血液系統(tǒng)腫瘤的細(xì)胞治療研究進(jìn)展

白雪　鄧琦

摘 要：隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展與環(huán)境改變，腫瘤發(fā)病率增高，威脅著人們的健康。血液系統(tǒng)是機(jī)體的重要構(gòu)成部分，該系統(tǒng)的腫瘤發(fā)生率有逐年上升的趨勢(shì)。傳統(tǒng)的藥物治療、手術(shù)治療等方式為挽救患者的生命、提高其生活質(zhì)量、提供了更好的選擇。但是，該疾病存在復(fù)發(fā)率較高等現(xiàn)象，亟待開發(fā)更有效的治療方法。細(xì)胞治療為血液腫瘤患者提供了副作用更低的治療手段，延長患者的生存期，提高了生活質(zhì)量。基于細(xì)胞的治療策略，可提高對(duì)血液腫瘤的治療效果。本文對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤的細(xì)胞治療研究進(jìn)行綜述，以期為該疾病的臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞：血液系統(tǒng)；腫瘤；細(xì)胞治療

中圖分類號(hào)：R733 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.10.013

文章編號(hào)：1006-1959（2018）10-0041-04

Advances in Cell Therapy for Blood System Tumor

BAI Xue，DENG Qi

（Department of Hematology，Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300192，China）

Abstract：With the economic development and environmental changes，the incidence of cancer increases，threatening people's health. The blood system is an important part of the body.The incidence of tumors in this system has increased year by year.Traditional medical treatment，surgical treatment and other methods provide better options for saving the lives of patients and improving their quality of life.However，there is a high rate of recurrence of this disease，and it is urgent to develop more effective treatments.Cellular therapy provides patients with blood tumor with less side-effects，prolongs their survival and improves their quality of life.Cell-based therapeutic strategies can increase the therapeutic effect on blood tumors.This article reviews the research on cell therapy of blood system tumors in order to provide reference for the clinical treatment of the disease.

Key words：Blood system；Tumor；Cell therapy

近年來，血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率呈上升的態(tài)勢(shì)，放化療、外科手術(shù)等傳統(tǒng)的治療方式可給部分患者帶來一定的益處，然而，諸如高復(fù)發(fā)、難治愈之類的情況廣泛存在，血液系統(tǒng)腫瘤治療面臨很大挑戰(zhàn)。隨著生物治療技術(shù)的快速發(fā)展，細(xì)胞治療法給血液系統(tǒng)腫瘤治療提高了有力的手段[1]。細(xì)胞免疫治療，是在體外誘導(dǎo)、增殖免疫細(xì)胞，又回輸?shù)綑C(jī)體，達(dá)到提高機(jī)體免疫力、抗擊腫瘤細(xì)胞，治療腫瘤的作用[2]。免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移等起著重要作用，以細(xì)胞免疫療法是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。下文對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤的細(xì)胞治療研究進(jìn)行綜述，以期為該疾病的臨床治療提供參考。

1 T淋巴細(xì)胞治療

骨髓中存在一種多能干細(xì)胞，當(dāng)它遷移至胸腺的時(shí)候，可被誘導(dǎo)分化成T淋巴細(xì)胞，從而具備了免疫作用。T細(xì)胞的表面有復(fù)雜的抗原與受體。T細(xì)胞在血液循環(huán)中有機(jī)會(huì)接觸多種入侵機(jī)體的抗原，提高免疫應(yīng)答作用。T淋巴細(xì)胞治療可以分為兩種類型：①非特異抗原刺激制備的淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）、自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK細(xì)胞）等；②轉(zhuǎn)基因技術(shù)制備的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL細(xì)胞）、CAR-T細(xì)胞等。不同類型T細(xì)胞的療效有別、不良反應(yīng)發(fā)生率不同，對(duì)其進(jìn)行深入了解，有助于在血液系統(tǒng)腫瘤治療中選擇適宜的治療方法，提高患者的療效，改善預(yù)后。

1.1非特異抗原刺激的T淋巴細(xì)胞治療

1.1.1 LAK細(xì)胞 LAK細(xì)胞可以對(duì)抗不同的腫瘤細(xì)胞，如淋巴瘤、白血病等。值得注意的是，它對(duì)正常的骨髓造血干細(xì)胞亦可產(chǎn)生毒性作用。LAK細(xì)胞體外培養(yǎng)時(shí)，擴(kuò)增能力并不強(qiáng)，致使其失去了廣泛應(yīng)用的基礎(chǔ)[3]。

1.1.2 CIK細(xì)胞 人們可以從骨髓、外周血中分離出單核細(xì)胞，在離體環(huán)境中培養(yǎng)，在不同的細(xì)胞因子刺激作用下，擴(kuò)增為CIK細(xì)胞，從而具備較強(qiáng)的細(xì)胞毒性[4]，用于抗血液腫瘤治療[5]。在體外培養(yǎng)，特異誘導(dǎo)、增殖后，可得到濃度較高的CIK細(xì)胞。CIK細(xì)胞具有增殖快、抗瘤活性強(qiáng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，被用于血液腫瘤的治療。相關(guān)機(jī)制包括：①CIK細(xì)胞直接殺傷腫瘤。②間接抗腫瘤。也就是說，CIK細(xì)胞被激活后，能夠分泌復(fù)雜的細(xì)胞因子，直接作用于腫瘤細(xì)胞起到殺傷效果，同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，對(duì)腫瘤間接傷害。③誘導(dǎo)腫瘤凋亡。

楊紅旗等[6]對(duì)21例采用自體CIK細(xì)胞治療血液腫瘤的患者進(jìn)行分析，結(jié)果表明，自體CIK細(xì)胞治療的副作用較小，能夠改善高齡血液腫瘤患者的生存質(zhì)量。CIK細(xì)胞可單獨(dú)治療腫瘤，亦可聯(lián)合其他細(xì)胞進(jìn)行抗腫瘤。當(dāng)單一細(xì)胞治療無法滿足治療需求時(shí)，患者需進(jìn)行聯(lián)合治療，可提高療效，緩解病情。血液腫瘤較嚴(yán)重時(shí)，通常無法靠單一細(xì)胞取得滿意療效，需通過專家會(huì)診，確定治療方案，采取多種細(xì)胞進(jìn)行聯(lián)合治療。成紅[7]對(duì)18例惡性腫瘤術(shù)后患者開展樹突狀細(xì)胞（DC）和CIK細(xì)胞治療，結(jié)果顯示，94.4%的患者在治療后臨床癥狀改善，雖然約78%的患者出現(xiàn)副作用，但是，通過對(duì)癥處理得到緩解。表明DC和CIK細(xì)胞治療在腫瘤術(shù)后預(yù)防性治療時(shí)效果較佳，副作用低，臨床價(jià)值較高。

1.2 CAR-T細(xì)胞

1.2.1 CAR的結(jié)構(gòu) 嵌合抗原受體（CAR）是由T細(xì)胞受體的抗原結(jié)合部位、信號(hào)部位等部分組成的融合蛋白[8]。CAR-T細(xì)胞為基因工程的產(chǎn)物，1989年人們首次構(gòu)建了該細(xì)胞[9]。對(duì)該細(xì)胞不同構(gòu)成區(qū)域的設(shè)計(jì)、改造，可得到不同功能活性的細(xì)胞。

1.2.2 CAR-T細(xì)胞的特點(diǎn) CAR-T細(xì)胞既具備抗體的特異性，又有效應(yīng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性[10]。CAR-T細(xì)胞相較于常規(guī)T細(xì)胞，有其獨(dú)特的性質(zhì)，它有更強(qiáng)的腫瘤靶向性以及殺傷活性，作用更持久性[11]。最早的CAR活性較低，雖然能夠特異性辨別腫瘤細(xì)胞的抗原，但抗腫瘤作用不強(qiáng)[12]。人們加強(qiáng)了對(duì)信號(hào)區(qū)的設(shè)計(jì)，進(jìn)而改造CAR，提高CAR-T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力[13]。

1.2.3 CAR-T細(xì)胞在血液腫瘤治療中的應(yīng)用 CAR-T細(xì)胞可治療血液系統(tǒng)腫瘤，效果良好[14]。CAR-T 細(xì)胞治療血液腫瘤已被應(yīng)用到臨床試驗(yàn)里，不斷積累了不少寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)，顯示出良好的療效與較高的安全性[15]。值得注意的是，治療的時(shí)候也可能出現(xiàn)一些副作用[16]，如神經(jīng)毒性[17]、凝血功能異常[18]、細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、B細(xì)胞發(fā)育不良等[19]。其長期安全性亦值得后繼研究的重點(diǎn)關(guān)注。需客觀看待療效、不良反應(yīng)與安全性的關(guān)系。

1.3 CTL細(xì)胞 CTL是特異的T細(xì)胞，可分泌多種細(xì)胞因子作用于機(jī)體免疫系統(tǒng)。根據(jù)對(duì)抗原的應(yīng)答情況的差異性，可分為3種類型，包括初始、效應(yīng)、記憶CTL。它可以損害病毒、腫瘤等抗原，與NK細(xì)胞一起構(gòu)筑機(jī)體的免疫屏障。它可以誘導(dǎo)穿孔素等分泌，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，具有高效性、抗原特異性[20]。近年來，CTL表位肽疫苗等技術(shù)取得了較快發(fā)展，基于抗原肽的血液腫瘤治療將更好地造?；颊?。

2 NK細(xì)胞治療

2.1 NK細(xì)胞的表型 自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）為淋巴細(xì)胞的一種，NK細(xì)胞的表達(dá)類型主要有CD16和CD56，據(jù)此由可分為多個(gè)亞群。它表面受體多樣，能夠和MHC、非MHC類配體結(jié)合，達(dá)到傳遞激活、抑制信號(hào)的作用。

2.2 NK細(xì)胞的特點(diǎn) NK細(xì)胞在先天免疫系統(tǒng)中具有非常重要的作用，是應(yīng)對(duì)病毒感染等抗原的一道重要防線。在人體外周血淋巴細(xì)胞中，NK細(xì)胞大概占其中的10%，為機(jī)體固有免疫的構(gòu)成基礎(chǔ)，可以將相容性復(fù)合物（MHC）低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞甄別出來，經(jīng)由細(xì)胞毒性效應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用[21]。它還是造血系統(tǒng)的組成部分，近年被用于白血病等血液腫瘤的治療研究。機(jī)體外周血中NK細(xì)胞數(shù)量并不多，要實(shí)現(xiàn)免疫治療的話需要在體外進(jìn)行擴(kuò)增。在體外，可用細(xì)胞因子對(duì)外周血單核細(xì)胞進(jìn)行刺激，促使NK細(xì)胞特異擴(kuò)增。因?yàn)樽泽wNK細(xì)胞不易在體外活化、擴(kuò)增難度較大、腫瘤細(xì)胞比較容易發(fā)生免疫逃逸[22]，故而異體NK細(xì)胞的研究慢慢受到人們的關(guān)注[23]。

2.3 NK細(xì)胞在血液腫瘤治療中的應(yīng)用 據(jù)報(bào)道，半相合異體NK細(xì)胞可增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤作用[24]。有研究將16位高度危險(xiǎn)的腫瘤病人進(jìn)行造血干細(xì)胞治療，回輸純化后的NK細(xì)胞，結(jié)果表明，1/4的患者存活超過5年半[25]。另有研究[26]將29例復(fù)發(fā)難治性急性白血病患兒分為兩組，A組15例給予移植后復(fù)發(fā)難治性急性白血病，B組14例未進(jìn)行過移植治療，都進(jìn)行異體半相合 NK 細(xì)胞治療，結(jié)果表明，同種異體 NK細(xì)胞治療急性白血病效果良好，安全。

運(yùn)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)對(duì)NK細(xì)胞進(jìn)行必要的修飾，能夠增強(qiáng)其抗腫瘤的能力，用特點(diǎn)的基因轉(zhuǎn)染到NK細(xì)胞中，NK細(xì)胞對(duì)于B細(xì)胞腫瘤的殺傷能力進(jìn)一步提高[27]。周峰等[28]在體外運(yùn)用特定的配體細(xì)胞滋養(yǎng)、擴(kuò)增臍血來源自然殺傷（CB-NK）細(xì)胞，研究其抗血液腫瘤的活性，結(jié)果表明，擴(kuò)增的CB-NK細(xì)胞提升了活化型受體的表達(dá)，其殺傷血液腫瘤細(xì)胞的能力得到較大的提高，而且NK細(xì)胞受體的配體特異性仍然保留著，這無疑對(duì)臨床血液腫瘤的細(xì)胞治療有較大的益處。

NK細(xì)胞用于治療血液腫瘤的報(bào)道增多，既能夠直接輸注給受著用于過繼免疫治療，又能夠用于造血干細(xì)胞移植（HSCT）。當(dāng)前，其治療效果已被認(rèn)可，但是副作用尚需更多臨床數(shù)據(jù)積累。

3 HSCT治療

HSCT對(duì)于再生障礙性貧血、急性白血病等多種血液腫瘤的治療都具有良好的作用。HSCT移入具有活力的免疫細(xì)胞，有益于血液腫瘤患者的治療。

3.1親緣單倍體造血干細(xì)胞移植 羅榮牡等[29]對(duì)22例≤14歲的高危惡性血液病患兒進(jìn)行研究，給予親緣單倍體造血干細(xì)胞移植，對(duì)治療后的效果與并發(fā)癥進(jìn)行分析。結(jié)果表明，親緣單倍體因造血干細(xì)胞移植有益于高危血液腫瘤患兒的治療，親緣單倍體供者可作為適宜的供者選擇。

3.2混合外周造血干細(xì)胞移植 韋惠琴等[30]對(duì)4例血液腫瘤患者進(jìn)行混合外周HSCT治療，結(jié)果表明，治療后重建造血功能恢復(fù)較快，并發(fā)癥較少，臨床意義較大。

4結(jié)論

腫瘤是人類面臨的共性問題，當(dāng)前尚無有效治愈手段，極大影響了患者生活質(zhì)量。血液腫瘤并發(fā)癥多、治療時(shí)間長、藥物不良反應(yīng)大、手術(shù)費(fèi)高，帶來較大的家庭壓力、社會(huì)負(fù)擔(dān)。近年，不同方法用于血液腫瘤的治療臨床的實(shí)踐探索增多，但讓醫(yī)生感到困頓的是其復(fù)發(fā)率較高。腫瘤應(yīng)進(jìn)行及時(shí)有效的防治，早診斷、早治療。雖然目前的治法較多，但療效不一，尚缺少有效治療手段。與傳統(tǒng)化療藥相比，細(xì)胞治療策略具有其優(yōu)點(diǎn)，如不良反應(yīng)小、耐受性好，嚴(yán)重毒性反應(yīng)少。醫(yī)生們需要合理使用細(xì)胞療法、制定個(gè)體化使用方案、建立副作用監(jiān)測(cè)預(yù)警機(jī)制、規(guī)范化管理。隨著對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤相關(guān)機(jī)理研究的深入、危險(xiǎn)因素的探索、診斷手段的提高，將為細(xì)胞治療方法的臨床應(yīng)用提供參考。

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收稿日期：2018-2-2；修回日期：2018-2-16

編輯/李樺