普羅布考在動脈粥樣硬化心血管疾病防治中的再認識

曹珊珊，侯禹辰，張大慶

0 引言

動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)包括急性冠狀動脈綜合征、既往心肌梗死(MI)、穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈或其他動脈血管重建、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、外周動脈粥樣硬化性疾病以及其他有證據的動脈粥樣硬化性疾病[1]，是危害人類健康和生命的主要疾病[2]。ASCVD是由眾多危險因素所致，主要包括吸煙、高脂血癥、高血壓、缺乏體力活動、超重和糖尿病[3]。膽固醇在ASCVD發(fā)病中具有核心致病性危險因素。2016年《中國成人血脂異常防治指南》推薦，臨床上應首選他汀類降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、防治ASCVD(Ⅰ類推薦，A 級證據)。他汀類藥物的起始劑量均有良好的調脂療效，但當劑量翻倍時，LDL-C進一步降低幅度僅約6%，即他汀的6%原則[4]。同時，大劑量他汀類藥物長期應用具有肝毒性、肌肉毒性、增加新發(fā)糖尿病等潛在風險[5]。我國人群對于大劑量、高強度他汀類藥物治療的耐受性和安全性較差，發(fā)生肝毒性、肌肉毒性的風險約是歐美國家患者的10倍，并且中等強度他汀類藥物治療可使大多數患者LDL-C達標[6]，因此，不推薦我國患者常規(guī)選擇大劑量高強度他汀類藥物治療。根據2015年全球膽固醇治療研究合作組(Cholesterol Treatment Trialists，CTT)的臨床試驗顯示，盡管應用他汀類藥物后，心血管事件相對風險和全因死亡率顯著降低，但仍存在超過80%的相對心血管剩余風險[7]。

普羅布考于20世紀70年代在美國上市，在開始應用臨床時，研究者發(fā)現(xiàn)其使血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平持續(xù)降低，且具有潛在的QT間期延長或室性心律失常的風險，逐漸淡出臨床市場[8]。目前，普羅布考是FDA認證的唯一的抗氧化藥物，具有多重藥理學效應，包括調脂、抗炎、抗氧化及改善血管內皮功能等特點，在臨床上常與其他降脂類藥物及抗血小板藥物聯(lián)合用于ASCVD的防治。

本文將通過分子及細胞機制、動物和人群研究等，多層次、多角度地對普羅布考在ASCVD防治中的進展進行綜述。

1 藥理學特點

普羅布考，化學名：丙丁酚，化學式：4.4-[(1-甲基乙基)二硫]雙[2.6-二(1.1-二甲基乙基)苯酚]，其分子式為C13H48O2S2，普羅布考有14個親脂性甲基且結構對稱，具有很強的脂溶性，可穿越細胞膜，進入組織中；分子中含有2個抗氧化活性集團-酚羥基，不僅有很強的抗氧化性，與自由基結合后還可形成聯(lián)苯醌[9]。聯(lián)苯醌結構穩(wěn)定，可阻止氧離子對LDL表面的多不飽和脂肪酸的氧化，從而抑制LDL氧化修飾為ox-LDL。

1.1 降脂作用 普羅布考對非家族性高膽固醇血癥和家族性純合子及雜合子型高膽固醇血癥患者有明顯的降膽固醇作用。

1.1.2 普羅布考對HDL-C的影響 流行病學顯示，HDL-C水平與ASCVD的發(fā)病呈負相關，而普羅布考會降低HDL-C水平，使得臨床醫(yī)生對普羅布考的臨床應用感到困惑。但循環(huán)中HDL-C水平不能完全代表HDL。之后的研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C 含有HDL-3、HDL-2兩種亞型，HDL-3顆粒小，含膽固醇少，轉運膽固醇能力強，而HDL-2相反，普羅布考主要降低HDL-2中的膽固醇部分，使HDL-C總量降低，而載脂蛋白和磷脂量未變，相對增加了HDL-3，從而增強HDL轉運外周膽固醇的能力，有助于家族性高膽固醇血癥患者外周黃色瘤的消退[13]。HDL之所以具有抗AS作用，與HDL的功能主要是介導膽固醇逆向轉運(Reverse cholesterol transport，RCT)相關[14]。

RCT是機體排出過多膽固醇的唯一途徑[15]。倪占玲等[16]發(fā)現(xiàn)，普羅布考劑量依賴性地增加巨噬細胞來源的膽固醇經肝臟至糞便的排出量，增強小鼠體內巨噬細胞RCT效率。巨噬細胞RCT的主要過程包括5個步驟[15]：①巨噬細胞內過多的膽固醇經轉運子介導而流出，轉移至HDL；②在膽固醇酯轉移蛋白(Cholesteryl ester transfer protein，CETP)的作用下，卵磷脂膽固醇脂?；D移酶(Lecithin-cholesterolacyl transferase，LCAT)對HDL攜帶的游離膽固醇酯化及HDL-膽固醇酯(HDL-Cholesteryl ester，HDL-CE)與含ApoB脂蛋白的三酰甘油進行互換；③HDL隨血液循環(huán)至肝臟，與肝細胞表面HDL受體即B類Ⅰ型清道夫受體(Scavenger receptor B type I，SR-BI)結合，其中膽固醇被選擇性攝??；④在肝臟內，膽固醇在膽固醇7α-羥化酶(Cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7α)的作用下轉化成為膽汁酸鹽，經由膽道排放至小腸；⑤ATP-結合盒轉運蛋白中的ABCG5/ABCG8，是調節(jié)膽固醇吸收的主要蛋白，通過限制膽固醇在小腸的吸收，將膽固醇從膽汁中排出。

ATP結合盒轉運體A1 (ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)是在肝臟、巨噬細胞、腦等普遍存在的蛋白質[17]。ABCA1缺失小鼠不能形成盤狀或球形HDL，使得循環(huán)中TC非常低，并且在各種組織中表現(xiàn)出異常脂質沉積。特異性敲除肝細胞ABCA1的小鼠血漿HDL水平顯著降低，與人群研究數據相結合，表明肝ABCA1在血漿HDL的形成中起主要作用[18]。普羅布考可以上調ABCA1在巨噬細胞的表達，加速膽固醇從巨噬細胞的流出，同時，可以提高ABCA1在肝臟的表達，促進膽固醇以膽汁的形式排泄[19]。

Apo AI是HDL的主要組成部分，在RCT中起到重要作用。普羅布考可降低34.7%的Apo AI以及46%的含Apo AI脂蛋白顆粒(Apo AI lipoprotein particles，Lp AI)，使LCAT活性提高4.5倍，促進膽固醇從外周脂肪組織細胞的流出[20]。普羅布考可增加SR-BI表達，加速HDL中膽固醇清除，從而使血清中HDL-C水平下降。因此，普羅布考引起HDL-C下降，并不意味著降低HDL的功能，反而可通過影響LCAT和CETP的功能，改變Apo AI的結構，影響SR-BI的作用等，促進HDL介導的膽固醇逆轉運過程。

1.2 抗氧化作用 普羅布考及其衍生物AGI-1067為合成的抗氧化劑。普羅布考分子中含有2個酚羥，極易被氧化而發(fā)生斷鏈，捕捉氧離子并與之結合后形成穩(wěn)定的酚氧基，可有效降低血漿氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)濃度，抑制ox-LDL的形成。同時，酚羥基具有脂溶性，在脂蛋白顆粒中分布在脂蛋白的表面，使其易于穿過內皮細胞進入血管內皮下、脂質斑塊中發(fā)揮抗氧化的作用[21]。普羅布考可以抑制LDL-C的氧化，減緩動脈粥樣硬化斑塊中泡沫細胞的形成[22]。普羅布考可以抑制由Cu2+誘導的巨噬細胞的脂質過氧化，使由巨噬細胞介導的LDL-C氧化降低68%，同時抑制丙二醛的生成，此作用與其濃度成正相關[23]。普羅布考治療高脂血癥患者，可有效降低患者血清ox-LDL、C反應蛋白水平及SOD活性，減少循環(huán)中單個核細胞和內皮祖細胞[24]。氧化應激產生的過多的活性氧自由基可造成細胞或組織的損傷。ROS在低水平時，可作為細胞增殖、轉錄和凋亡的誘導劑；高水平的ROS對細胞具有細胞毒性和致突變性，導致細胞凋亡[22]。因此，普羅布考防止ROS對脂蛋白的氧化修飾，有助于降低動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生及發(fā)展[25]。

1.3 抗炎癥作用 炎癥反應貫穿于動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。作為最有效的抗原呈遞細胞，樹突細胞(DC)是負責誘導免疫的重要因素。早期的動脈粥樣硬化病變，未成熟的DC會吸收抗原，如ox-LDL和熱休克蛋白，產生MHC-肽復合物，從抗原獲得部位遷移到次級淋巴器官，并實現(xiàn)成熟。人單核細胞衍生的樹突狀細胞(h-monDC)介導的脂質抗原遞送和炎癥細胞因子對于動脈粥樣硬化的起始和進展是必需的。Zhu等[26]研究顯示，普羅布考在體外和體內抗動脈粥樣硬化過程中，顯著抑制DCs成熟、發(fā)揮抗炎作用。在LDLR-/-小鼠中，普羅布考可通過抑制CD11c+DC增生和成熟，顯著降低高膽固醇血癥誘發(fā)的動脈粥樣硬化病變。DC的免疫成熟可能在動脈粥樣硬化的形成中起重要作用，并且抑制DCs成熟可能是各種抗動脈粥樣硬化藥物的潛在作用機制。體外研究表明，普羅布考可降低h-monDCs上清液中共刺激分子(CD40、CD86、CD1a、HLA-DR)的表達，抑制TNF-α分泌和增加IL-4分泌。研究顯示，普羅布考可能通過抑制NADPH氧化酶活性，從而抑制Ly6Chi炎性單核細胞亞群的分化及其ROS的產生[27]?？梢?，普羅布考可能通過抑制炎癥細胞增生、成熟及分化，抑制機體炎性細胞因子的產生，進而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化形成的作用。

1.4 改善血管內皮功能 血管內皮細胞損傷始動了動脈粥樣硬化的發(fā)生，也是動脈粥樣硬化病理過程的重要環(huán)節(jié)。普羅布考可通過降低內皮素1 (Endothelin-1，ET-1)水平和升高NO水平，發(fā)揮保護高脂血癥患者血管內皮功能的作用。普羅布考可促進血紅素加氧酶-1(Heme oxygenase-1，HO-1)的表達，從而減弱ox-LDL或TNF-α誘導的內皮功能失調[28]。另外，有研究顯示，普羅布考能夠促進內皮細胞的生長，改善內皮依賴性血管舒張功能[12]。另外，普羅布考可以抑制內皮細胞中的核因子-κB (NF-κB)活化[29]。由此可見，普羅布考可能通過降低誘導內皮功能失調細胞因子水平，從而發(fā)揮保護和改善血管內皮功能的作用。

2 普羅布考對動脈粥樣硬化病變的影響

Niimi等[30]采用高膽固醇飲食喂養(yǎng)家兔誘導早期AS病變，比較普羅布考與阿托伐他汀的抗動脈粥樣硬化作用。結果顯示，在較短時間(4周)，較低劑量(0.3%)的普羅布考能顯著減少膽固醇喂養(yǎng)的兔子的動脈粥樣硬化病變，并且進一步減少內膜下巨噬細胞的積聚。進一步研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考可能通過抑制NADPH氧化酶活性，阻止炎性單核細胞亞群分化及其活性氧的產生[27]，而炎性單核細胞是動脈粥樣硬化病變內巨噬細胞的主要來源[31]，因此，普羅布考抑制炎性單核細胞亞群的分化，有助于發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化的作用。

1.3療效標準和評價標準參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》,療效標準:有效:治療后癥狀和體征得到有效緩解甚至消失;無效:癥狀和體征無變化,腰痛情況持續(xù)存在或12個月內復發(fā)持續(xù)性疼痛。評價標準:VAS評定疼痛程度:0表示無痛;1-3分表示輕微疼痛,能忍受;4-6分表示疼痛已經困擾患者的生活,睡眠,但尚可忍受;7-10分表示無法忍受的疼痛。

Katherine等[32]采用雄性ApoE基因敲除小鼠，喂食具有1%(w/w)普羅布考或不含有普羅布考(對照組)高脂飼料。6個月后結果顯示，與對照組相比，普羅布考有效抑制94%的降主動脈處動脈粥樣硬化斑塊面積。同時，普羅布考降低了每個病灶區(qū)域的總細胞和巨噬細胞數目，增加膠原蛋白在病灶(尤其是主動脈竇處)中的含量。普羅布考可能通過減少巨噬細胞在病變中的積累來發(fā)揮抗炎活性，并且促進主動脈竇膠原的產生,有助于斑塊的穩(wěn)定。

Chen等[33]采用高脂飼料喂養(yǎng)大鼠，將大鼠分為對照組、高脂組、瑞舒伐他汀組[5 mg/(kg·d)]、普羅布考組[500 mg/(kg·d)]、聯(lián)合組[瑞舒伐他汀5 mg/(kg·d)+普羅布考500 mg/(kg·d)]。8周后，與單獨給予瑞舒伐他汀或普羅布考比較，瑞舒伐他汀和普羅布考的聯(lián)合給藥通過抑制氧化應激和血小板內皮細胞黏附分子-1、上調脂聯(lián)素水平，改善內皮功能，減緩動脈粥樣硬化病變的進展。在SR-BI、ApoE基因敲除小鼠的心肌梗死模型中，給予普羅布考0.5% (wt/wt)與正常飲食組相比，可延長心梗后小鼠壽命至60周，并改善心室重構、提高射血分數、防止心臟擴大及延遲心臟衰竭[34]。

綜上所述，普羅布考可通過降脂、抗炎、抗氧化、改善內皮功能等機制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用，為臨床應用普羅布考策略提供了理論基礎。

3 普羅布考臨床研究進展

近年研究顯示，普羅布考對于動脈粥樣硬化性疾病具有顯著療效，可減少主要心血管事件的發(fā)生率，包括介入治療后再狹窄的發(fā)生率。

3.1 對動脈粥樣硬化病變的作用 FAST(The Fukuoka Atherosclerosis Trial)[35]觀察了普羅布考對高膽固醇血癥患者的臨床療效，并且探索普羅布考對心血管事件發(fā)生的影響。研究顯示，普羅布考可減少無癥狀性高膽固醇血癥患者頸動脈斑塊的形成，并減少心血管事件(如冠狀動脈血管成形術、冠狀動脈搭橋手術，明確或可能的心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛需要入院)的發(fā)生[36]。該研究納入246例無癥狀的高膽固醇血癥患者，患者的平均年齡為66歲，總膽固醇(TC)≥220 mg/d，患者分為3組:普羅布考組(500 mg/d)、普伐他汀組(10 mg/d治療)、對照組(單獨飲食)。隨訪2年結果顯示，與基線相比，三組血清LDL-C水平分別降低29.2%、31.3%、9.8%。普羅布考組的HDL-C水平在2年后降低21.9%，而普羅布考組總體心血管事件(急性冠脈綜合征，如：不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死)發(fā)生率(2.4%)低于對照組(13.6%)。結果表明，普羅布考可減少無癥狀性高膽固醇血癥患者頸動脈斑塊的形成，并減少心血管事件的發(fā)生。

POSITIVE[37](Probucol observational study illuminating therapeutic impact on vascular events study)研究中，410例雜合子家族性高脂血癥患者接受普羅布考(0.5 g/d，2次/d)服用3年，家族性高膽固醇血癥患者心肌梗死、心絞痛、心衰、中風等心血管事件的發(fā)生率降低。在已有心絞痛、心衰、心肌梗死和短暫性腦缺血的患者中，普羅布考可顯著降低心血管事件(心絞痛、外周動脈血管疾病、心衰、心肌梗死和短暫性腦缺血)風險，且在該研究中沒有觀察到心臟毒性反應，包括QT/QTc間期延長或尖端扭轉型室性心動過速。該研究證實了普羅布考在家族性高膽固醇血癥及ASCVD患者中對心腦血管事件二級預防作用的顯著療效及安全性。

PQRST[38](Probucol Quantitative Regression Swedish Trial)研究觀察了普羅布考對高膽固醇血癥受試者股動脈粥樣硬化斑塊消退的影響。研究的主要終點是通過股骨動脈造影計算機圖像，分析入選者3年內估計的股動脈管腔內動脈粥樣硬化體積的變化?；颊吣挲g<71歲，TC>265 mg/dl，LDL-C>175 mg/dl且三酰甘油≤350 mg/dl，普羅布考0.5 g/d 2次或安慰劑，聯(lián)合飲食療法和消膽胺8～16 g/d。隨訪3年，結果顯示，普羅布考治療組與對照組相比，普羅布考組TC降低17%，LDL-C降低12%，HDL-C降低34%。但血管腔體積比較差異無統(tǒng)計學意義。在血管重塑的情況下，單純通過斑塊體積變化評估AS病變的消漲并不合適。試驗期間，對照組約有4%的患者發(fā)生便秘，普羅布考組為1%。兩組其他不良反應發(fā)生率<1%的患者比例均未隨時間延長而增加。該研究雖然未觀察到普羅布考在股動脈管腔內動脈粥樣硬化病變的影響，但提供了普羅布考長期使用的安全性數據。

3.2 對介入治療術后再狹窄的影響 經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention，PCI)可以很好地實現(xiàn)血運重建，減輕患者癥狀，改善生活質量，降低急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)的病殘率及死亡率[39]。但PCI 治療后支架內再狹窄的發(fā)生顯著影響PCI患者的預后，雖然藥物洗脫支架在一定程度上降低了再狹窄的發(fā)生率，但晚期支架內血栓形成和再狹窄仍是臨床PCI領域亟待解決的問題[40]。

MVP[41](Multivitamins and probucol)試驗測試了多種維生素和普羅布考能否減少經皮腔內冠狀動脈成形術(Percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)治療后再狹窄的發(fā)生率和嚴重程度。在血管成形術前30 d開始，317例患者隨機分配接受普羅布考(500 mg/d，2次/d)，多種維生素(維生素E 700 IU，維生素C 500 mg，β胡蘿卜素 30 000 IU)，聯(lián)合治療或安慰劑治療6個月。PTCA術后立即進行血管內超聲(IVUS)檢查，選擇用于連續(xù)分析的橫截面是具有最小內腔面積的血管成形術位點處的橫截面。普羅布考組在PTCA術后，血管造影管腔丟失減少了68%。未接受普羅布考治療的患者中有40%發(fā)生了再狹窄，接受普羅布考治療的患者中有20%發(fā)生再狹窄，表明普羅布考能夠顯著降低再狹窄的發(fā)生率，減小重復進行血管成形術的可能性。新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑抑制支架內膜增生研究(ISHIN研究)[42]顯示，普羅布考500 mg/d聯(lián)合坎地沙坦(11%)較坎地沙坦組(26%)使再狹窄發(fā)生率降低 57.6%，且普羅布考聯(lián)合坎地沙坦組的內膜增生面積小于坎地沙坦組。因此，圍術期給予普羅布考能顯著抑制血管內膜增生，改善管腔內徑丟失，有效降低PCI術后再狹窄的發(fā)生。

近年臨床研究進一步將普羅布考應用到支架的涂層上，目前數據顯示，無聚合物藥物洗脫支架涂有西羅莫司和普羅布考，具有較高的抗再狹窄效力。西羅莫司和普羅布考洗脫支架與佐他莫司洗脫支架的測試療效(ISAR-TEST-5)是關于新一代藥物洗脫支架(Drug-eluting stent，DES)的最大的臨床試驗之一。DES治療對PCI術后患者預后影響很大，與裸金屬支架植入相比，減少了50%～70%的重復干預[43]。美國FDA批準用于臨床使用的所有支架已經在其設計中引入了持久性聚合物，以便延遲活性化合物從支架平臺釋放，并由此增強其抗再狹窄功效。但是在冠狀動脈環(huán)境中，持久性聚合物殘留物可以引發(fā)血管壁上持續(xù)炎癥反應，可能增加晚期支架內血栓形成及新內膜過度生長，產生新病灶。ISAR-TEST-5[44]研究共入選3 002例患者，評估無聚合物西羅莫司和普羅布考洗脫支架與新一代持久性聚合物佐他莫司洗脫支架的長期臨床終點事件影響，隨訪5年，結果顯示，無聚合物的西羅莫司和普羅布考藥物洗脫支架的療效與新一代永久聚合物佐他莫司涂層支架差異無統(tǒng)計學意義，無聚合物西羅莫司和普羅布考洗脫支架和佐他莫司洗脫支架主要終點事件(心源性猝死，靶血管相關性心肌梗死或靶病變血運重建的聯(lián)合)的發(fā)生率分別為23.8%和24.2%，兩組差異無統(tǒng)計學意義。在安全性終點方面，兩組患者明確或可能的支架內血栓發(fā)生率均較低，分別為1.3%和1.6%，兩組差異無統(tǒng)計學意義。因此，無聚合物西羅莫司和普羅布考洗脫支架治療患者的遠期療效與新一代持久性聚合物佐他莫司洗脫支架相似。臨床上有望應用無聚合物藥物洗脫支架替代聚合物藥物涂層支架。

上述研究中，普羅布考無論是作為PCI患者的圍手術期用藥，還是作為支架的藥物涂層，在預防支架再狹窄方面均具有顯著效果。

4 普羅布考在目前指南的推薦情況

綜上所述，普羅布考在調脂、抗炎、抗氧化等方面展現(xiàn)出顯著療效，并且其安全性在臨床研究中不斷得到證實。因此，目前臨床指南中指出，當他汀類藥物不能達到理想的治療目標時，普羅布考可以作為一個聯(lián)合用藥的選擇。

2016年《中國成人血脂異常防治指南》[4]中指出，根據個體調脂療效和耐受情況，適當調整他汀類藥物劑量，若LDL-C水平不達標，可與其他調脂藥物包括普羅布考等聯(lián)合應用，可獲得安全有效的調脂效果(Ⅰ類推薦，B級證據)。

2014 年國際家族性高膽固醇血癥基金會發(fā)布的《國際 FH 基金會患者家族管理的整合指南》[45]中，普羅布考在臨床中常用劑量為0.5 g，2 次/d，主要適用于高膽固醇血癥，尤其是純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)及黃色瘤患者。在成年患者管理中，降低FH患者心血管事件和動脈粥樣硬化進展的風險，他汀類藥物可以聯(lián)合普羅布考，以進一步降低LDL-C水平(Ⅰ類推薦，B級證據)。與他汀類藥聯(lián)合應用時，可以0.25 g/次，2次/d。接受PCI治療的患者，應該在術前1個月～3 d服用，術后維持6個月，劑量是0.25 g/次，2次/d[46]。 另外，《中國女性心血管疾病預防專家共識》[47]建議女性冠心病(Ⅰ級推薦，證據級別A)及其他動脈粥樣硬化性疾病或10年絕對風險>20%的女性(Ⅰ級推薦，證據級別B)，在改善生活方式的同時應用調脂藥物，使LDL-C<100 mg/dl (2.6 mmol/L)，推薦主要干預血脂的藥物包括普羅布考(Ⅰ類推薦，B級證據)。

5 小結

普羅布考作為FDA唯一認證的抗氧化降脂藥，早年因為大家對其服用后出現(xiàn)的HDL-C水平下降、QT間期延長等不良反應認識不足，使其在臨床應用上受到限制。近年研究顯示，普羅布考可顯著降低LDL-C水平，增強HDL的膽固醇逆轉運功能，還具有抗炎、抗氧化、改善內皮功能、抑制炎性單核細胞亞群分化等多種調脂外作用[48-49]。同時，動物實驗和臨床研究進一步證實，普羅布考具有顯著的抗動脈粥樣硬化作用，減少PCI術后再狹窄的發(fā)生率，并可進一步減少主要心血管事件，驗證了普羅布考長期應用的安全性。目前，普羅布考在眾多指南，包括我國最新版的《中國成人血脂異常防治指南》中都受到了推薦，表明普羅布考在他汀治療后ASCVD剩留風險的防治中具有重要地位，需引起臨床醫(yī)生重視。