn)為層疊排列的癌細(xì)胞，肺泡結(jié)構(gòu)不同程度受損且在致密的纖維結(jié)構(gòu)中存在腫瘤細(xì)胞浸潤。周邊毛玻璃樣變的主要成分為出血和炎癥反應(yīng)。所以理論上GGO的腫瘤成分越多，GGO的C/T比值越大，惡性程度也相對較高。美國胸科醫(yī)師學(xué)會（American College of Chest Physicians, ACCP）在2013年修訂的肺癌診治指南[14]中指出，當(dāng)混合密度GGO在隨訪過程中實性成分比例增大（＞50%），GGO的惡性程度較高。Tamura等[12]通過對494例GGO患者的C/T比值進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)GGO中C/T比值＞50.4%時，GGO傾向為浸潤性病變。本研究中通過繪制ROC曲線計算臨界值發(fā)現(xiàn)，C/T比值大于47.5%時，GGO的惡性程度較高，此時外科切除是最佳選擇。

表 3 預(yù)測sGGO惡性程度的臨床資料和CT參數(shù)的單因素回歸分析Tab 3 Univariate Logistic regression analysis predicting the GGO invasiveness

表 4 預(yù)測sGGO惡性程度的臨床資料和CT參數(shù)的多因素回歸分析Tab 4 Multiple Logistic regression analysis predicting the GGO invasiveness

目前關(guān)于m-CT值與GGO惡性程度的研究報道較少[11,12]，本研究中通過繪制GGO直徑、GGO實性成分直徑、C/T比值、m-CT值的ROC曲線發(fā)現(xiàn)，m-CT值的AUC最大，以m-CT值來評估GGO惡性程度價值最高。當(dāng)m-CT大于-469 HU時，GGO傾向為浸潤性病變。Tamura等[12]研究發(fā)現(xiàn)，m-CT值對評估GGO的惡性程度有重要意義，同時通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，區(qū)分GGO浸潤性的m-CT值臨界值為-445 HU。該研究認(rèn)為對于純GGO病變，m-CT的評估價值最高；而對于混合密度的GGO，需要同時結(jié)合m-CT值和C/T比值來進(jìn)一步診斷。Ikeda等[15]通過分析33例GGO患者的CT值發(fā)現(xiàn)，m-CT值對鑒別GGO的良惡性價值較高，同時得出AAH和AIS的鑒別臨界值為-584 HU，AIS和肺腺癌的鑒別臨界值為-472 HU。Peng等[16]通過對160例GGO患者的三維CT進(jìn)行分析，通過繪制ROC曲線得出結(jié)論：m-CT值鑒別GGO中NC和MIA的臨界值為-615.5 HU，鑒別MIA和腺癌的臨界值為-464 HU。目前m-CT值對鑒別GGO惡性程度的意義已被文獻(xiàn)證實[11,12,15,16]，但對m-CT值的臨界值各中心報道不一，主要在-490 HU-440 HU之間，本研究中m-CT值的臨界值為-469 HU，與文獻(xiàn)報道相似。我們認(rèn)為，對于純GGO病變，以m-CT值來評估惡性程度最佳，對于混合密度的GGO，同時結(jié)合m-CT值、Max CT值及GGO大小來綜合評估準(zhǔn)確性更高。

綜上所述，綜合應(yīng)用GGO大小、GGO中實性成分大小、MaxCT值、m-CT值、C/T比值預(yù)測GGO的惡性程度較為可靠，其中m-CT值預(yù)測純GGO的惡性程度相對最為準(zhǔn)確。當(dāng)純GGO的m-CT值＞-469 HU時，GGO病灶惡性程度較高，建議及時外科手術(shù)治療，當(dāng)m-CT值＜-469HU時，可建議暫時隨訪觀察。而對于混合密度的GGO病變，需要結(jié)合m-CT值、Max CT值及GGO大小來綜合評估。由于本研究是單中心回顧性分析，存在一定病例選擇性偏倚，隨訪時間相對較短，雖然近期效果明顯，遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步驗證。