中央型非小細(xì)胞肺癌立體定向放射治療

萬于茗 黃婧 綜述 許峰 審校

近年來，隨著人口老齡化及肺癌篩查手段進(jìn)步，早期肺癌檢出率增高，臨床上可見越來越多早期高齡非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer, NSCLC）患者，這部分患者由于器官功能退化手術(shù)耐受率低，約20% I期NSCLC患者因一般狀態(tài)差或慢阻肺、心臟病等合并癥不能接受手術(shù)[1]，大于75歲的早期NSCLC患者手術(shù)接受率不到50%[2]。立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy, SBRT）具有單次高等效生物劑量的特點，目前在早期NSCLC治療中起著越來越重要的作用。已有的研究表明早期不可手術(shù)NSCLC立體定向放射治療局控率可達(dá)80%-97%[3]，總生存率及腫瘤特異性生存率和手術(shù)相當(dāng)[4]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）及歐洲臨床腫瘤協(xié)會（European Society of Medical Oncology,ESMO）已將SBRT推薦于不能接受手術(shù)的早期周圍型NSCLC患者[5,6]。然而，中央型肺癌由于解剖位置毗鄰縱隔內(nèi)重要臟器結(jié)構(gòu)，這部分患者接受SBRT后常伴有明顯的放療副反應(yīng)[7,8]。目前，中央型肺癌SBRT處于探索階段，尚無統(tǒng)一結(jié)論。本文主要對中央型NSCLC立體定向放射治療的定義、適應(yīng)癥、劑量分割方式、危及器官劑量-體積限制、放療技術(shù)支持、副反應(yīng)及立體定向質(zhì)子治療進(jìn)行綜述。

1 中央型肺癌

1.1 中央型肺癌基本定義 NSCLC SBRT有關(guān)研究對中央型肺癌的定義不一，主要有如下三種定義：①腫瘤侵及近端支氣管樹（包括隆突、左右主支氣管及各葉支氣管）各方向上2 cm以內(nèi)區(qū)域，RTOG 0236研究采用了此種定義[9]。②腫瘤侵及近端支氣管樹各方向上2 cm以內(nèi)區(qū)域，或計劃靶區(qū)（planning target volume, PTV）包含縱隔胸膜或心包膜，如RTOG 0813研究選用的定義[10,11]。③腫瘤侵及任何縱隔重要結(jié)構(gòu)（支氣管樹、食管、心臟、臂叢神經(jīng)、大血管、脊髓、膈神經(jīng)、喉返神經(jīng)）2 cm以內(nèi)區(qū)域[4,12]。根據(jù)中央型肺癌接受SBRT后出現(xiàn)的治療相關(guān)副反應(yīng)情況，為了盡量減少重要組織器官的放療毒性，目前第三種定義在近年來的研究中應(yīng)用最多。

1.2 超中央型肺癌 一些研究發(fā)現(xiàn)腫瘤和近端支氣管樹之間的距離與SBRT相關(guān)毒性反應(yīng)發(fā)生率具有一定的關(guān)系[13-15]，因此，為了進(jìn)一步探討所有中央型肺癌患者接受SBRT后毒性有無差異，部分研究者又將大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volum, GTV）包含氣管或近端支氣管樹[16]，或者PTV包含氣管、近端支氣管樹、食管[13,17]稱為“超中央型（ultra-central）”。

Haseltine等[15]的研究中有4/18例腫瘤直接侵犯近端支氣管樹的患者在SBRT后7個月-9個月出現(xiàn)治療相關(guān)死亡，其中3例接受9 Gy×5 F方案，1例接受10 Gy×5 F方案。腫瘤距離近端支氣管樹越近，SBRT后毒性反應(yīng)及非腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險越高[13-15]。Song等[8]發(fā)現(xiàn)6例腫瘤侵及主支氣管和葉支氣管的患者接受SBRT后均出現(xiàn)支氣管狹窄，1例患者PTV包含主支氣管，接受48 Gy/4 F分割方案SBRT后13個月出現(xiàn)出血及主支氣管完全閉塞，最后死于治療毒副反應(yīng)；2例患者接受40 Gy/4 F分割方案后出現(xiàn)3級-4級肺毒性反應(yīng)；另外3例患者接受60 Gy/3 F分割方案后僅有部分支氣管狹窄但無明顯呼吸系統(tǒng)癥狀。賓夕法尼亞大學(xué)Corradetti等[18]報道了一個“超中央型”肺癌患者接受SBRT案例，盡管其劑量分割方式、對正常組織限值與RTOG 0813一致，但該患者在接受50 Gy/5 F分割方案治療后仍死于支氣管壞死及出血。Rowe等[19]的研究中有1例SBRT相關(guān)死亡，患者腫瘤侵及左主支氣管，左主支氣管最大受量為54.2 Gy，最終于SBRT后10.5個月死于出血。

腫瘤直接侵及氣管或近端支氣管樹是SBRT后出現(xiàn)治療相關(guān)毒性的高危因素，具體原因不明，可能與近端支氣管樹腫瘤在放療過程中改變了大氣道及縱隔結(jié)構(gòu)有關(guān)。有研究認(rèn)為支氣管樹最大劑量點受量是出現(xiàn)支氣管狹窄或支氣管出血等副反應(yīng)的重要劑量體積參數(shù)[19]。因此，這部分患者進(jìn)行SBRT在分割方式、治療毒性方面有別于其他的中央型肺癌患者，可能更適合選擇減少單次放療劑量，增加放療次數(shù)的分割方式[20]。

2 中央型NSCLC立體定向放射治療決策

中央型肺癌SBRT既往常報道有較高治療相關(guān)副反應(yīng)，尚缺乏高水平臨床應(yīng)用證據(jù)支持。近年來較多研究發(fā)現(xiàn)，選擇合適的人群及劑量分割方案、對正常組織器官嚴(yán)格限量，同時結(jié)合先進(jìn)的放療技術(shù)使部分中央型肺癌患者可以考慮選擇SBRT。

2.1 選擇中央型肺癌SBRT治療的合適人群 早期中央型非小細(xì)胞肺癌SBRT相關(guān)研究大多呈單中心，無統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)參照RTOG 0813研究和Lungtech研究，主要依據(jù)腫瘤大小、分期、與周圍重要危及器官毗鄰關(guān)系來考慮是否進(jìn)行SBRT。SBRT多選擇中央?yún)^(qū)域僅含單個腫瘤的患者，RTOG 0813研究要求腫瘤長徑＜5 cm，僅納入T1-2N0M0中央型NSCLC患者[11]。Lungtech研究還納入部分T3患者（腫瘤大小≤7 cm，未位于縱隔內(nèi)，且僅含一個病灶）[21]。Rowe等[19]發(fā)現(xiàn)有無限制性毒性與腫瘤大小明顯相關(guān)（4.3 cmvs2.9 cm,P=0.02）。Roach等[22]在2016年ESTRO年會上報道了一項多因素分析結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)是腫瘤大小而非腫瘤位置是局部失敗的預(yù)后因素。腫瘤侵犯近端支氣管樹患者接受SBRT后常報道有嚴(yán)重治療毒性，因此“超中心型”肺癌選擇SBRT需要格外謹(jǐn)慎。Joesch等[20]認(rèn)為腫瘤靠近隆突，中心氣道浸潤，腫瘤直徑＞4cm為早期肺癌選擇SBRT的禁忌，對腫瘤≤4 cm，無中心氣道浸潤，距隆突＞4 cm的患者大多（＞85%）推薦SBRT，既往接受過肺癌手術(shù)并非是選擇SBRT的絕對禁忌癥。

2.2 中央型肺癌SBRT劑量分割方案選擇 中央型肺癌SBRT目前尚無標(biāo)準(zhǔn)劑量分割方案，最佳分割方式及最大處方劑量尚在探索中。SBRT療效和生物等效劑量（biological effective dose, BED）之間具有一定的相關(guān)性，BED越低腫瘤局控率越差[23]，BED≥100 Gy是SBRT獲得良好局控率的重要預(yù)后因素[19]。Onishi等報道了日本多個機(jī)構(gòu)245例患者研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)BED10＞100 Gy和＜100 Gy亞組中局控率和3年OS均有顯著性差異，分別為92%vs74%（P＜0.05）、88%vs69%（P＜0.05），但局控率在BED 10＞120 Gy及＞140 Gy組間無明顯增加[24]。

一項II期前瞻性研究[25]發(fā)現(xiàn)：中央型肺癌給予60 Gy-66 Gy/3 F分割方式治療后，22例（27.3%）患者出現(xiàn)3級-5級放療副反應(yīng)。MD Anderson中心報道了100例中央型肺癌患者接受50 Gy/4 F或70 Gy/10 F劑量方案SBRT后結(jié)果，3年、5年總體生存率（overall survival, OS）分別為70.5%、49.5%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）為42.5月，3年、5年無進(jìn)展生存率分別為68.6%和63.6%，3年局控率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為96.5%、77.2%，未見4級或5級放療副反應(yīng)[26]。Kimura等[27]的I期前瞻性結(jié)果顯示60 Gy/8 F分割方案SBRT對Ia期中央型NSCLC是安全有效的。Davis等[28]分析了48例早期中央型肺癌患者接受平均48 Gy/4 F分割方案，中位BED10=105.6 Gy SBRT的研究結(jié)果：T1N0M0及T2N0M0患者2年OS分別為79%及32.1%（P=0.009），2年總體局控率為76.4%，未見3級及以上早期或晚期治療副反應(yīng)。

表 1 中央型肺癌SBRT重要正常組織器官限量Tab 1 Normal tissue dose-volume constraints for centrally located lung cancer with SBRT

中央型肺癌因其解剖結(jié)構(gòu)鄰近重要危及器官，在考慮療效的同時，平衡治療毒性也很重要。因此，在盡量保證足夠BED的情況下，可以選擇減少單次劑量增加分割次數(shù)的治療模式來減少晚期放療毒性反應(yīng)[23]?；诂F(xiàn)有的研究，對能滿足正常組織劑量體積限值的患者可以考慮接受45 Gy-50 Gy/4 F或者50 Gy-60 Gy/5 F分割方案，不能滿足正常組織劑量體積限量的患者可以考慮60 Gy/8 F或70 Gy/10 F方案[4]。Daly等[29]分析了美國放療醫(yī)生對中央型肺癌SBRT分割方案的推薦情況：推薦50 Gy-55 Gy/5 F方案的占65%，推薦48 Gy-50 Gy/4 F方案占18%，推薦60 Gy/8-10 F方案的為9%，推薦54 Gy-60 Gy/3 F方案為7%。

腫瘤侵犯氣管及近端支氣管樹的患者接受SBRT后易出現(xiàn)治療相關(guān)毒性，這部分患者放療建議采用更加保守的分割方式，荷蘭阿姆斯特丹VU醫(yī)療中心對這部分患者常選擇12×5 Gy和25×2.6 Gy分割方案[30]。在2017年ASTRO胸部腫瘤多學(xué)科會議中，Horne等[31]報道了40例孤立性肺門或縱隔淋巴結(jié)病灶接受SBRT后的隨訪結(jié)果，這部分患者接受中位分割方案為48 Gy/12 F治療后，中位OS及PFS分別為22.7個月和13.1個月，2年局控率為87.7%，早期3級及以上毒性反應(yīng)3例，晚期3級及以上毒性反應(yīng)1例。

2.3 中央型肺癌SBRT對正常組織器官限量 SBRT對正常組織器官限量與傳統(tǒng)放療有所區(qū)別，目前并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，具體限量情況應(yīng)結(jié)合腫瘤的位置、分割方式及患者一般情況等綜合考慮。MD Anderson中心和RTOG 0813研究的初步結(jié)果未見嚴(yán)重副反應(yīng)，目前中央型肺癌SBRT對正常組織器官限量主要參照RTOG0813研究及MD Anderson中心經(jīng)驗[4]，主要對肺、氣管、支氣管樹、大血管、食管、心臟、臂叢神經(jīng)、脊髓等進(jìn)行限量（表1）。治療毒性是限制中央型肺癌SBRT應(yīng)用的主要因素，嚴(yán)格的劑量限制是中央型肺癌選擇SBRT需要考慮的因素。

2.4 中央型肺癌SBRT技術(shù)支持-呼吸運動管理及圖像引導(dǎo)技術(shù) SBRT實施主要基于呼吸運動管理及圖像引導(dǎo)技術(shù)，通過4D-CT掃描定位得到不同呼吸時相的圖像，繼而產(chǎn)生內(nèi)靶區(qū)（internal target volume, ITV），之后在ITV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)一定范圍生成PTV。若腫瘤位于呼吸動度較大的區(qū)域，定位時可以輔以呼吸門控或壓迫式淺呼吸等方式減少呼吸動度。圖像引導(dǎo)技術(shù)可以在治療時對腫瘤位置進(jìn)行再次確證，從而保證消融劑量落在腫瘤靶區(qū)內(nèi)并在腫瘤邊緣形成迅速的劑量跌落，現(xiàn)在常用CBCT在治療過程中對靶區(qū)進(jìn)行校正，近年來利用圖像引導(dǎo)技術(shù)開展的自適應(yīng)放療進(jìn)一步提高了放療精確性[23]。

2.5 中央型肺癌SBRT的治療副反應(yīng) 中央型肺癌SBRT后的毒性反應(yīng)是限制其應(yīng)用的主要問題，近年來的研究多進(jìn)行嚴(yán)格的正常組織劑量-體積限制及采用安全的分割方案，報道的治療相關(guān)嚴(yán)重毒性反應(yīng)有所減少。嚴(yán)重治療相關(guān)毒性反應(yīng)多發(fā)生在超中央型肺癌中，最常見的副反應(yīng)有支氣管狹窄、支氣管出血、支氣管壞死等。其他中央型肺癌SBRT后常見副反應(yīng)為肺炎及胸壁疼痛，而肺功能減退、食管炎、食管狹窄、食管瘺，乏力等副作用相對少見[26]。SBRT前后使用抗VEGF制劑可能增加出血風(fēng)險，應(yīng)減少中央型肺癌SBRT和抗VEGF制劑聯(lián)合應(yīng)用[15]。

2.6 中央型肺癌SBRT近期重要前瞻性研究結(jié)果 近期重要的前瞻性研究主要有RTOG 0813及Lungtech研究。RTOG 0813主要探討中央型NSCLC SBRT的有效性及最大耐受劑量，為劑量爬坡研究，分為5組，10 Gy/F、10.5 Gy/F、11 Gy/F、11.5 Gy/F、12 Gy/F，共5次，自2009年-2013年43個研究中心共納入120例患者，I期結(jié)果顯示50Gy/5F組未見3級及以上副反應(yīng)，60 Gy/5 F組出現(xiàn)7.2%的3級及以上毒性[10]。II期結(jié)果顯示60 Gy/5 F組（33例）及57.5 Gy/5 F組（38例）2年OS分別為72.7%及70.2%，與早期周圍型肺癌結(jié)果相當(dāng)。2年P(guān)FS分別為54.5%及52.2%，2年局控率分別為87.7%及89.4%。1年內(nèi)早期毒性反應(yīng)分別為4例及5例，1年后晚期毒性反應(yīng)分別為5例及2例[32]。Lungtech研究目的是探討早期中央型不可手術(shù)NSCLC SBRT有效性和毒性反應(yīng)，采用60 Gy/8 F分割方式，主要研究終點為3年無疾病進(jìn)展生存率，目前正在入組中，結(jié)果未出。

3 立體定向質(zhì)子治療（stereotactic body proton therapy,SBPT）

中央型肺癌緊鄰重要危及器官，很難做到既取得滿意療效而又不出現(xiàn)明顯的治療副作用。隨著調(diào)強質(zhì)子治療及圖像引導(dǎo)質(zhì)子治療設(shè)備的出現(xiàn)，近年來逐漸開展了立體定向質(zhì)子治療。與光子治療相比，質(zhì)子治療中央型肺癌能明顯減少主動脈、支氣管樹、心臟、肺血管、脊髓等重要正常組織器官的平均最大劑量，質(zhì)子治療較光子有更好的劑量學(xué)優(yōu)勢，可以減少正常組織毒性反應(yīng)[33,34]。

Bush等[35]報道了111例早期NSCLC患者接受相對生物劑量（relative biological effectiveness, RBE）為51 Gy/10 F、60 Gy/10 F、70 Gy/10 F分割方案質(zhì)子治療后的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)隨著劑量增高，局控率和生存率均增高，且未見明顯治療相關(guān)毒性，因此對不能手術(shù)的早期中央型NSCLC患者選擇70 Gy/10 F（RBE）分割方案的質(zhì)子治療是安全有效的；Register等[36]對比質(zhì)子和光子SBRT計劃后發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子治療可以明顯減少I期中央型NSCLC及上肺癌正常組織受量。Chang等[37]報道了早期NSCLC（T1-3N0M0）質(zhì)子治療的I期/II期前瞻性研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)對腫瘤直徑≥5 cm、上肺癌、中央型肺癌及腫瘤直接侵及危及器官患者，質(zhì)子較光子SBRT更具有優(yōu)勢，35例患者接受RBE 87.5 Gy/35 F（BED=109.4 Gy α/β=10）分割方案質(zhì)子治療后1年、2年、3年、5年無進(jìn)展生存率分別為80.0%、64.4%、53.6%、53.6%，5年無局部復(fù)發(fā)、無區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為85.0%、89.2%、56.0%，同時未見明顯毒副反應(yīng)。近來MD Anderson中心開展了一項對比SBRT和SBPT治療早期中央型NSCLC的II期臨床試驗（http：//clinicaltrials.gov/show/NCT01511081），兩組患者均接受50 Gy/4 F（RBE）分割方案，旨在對比兩種治療方式的治療毒性及療效，目前已入組完畢，但結(jié)果尚未公布。

質(zhì)子治療在中央型肺癌及上肺癌等腫瘤臨近重要危及器官、靶區(qū)較大、多個腫瘤、既往照射野復(fù)發(fā)、肺功能較差的患者中較SBRT更具有優(yōu)勢[35,38,39]，但仍存在一些問題，如最佳劑量及分割方式不明確，現(xiàn)有報道多采取總RBE為51 Gy-87.5 Gy，單次RBE為1.8 Gy-16 Gy[40]；質(zhì)子治療計劃復(fù)雜未得到普及應(yīng)用；治療費用昂貴，預(yù)計約為光子治療費用的1.6倍-2.4倍[38]。

4 展望

雖然中央型肺癌SBRT常因治療毒性反應(yīng)受到應(yīng)用限制，但通過嚴(yán)格正常組織劑量限制、采用合適的劑量分割模式及開展精準(zhǔn)放療技術(shù)可使SBRT應(yīng)用更加廣泛。質(zhì)子治療相較光子治療可減少對正常組織的損傷，可作為中央型肺癌放射治療的另一發(fā)展方向。部分研究報道了SBRT聯(lián)合免疫治療的滿意療效[41-43]，放射治療在局部控制腫瘤的同時，也可通過遠(yuǎn)位效應(yīng)激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)發(fā)揮全身抗腫瘤作用[44,45]，因此SBRT聯(lián)合免疫治療對部分晚期中央型肺癌患者也不失為可考慮的綜合治療模式。