血清性激素結(jié)合球蛋白水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系

岳秋娟 王宇鶴 張 敏 邵 莉

(西藏民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，陜西 咸陽 712082)

2型糖尿病(T2DM)是一種以胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷為基礎(chǔ)的慢性、復(fù)雜的代謝性疾病，可致大血管、微血管及神經(jīng)系統(tǒng)多種并發(fā)癥的發(fā)生。其中，糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN) 是最常見的慢性并發(fā)癥之一，進(jìn)展隱匿，以肢體疼痛麻木為主要癥狀，最終可致足部潰瘍、壞疽，甚至截肢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，也稱睪酮-雌激素結(jié)合球蛋白，由肝臟合成，可特異性結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)性激素，調(diào)控血清游離睪酮及雌二醇濃度。有研究表明，血清SHBG水平下降與胰島素抵抗、T2DM等發(fā)生相關(guān)〔1,2〕，其與DPN的發(fā)生、發(fā)展同樣可能存在一定的相關(guān)性，然而目前仍缺乏相關(guān)研究。本研究旨在探討SHBG水平變化對T2DM患者并發(fā)DPN的影響，為DPN的臨床診療提供新思路。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取 2013年1月至2017年1月就診于西藏民族大學(xué)附屬醫(yī)院的T2DM患者198例，其中男105例，女93例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)已確診為T2DM；(2)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)就診時(shí)存在糖尿病急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、低血糖昏迷；(2)合并其他內(nèi)分泌疾?。?3)存在嚴(yán)重的心肺功能疾病、肝功能及腎功能異常、自身免疫系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤；(4)1年內(nèi)有性激素用藥史；(5)存在其他原因所致的周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷；(6)合并腰椎疾病、嚴(yán)重動靜脈血管性病變、既往腦血管疾病史；(7)患有嚴(yán)重精神疾病。對所有納入研究的受試者進(jìn)行神經(jīng)病?？撇轶w、神經(jīng)電生理檢查，根據(jù)評估結(jié)果將受試者分為單純T2DM組(T2DM組)69例及T2DM合并DPN組(DPN組)129例。進(jìn)一步對DPN組進(jìn)行嚴(yán)重程度分級，分為輕度DPN組49例，中度DPN組43例，重度DPN組37例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者納入研究前均簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)及DPN嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn) T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2010年美國糖尿病協(xié)會(ADA)糖尿病(DM)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕。(1)糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%；(2)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，空腹定義為至少8 h內(nèi)無熱量攝入；(3)口服糖耐量試驗(yàn)時(shí)2 h血糖≥11.1 mmol/L；(4)伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；在無明確高血糖時(shí)，應(yīng)通過重復(fù)檢測證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)(1)～(3)。

DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考中國T2DM防治指南(2010年版)〔4〕。明確的DM史；在診斷DM時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；以下4項(xiàng)檢查中如果任1項(xiàng)異常則診斷為DPN：(1)踝反射異常(或踝反射正常，膝反射異常)；(2)針刺痛覺異常；(3)振動覺異常；(4)壓力覺異常。

DPN嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)：采用多倫多臨床評分系統(tǒng)(TCSS)，包括神經(jīng)癥狀評分(下肢疼痛、麻木、乏力、針刺樣感覺、走路不穩(wěn)及上肢癥狀，正常計(jì)0分，若存在相應(yīng)癥狀計(jì)1分，共6分)、神經(jīng)反射評分(深腱反射包括踝反射和膝反射，為雙側(cè)計(jì)分，正常計(jì)0分，減弱計(jì)1分，消失計(jì)2分，共8分)及感覺功能檢查評分(單側(cè)拇趾的痛覺、溫度覺、觸壓覺、振動覺、位置覺，正常0分，異常1分，共5分)，3個(gè)部分總分19分，6～8分為輕度DPN組，9～11分為中度DPN組，12～19分為重度DPN組〔5〕。

1.3研究方法

1.3.1身體指標(biāo)測量 由經(jīng)驗(yàn)豐富的護(hù)士對受試者進(jìn)行統(tǒng)一測量，包括身高、體重、腰圍及血壓。測量血壓前，受試者需在安靜環(huán)境中休息3 min，采用校正后的歐姆龍HEM-7201型上臂式電子血壓計(jì)(歐姆龍大連有限公司生產(chǎn))測量受試者坐位時(shí)右上臂動脈血壓，間隔2 min后再次測量，取兩次測量平均值。

1.3.2血液標(biāo)本采集 受試者均采集清晨空腹靜脈血6 ml，室溫下3 500 r/min離心7 min，分離血清，置于-20℃保存。

1.3.3臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測量 采用Snibe MAGLUMI 4000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清SHBG、空腹胰島素(FINS)水平。采用羅氏全自動生化分析儀檢測三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿酸(UA)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、尿素氮(BUN)、FPG水平。采用TOSOH HLC-723G7型全自動糖化血紅蛋白分析儀高壓液相法檢測HbA1c。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)= FPG(mmol/L) × FINS (mIU/L) /22.5。

1.3.4踝肱指數(shù)(ABI)的測量 采用歐姆龍全自動動脈硬化檢測儀測量ABI，患者檢查前2 h禁止吸煙，靜息狀態(tài)下平臥15 min,暴露雙上臂及踝部，綁縛血壓袖帶，上臂袖帶氣囊處對準(zhǔn)肱動脈，下肢袖帶氣囊處位于下肢脛前動脈處，距內(nèi)踝2 cm。ABI為腳踝收縮壓/上臂收縮壓，ABI 0.9～1.3為正常，<0.9考慮存在外周血管疾病。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，多組間連續(xù)變量比較采用方差分析，并采用LSD法兩兩比較；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；采用二元Logistic回歸分析進(jìn)一步討論DPN的相關(guān)危險(xiǎn)因素；診斷截?cái)嘀导扒€下面積(AUC)采用受試者工作特征(ROC)曲線進(jìn)行分析，評估血清SHBG在DPN中的診斷價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1不同分組臨床資料比較 DPN組年齡、病程、腰圍、收縮壓水平顯著高于T2DM組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而ABI水平顯著低于T2DM組，且隨著神經(jīng)病變嚴(yán)重程度的增加而逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2不同組別SHBG及其他臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 DPN組SHBG水平顯著低于T2DM組，且隨著DPN病情程度的加重而逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DPN組UA、HOMA-IR、FPG、HbA1c顯著高于T2DM組，且UA、HOMA-IR水平隨著DPN病情程度的加重而升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 各組臨床資料比較

與T2DM組相比：1)P<0.05；與輕度DPN組相比：2)P<0.05；與中度DPN組相比：3)P<0.05；下表同

表2 各組SHBG及其他臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3Logistic回歸分析 以DM患者是否合并DPN為因變量，以上組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，即SHGB、病程、腰圍、收縮壓、ABI、UA、HbA1c、FPG、HOMA-IR為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果提示SHBG水平升高為DPN的保護(hù)因素，而DM病程、FPG、ABI、UA水平、HbA1c為危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 Logistic回歸分析

2.4血清中SHBG水平對DPN的診斷價(jià)值 采用ROC曲線評價(jià)血清SHBG水平對于DPN的診斷價(jià)值，血清SHBG水平區(qū)分DPN組與DM組的AUC為0.802(95%CI:0.725～0.880,P=0.000)，截?cái)嘀等?4.02 mmol/L時(shí)，敏感性與特異性分別為82.9%與61.5%，說明血清SHBG水平檢測可以作為DPN診斷的生物標(biāo)志物。

3 討 論

DPN為DM最常見的并發(fā)癥之一〔6〕，約一半以上的DM病人最終會發(fā)展為DPN。DPN的發(fā)病機(jī)制目前仍未完全明確，可能為多種因素綜合作用，包括線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激、多元醇通路激活、晚期糖基化終產(chǎn)物、氧化和糖基化低密度脂蛋白等〔6〕。SHBG是一種分子量為90 kD的調(diào)節(jié)性激素的特異性結(jié)合蛋白，由肝臟合成，每個(gè)SHBG上有2個(gè)性激素結(jié)合位點(diǎn)，可調(diào)控血清性激素(游離睪酮、雌二醇)水平〔7〕。陳珊珊等〔8〕的研究提示性激素水平與T2DM之間有一定關(guān)系。說明血清SHBG水平可能通過調(diào)控體內(nèi)性激素濃度而對T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響。劉英等〔9，10〕的研究則進(jìn)一步直接證實(shí)了SHBG水平降低與胰島素抵抗、DM及代謝綜合征的發(fā)生均存在密切聯(lián)系。SHBG作為T2DM發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其與DPN發(fā)生發(fā)展的關(guān)系十分重要。

長期慢性的高血糖環(huán)境可改變周圍神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外滲透壓，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞腫脹，產(chǎn)生病變；而隨著DM病程的延長，神經(jīng)細(xì)胞腫脹程度愈發(fā)嚴(yán)重，可進(jìn)一步加重周圍神經(jīng)的損傷及病變，使DM患者DPN的發(fā)生率顯著提高〔11〕。FPG和HbA1c反映了DM患者血糖控制情況，水平升高提示DM患者長期暴露于高糖環(huán)境中，可導(dǎo)致微血管損傷及微循環(huán)障礙，增加DPN發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)〔12〕。UA水平升高時(shí)，常以微結(jié)晶形式被析出，沉積附著于血管壁，發(fā)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮〔13〕；同時(shí)，UA升高促進(jìn)了脂質(zhì)的過氧化，氧自由基生成增加，參與炎癥反應(yīng)，進(jìn)而使組織缺血，也可使周圍神經(jīng)受到損傷〔14〕。ABI則反映了動脈血管硬化情況，既往有研究提示動脈硬化與DPN的發(fā)生密切相關(guān)〔15,16〕，與本研究結(jié)果一致。考慮可能的機(jī)制為動脈硬化直接導(dǎo)致的包括神經(jīng)滋養(yǎng)血管在內(nèi)的微循環(huán)障礙。

本研究提示SHBG水平升高為DPN的保護(hù)因素，而SHBG水平下降使DM患者DPN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。既往研究提示高UA血癥患者常常具有更高的胰島素抵抗水平〔17〕，SHBG降低可能通過促進(jìn)脂質(zhì)生成的增加及胰島素抵抗的增加等參與了高UA血癥的發(fā)生，進(jìn)一步增加DPN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。ABI反映了動脈血管硬化情況，Olszanecka 等〔18〕發(fā)現(xiàn)SHBG水平與動脈硬化存在一定的相關(guān)性，因此，DM患者中，與SHBG下降相關(guān)的動脈硬化也可致DPN的發(fā)生率顯著升高。這些均說明了SHBG水平下降能夠通過促進(jìn)DPN相關(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)生進(jìn)一步促進(jìn)DPN的發(fā)生。本研究進(jìn)一步進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果提示血清SHBG水平可以作為DPN診斷的標(biāo)志物且診斷性能良好。

目前臨床上，診斷DPN操作相對繁瑣，且存在漏診及誤診可能性，結(jié)合血清SHBG水平檢測能夠?qū)PN進(jìn)行早期診斷，并及早進(jìn)行干預(yù)，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，血清SHBG水平下降與DPN的發(fā)生存在相關(guān)性，其可能是DPN發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。血清SHBG水平在診斷DPN中有很好的實(shí)用價(jià)值。進(jìn)一步對SHBG進(jìn)行研究，可為DPN的早期診斷提供更簡便、快捷的手段;SHBG及其相關(guān)分子途徑可能成為DPN治療的新靶點(diǎn)，為DPN的臨床診療提供新策略。