小劑量阿立哌唑?qū)W氮平致精神分裂癥患者性激素異常的影響

平軍嬌　鄧順順　萬靜　薛坤喜　高永雙　杜寶國

【摘要】 目的：探討合并小劑量阿立哌唑與單用奧氮平對精神分裂癥患者性激素水平的影響。方法：隨機選取本院門診和住院的精神分裂癥患者80例，分為奧氮平+阿立哌唑組（研究組）和奧氮平組（對照組），每組各40例，分別于治療前和治療4、8、12周末測定血清性激素（雌二醇、催乳素和睪酮）水平，比較治療前后各檢測值變化。結(jié)果：兩組治療4、8、12周末性激素水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：奧氮平合并小劑量阿立哌唑與單用奧氮平療效相當(dāng)，但合并阿立哌唑之后能改善性激素的水平。

【關(guān)鍵詞】 奧氮平； 阿立哌唑； 催乳素； 雌二醇； 睪酮

Effect of Combination of Aripiprazole with Olanzapine on Sex Hormone of Patients with Schizophrenia/PING Junjiao，DENG Shunshun，WAN Jing，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（12）：135-137

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of combination of Aripiprazole with Olanzapine and Olanzapine on sex hormone of patients with schizophrenia.Method：A total of 80 cases of schizophrenia patients were randomly divided into research group and control group with number table，40 cases in each group.Patients in research group were given Aripiprazole combined with Olanzapine， while patients in control group received Olanzapine.The sex homone （Estradiol，Prolactin and Testosterone） levels were detected and observed pre-treatment，4，8 and 12 weeks post-treatment.Result：The sex homone levels showed significant difference between the two groups（P<0.05）.Conclusion：Treatment of schizophrenia using the combination of aripiprazole with olanzapine and olanzapine had similar effects， but the research group can slow down the sex homone disorder，and increase the complice and life quality of patients.

【Key words】 Olanzapine； Aripirpazole； Prolactin； Estradiol； Testosterone

First-authors address：The Third Peoples Hospital of Zhongshan City，Zhongshan 528451，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.12.039

精神分裂癥在我國具有較高發(fā)病率[1]，為一種重大精神疾病，隨著精神醫(yī)學(xué)和藥物的發(fā)展更新，目前臨床常用藥物為非典型抗精神病藥物，雖然在療效和耐受性方面優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥，但引起的副反應(yīng)也備受關(guān)注[2-3]。臨床常見非典型抗精神病藥會引起催乳素升高，雌二醇降低，睪酮增高等副反應(yīng)，不同藥物之間影響作用程度不同。奧氮平和阿立哌唑為常用非典型抗精神病藥物，奧氮平療效比較好，錐體外系副反應(yīng)較少，但不良反應(yīng)嚴(yán)重，有研究顯示可導(dǎo)致催乳素升高[4]。高催乳素血癥在男性患者表現(xiàn)為性欲減退，乳房女性化及陽痿等癥狀，女性患者可表現(xiàn)為不孕癥、溢乳、月經(jīng)不調(diào)、乳房增大、閉經(jīng)、多毛癥和性欲減退等，甚至增加生殖系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率[5]。阿立哌唑是一種多巴胺受體部分激動劑藥物，有調(diào)節(jié)性激素水平的作用，并對陽性癥狀和陰性癥狀均有良好效果[6-7]。國內(nèi)外已有文獻報道，阿立哌唑?qū)嗤桶被潜乩鸬男约に匚蓙y有較好效果，但關(guān)于奧氮平與小劑量阿立哌唑的合并尚有爭議，因此本研究對奧氮平合并小劑量阿立哌唑與單用奧氮平對性激素的影響進行對照研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取中山市第三人民醫(yī)院確診為精神分裂癥的患者80例，男44例，女36例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者應(yīng)符合《國際疾病分類（第10版）》ICD-10的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評分>60分；（3）年齡18～60歲；（4）入組前一周內(nèi)未使用其他抗精神病藥物或者一個月內(nèi)未使用長效抗精神病藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和軀體疾病者；（2）哺乳期和孕期婦女；（3）有肥胖或家族史者；（4）患有代謝綜合征者。研究得到中山市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者或其監(jiān)護人對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組給予奧氮平治療（英國禮來制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030512，規(guī)格：5 mg×14片），研究組給予奧氮平合并小劑量阿立哌唑（浙江大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061304，規(guī)格：5 mg×10 s）治療，奧氮平起始劑量為10 mg/L，2周后改為20 mg/L，根據(jù)病情需要再做相應(yīng)調(diào)整，阿立哌唑劑量為5 mg/L，早餐后服用。合并用藥：在治療期間根據(jù)病情給予苯海索、普萘洛爾或苯二氮卓類藥物處理并記錄。

1.3 標(biāo)本采集與測定 入組患者及治療后4、8、12周末采集早晨空腹靜脈血，檢測性激素三項（催乳素、雌二醇和睪酮），儀器和試劑選用Backman Access 2全自動化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 每例患者在入組時和治療后4、8、12周末進行PANSS量表評定，PANSS分值采用減分率表示，計算如下：PANSS減分率=（第1次評分-第2次評分）/第1次評分×100%。結(jié)果表示為：小于25%為無效，25%～49%為進步，50%～74%為顯著進步，大于75%為痊愈，有效=進步+顯著進步+痊愈。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理，計量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用字2表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，以P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較 研究組年齡18～45歲，平均（27.28±6.65）歲；病程2～15年，平均（8.70±2.13）年；受教育年限5～15年，平均（10.50±3.55）年。對照組年齡18～46歲，平均（26.90±6.16）歲；病程2～14年，平均（9.16±2.56）年；受教育年限6～15年，平均（10.05±3.17）年。兩組患者的基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者的有效率比較 4周末，研究組與對照組的有效率分別為45.0%和25.0%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=8.13，P=0.000）；8周末，研究組與對照組的有效率分別為72.5%和70.0%，在12周末分別為87.5%和85.0%，比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=2.25，P=0.325；字2=2.68，P=0.286）。

2.3 兩組性激素水平比較 研究組12周末性激素指標(biāo)與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；而對照組12周末性激素指標(biāo)表現(xiàn)為催乳素升高，雌二醇降低，睪酮升高，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。研究組與對照組治療前相比，性激素三項均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療12周末性激素三項比較，性激素三項均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

3 討論

隨著精神醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，在提高臨床療效的同時，患者的生活質(zhì)量也備受關(guān)注[8]。因此考慮到患者及其家屬的生活質(zhì)量及社會康復(fù)，使用有效和安全的藥物顯得尤為重要。人體催乳素水平受下丘腦-垂體結(jié)節(jié)多巴胺（DA）神經(jīng)元調(diào)節(jié)，而奧氮平為噻吩苯二氮類衍生物，作為一種常用的非典型抗精神病藥物，療效可靠[9]，但其作用機制是對H1受體和D2受體的拮抗作用，患者易出現(xiàn)催乳素水平升高的現(xiàn)象，導(dǎo)致性激素紊亂，影響藥物的耐受性和依從性，而性激素紊亂嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。阿立哌唑作為第三代抗精神病藥物，具有部分激動5-HT1A和D2受體的作用，可拮抗5-HT2A受體，由于不完全阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路多巴胺的活動，不會引起催乳素水平的升高，并可出現(xiàn)催乳素水平的下調(diào)的現(xiàn)象，可調(diào)節(jié)性激素水平[10]。而本研究結(jié)果提示單用奧氮平會導(dǎo)致性激素紊亂，而合并了小劑量阿立哌唑可調(diào)節(jié)性激素至正常水平，這與奧氮平及阿立哌唑的藥物作用機制相一致。

國內(nèi)外有研究表明精神分裂癥的發(fā)病與性腺軸功能失調(diào)有關(guān)，但結(jié)果不一，多數(shù)研究認為精神分裂癥與腦內(nèi)多巴胺活動強度有關(guān)[11-12]。垂體促性腺激素可調(diào)節(jié)雌二醇水平的分泌，而多巴胺對促性腺激素的分泌有抑制作用，所以多巴胺活動強度的異常導(dǎo)致性激素的紊亂，推測為精神分裂癥的致病因素之一[13-14]。本研究結(jié)果提示，單用奧氮平治療后與治療前比較，雌二醇水平明顯低于治療前（P<0.05）；而合并阿立哌唑之后可調(diào)節(jié)雌二醇到正常水平，提示阿立哌唑可能存在特有的作用機制，本研究結(jié)果為進一步深入研究提供數(shù)據(jù)資料。研究顯示催乳素的升高可阻遏卵巢分泌性激素[15]，若女性患者長期處于高催乳素狀態(tài)，可抑制雌二醇分泌，造成性激素紊亂的現(xiàn)象，這與本研究結(jié)果一致。有研究顯示雌激素具有抗精神分裂癥的作用[16]，因此雌激素分泌不足造成的紊亂狀態(tài)可能會引起精神分裂癥患者復(fù)發(fā)，因此合并阿立哌唑之后改善雌二醇的水平顯得尤為重要。

睪酮也是性激素中的主要激素之一，奧氮平會間接引起睪酮的分泌紊亂[17]，本文研究組在合并阿立哌唑之后睪酮逐漸降低并恢復(fù)正常水平，說明阿立哌唑有調(diào)節(jié)睪酮的作用。如果進一步驗證藥物對精神分裂癥患者睪酮的影響，可在以后研究中加大研究樣本量，得出更有說服力的結(jié)果。

綜上所述，兩組總體療效相當(dāng)，但研究組對奧氮平造成的性激素紊亂有改善作用。另外本研究還存在不足之處，例如使用阿立哌唑劑量單一（5 mg/L）、

樣本量較小，進行不同劑量和大樣本的隨機對照研究顯得尤為必要，隨著收集樣本量的提高，希望能對不同劑量的阿立哌唑在治療奧氮平所致性激素紊亂進行研究。

參考文獻

[1]蔣鵬.阿立哌唑與奧氮平治療精神分裂癥患者的療效和對糖脂影響的對比研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（1）：96-98.

[2] Tsehoner A，Engl J，Laimer M，et al.Metabolic side effects of antipsychotic medication[J].Int J Clin Pract，2007，61（8）：1356-1370.

[3]吳小立，魏欽令，鐘智勇，等.阿立哌唑與奧氮平對首發(fā)年輕成人精神分裂癥患者短期內(nèi)代謝風(fēng)險比較[J].中山大學(xué)學(xué)報，2011，32（5）：653-658.

[4]于文娟，朱麗萍.抗精神病藥物引起高催乳素血癥的機制[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2011，24（3）：235-237.

[5]謝筠.阿立哌唑治療氨磺必利致精神分裂癥患者高催乳素血癥的對照研究[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，34（16）：2350-2352.

[6] Montejo A L.Prolactin awareness：an essential consideration for physical health in schizophrenia[J].Eur Neuropsychopharmacol，2008，18（suppl 2）：S108-114.

[7]陳建華，伍遠菲，廖雪珍.奧氮平聯(lián)合阿立哌唑治療女性首發(fā)精神分裂癥患者的療效分析[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（22）：145-146.

[8]辛一帆，李光梅.齊拉西酮與利培酮治療女性精神分裂癥的對照研究[J].西部醫(yī)學(xué)，2013，25（8）：1215-1217.

[9]劉文艷.奧氮平致精神分裂癥患者代謝異常指標(biāo)與血清脂聯(lián)素的相關(guān)性[J].臨床心身疾病雜志，2017，23（5）：21-23.

[10]張勝佳，高鎮(zhèn)松，馬曉強，等.非經(jīng)典抗精神病藥物對精神分裂癥患者糖脂代謝及體質(zhì)量的影響[J].臨床心身疾病雜志，2017，23（6）：28-30.

[11]蔡榮，陳偉意.性激素六項在女性精神分裂癥患者診斷中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代診斷與治療雜志，2013，24（11）：2523.

[12]陳海支，錢敏才，沈鑫華，等.生殖激素水平對女性精神分裂癥患者利培酮所致月經(jīng)延遲的影響[J].中華精神科雜志，2011，44（3）：153-154.

[13]胡君，盧玲.阿立哌唑與奧氮平治療女性精神分裂癥患者的對照研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（8）：42-44.

[14]黃淑燕.齊拉西酮與奧氮平治療早期精神分裂癥的療效與安全性[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（10）：1-4.

[15]吳靜娜，王莉艷，劉維丹，等.2.5、10、15 mg阿立哌唑治療氨磺必利和利培酮所致高催乳素血癥的療效[J].中國生化藥物雜志，2016，1（36）：114-118.

[16]趙中健，孔德榮，李猛，等.阿立哌唑、齊拉西酮與利培酮對女性精神分裂癥患者雌二醇水平的影響[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2015，28（1）：13-15.

[17]劉金霞.抗精神病藥物對女性內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響研究[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（12）：130-131.

（收稿日期：2018-01-22） （本文編輯：周亞杰）