胃癌與高凝血狀態(tài)關系的研究現(xiàn)狀

潘理會　李育莊　李春輝

摘 要：近年來，惡性腫瘤患者的高凝血狀態(tài)越來越受到關注。胃癌患者高凝血狀態(tài)與多種機制有關，胃癌本身可導致凝血系統(tǒng)激活，使血液處于高凝狀態(tài)。而凝血功能的激活又促進了腫瘤的進展，是影響患者預后的重要因素。本文對胃癌患者高凝血狀態(tài)的形成機制、臨床表現(xiàn)及干預治療進展進行綜述，為臨床胃癌的診治提供理論依據(jù)。

關鍵詞：胃癌；高凝血狀態(tài)；形成機制

中圖分類號：R735.2 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.11.005

文章編號：1006-1959（2018）11-0015-04

Research Status of the Relationship between Gastric Carcinoma and Hypercoagulable State

PAN Li-hui1，LI Yu-zhuang2，LI Chun-hui2

（1.Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China；

2.Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China）

Abstract：In recent years，more and more attention has been paid to the hypercoagulant state of malignant tumor patients.The hypercoagulable state of gastric carcinoma is related to many mechanisms.Gastric carcinoma itself can lead to the activation of coagulation system and make the blood in hypercoagulable state.The activation of coagulation function promotes the progression of tumor and is an important factor affecting the prognosis of patients.In this paper，the mechanism of hypercoagulable state，clinical manifestation and progress of intervention therapy in patients with gastric carcinoma are reviewed，which provides theoretical basis for the diagnosis and treatment of gastric carcinoma.

Key words：Gastric carcinoma；Hypercoagulable state；Formation mechanism

胃癌（gastric carcinoma）是常見的消化道腫瘤，胃癌的發(fā)生、發(fā)展常伴發(fā)凝血功能異常，使血液處于高凝血狀態(tài)。高凝血狀態(tài)（hypercoagulable state）是指由先天或獲得性原因導致的血液極易凝結的病理狀態(tài)，是動靜脈血栓形成的主要病理基礎和潛在危險。早在1865年，Armand通過觀察1例胃癌患者形成靜脈血栓事件，首次提出胃癌患者存在凝血功能異常，易發(fā)生血液凝結和血栓栓塞癥[1]。有資料顯示，胃癌患者高凝血狀態(tài)和彌漫性血管內凝血（DIC）的發(fā)生率分別是31.1%和47.8%[2]。目前高凝血狀態(tài)被認為是繼侵襲轉移之后威脅腫瘤患者生命安全的又一重要因素，已成為腫瘤的研究熱點，本文就近年來胃癌中高凝血狀態(tài)的形成機制、臨床表現(xiàn)及預防治療的研究成果綜述如下。

1胃癌高凝血狀態(tài)的發(fā)生機制

胃癌的高凝狀態(tài)涉及多種因素影響，如促凝物質增多、凝血-纖溶系統(tǒng)功能失衡、血流循環(huán)改變等。而血液高凝狀態(tài)又極大的促進了腫瘤的生長和轉移，是影響患者預后的重要因素。

1.1腫瘤細胞釋放促凝物質

1.1.1組織因子 組織因子（tissue factor，TF）又稱凝血因子Ⅲ，是一種存在于細胞表面的跨膜糖蛋白，可通過結合凝血因子Ⅶ啟動外源性凝血途徑，導致血液高凝狀態(tài)。腫瘤細胞不僅本身能表達TF，還能誘導宿主細胞（內皮細胞、單核細胞、上皮細胞等）表達TF，參與凝血過程。TF是引發(fā)外源性凝血通道的始動因子，在胃癌等多種腫瘤血液中都有高表達，并與腫瘤惡性程度相關。研究顯示在胃癌、結腸癌、腎癌等癌組織中TF呈大量升高狀態(tài)，并與血栓發(fā)病機制相關[3]。也有研究研顯示TF在胃癌的原發(fā)灶和淋巴結轉移灶中都有較高的表達，TF的過表達對腫瘤的生長和淋巴結轉移有促進作用[4]。目前有關TF激活凝血活性的具體機制還不十分明白，有待于進一步研究驗證。

1.1.2癌促凝素 癌促凝素（cancer procoagulant，CP）是一種半胱氨酸蛋白酶，存在于癌組織與血清中，能不依賴Ⅶ因子而直接激活凝血因子Ⅹ啟動凝血程序。腫瘤細胞可分泌CP入血，觸發(fā)凝血機制，增加血液的凝固。我國學者朱耿慧于1996年首次從胃癌組織中分離出CP，并提出胃癌細胞自身能夠合成和釋放促凝血物質，與患者的凝血功能紊亂相關。Kozuszko等[5]比較了食管癌、胃癌、直腸癌患者血清中CP活性在手術切除前后的變化，經(jīng)根治性手術切除的患者與未根治性切除及發(fā)生轉移的患者相比其血清中CP的活性下降，說明CP在血液高粘稠中發(fā)揮著作用。近年關于CP與胃癌發(fā)生機制的研究報道較少，其作為腫瘤監(jiān)測和診斷的潛在指標尚需大量前瞻性臨床研究加以證實。

1.2血細胞 血小板除具有止血、凝血作用外，還可激活多種促凝物質參與凝血反應。腫瘤細胞可通過多個環(huán)節(jié)激活血小板并增強其粘附能力，促進血管內凝血。有資料顯示[5]，胃癌細胞可誘發(fā)血小板繼發(fā)性增多，且隨著TNM分期增高，血小板增多比例越高。楊麗紅等[6]分析胃癌患者血小板和高血凝狀態(tài)的相關關系，發(fā)現(xiàn)隨著患者外周血血小板計數(shù)（PLT）增高，血液粘稠度越大，腫瘤的臨床分期也越高，說明血小板參與了血液凝聚和腫瘤進展的過程。還有資料顯示[7]，胃癌細胞可與血小板相互作用，對機體凝血與抗凝血系統(tǒng)間動態(tài)平衡構成破壞，導致血漿中凝血成分發(fā)生改變，凝血功能異常，使血液進入高凝狀態(tài)。馬偉達等[8]發(fā)現(xiàn)，胃癌老年患者血液隨著PLT計數(shù)升值，凝血活性增強，且隨著腫瘤分期、浸潤深度、淋巴結或血行轉移發(fā)生更為顯著?？傊?，血小板參數(shù)與胃癌的臨床病理分期相關，可為胃癌的惡性程度的判斷和治療方案提供參考依據(jù)。

1.3凝血-纖溶系統(tǒng) 正常情況下，機體凝血-纖溶系統(tǒng)保持動態(tài)平衡，一旦失衡，就會發(fā)生出血或凝血現(xiàn)象。腫瘤細胞可通過多條途徑破壞凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)的平衡，導致機體凝血功能異常，引發(fā)高凝狀態(tài)。Monreal[1]等報道，胃癌患者普遍存在著凝血、抗凝血和纖溶功能失衡，使血液進入高凝和纖溶亢進狀態(tài)。

1.3.1纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activatorinhibitor-1，PAI-1）是纖溶系統(tǒng)的重要組成成分，是纖溶酶原活化系統(tǒng)的主要抑制因子。組織型纖溶酶原激活物（tPA）是纖溶系統(tǒng)的生理性激活劑，能特異的激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，降解纖維蛋白，在血液纖溶中發(fā)揮著重要作用，PAI-1能特異性與t-PA以1∶1的比例結合形成復合物，使t-PA含量減少及纖溶活性喪失。PAI-1通常是由血小板和內皮細胞分泌，而多種腫瘤細胞不僅自身表達，還可通過多種炎癥因子增加內皮細胞的分泌[9]。PAI-1含量或活性增高，提示機體纖溶功能受損、促凝活性增強。楊芳等[10]檢測了胃癌患者手術前后血漿中PAI-1和t-PA的含量變化，結果顯示，術后患者血漿t-PA和PAI-1含量均不同程度的下降，但只有t-PA與術前相比有統(tǒng)計學差異，t-PA含量的降低，與PAI-1結合物減少，游離的PAI-1增多，使機體凝血活性增強，提示在抗癌治療時可適當應用溶栓藥物。蔡芬等[11]報道血漿PAI-1含量與胃癌進展及預后不良顯著相關，PAI-1含量變化可作為預后判斷及治療方案制定的有效指標?？傊O(jiān)測和干預PAI-1表達水平，有助于調控血液凝聚狀態(tài)，提高胃癌的治療療效。

1.3.2凝血酶-抗凝血酶復合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）是凝血酶生成標志物之一，在凝血功能早期改變和血栓前狀態(tài)即可明顯升高。血漿TAT水平升高，反映體內凝血活性增強，血栓形成風險增加。腫瘤本身可產(chǎn)生TAT，TAT高表達在多種腫瘤中。Fidan等[12]研究報道，胃癌患者TAT水平的升高，使血液凝固性增加，血栓形成風險的提高。段雪輝等[13]研究顯示，胃癌患者血漿TAT水平明顯升高，且與轉移淋巴結數(shù)目相關，提示TAT高表達增加了血液粘聚性，進而促進腫瘤細胞的侵襲和轉移，可作為評估胃癌高危人群及轉移復發(fā)的分子標識。

1.3.3凝血酶激活的纖溶抑制物（thrombin activated fibrinolysis inhibitor，TAFI）是由肝臟合成的具有血漿羧肽酶樣活性單鏈糖蛋白，在血漿中以酶原形式存在。TAFI通過降解纖維蛋白羧基末端的賴氨酸殘基，抑制纖溶酶活化，發(fā)揮抗纖溶的作用。腫瘤細胞可通過釋放炎性細胞因子促進肝細胞或內皮細胞合成和分泌TAFI。TAFI水平升高，提示體內纖溶活性受到抑制，有血栓形成傾向。研究認為血漿TAFI指標異常與癌細胞自身的釋放、局部侵潤及癌細胞遷移有關。王麗麗等[14]研究發(fā)現(xiàn)不同分期胃癌血漿中均存在高水平TAFI，且隨著表達的升高其凝血狀態(tài)越嚴重，提示纖溶抑制功能增強是誘發(fā)血栓栓塞的風險因素之一。張鈞[15]研究表明胃癌患者TAFI和TAT水平均高于健康者，并與病理分期、遠處轉移呈正相關，提示TAFI和TAT的表達與惡性腫瘤細胞之間存在一定的生物學行為，凝血激活、纖溶抑制等多種調節(jié)因子共同促進胃癌患者的高凝血狀態(tài)?？梢?，TAFI作為一種的纖溶抑制因子，在胃癌的侵襲、轉移中高表達，促進了腫瘤的侵潤、轉移，為腫瘤轉移、復發(fā)的研究打開了一條新思路。

1.4血流因素 血液流變學異常及微循環(huán)障礙可導致胃癌患者血液粘度異常，闞捷等[16]對中晚期胃癌患者和健康人群的血流變學進行對比分析，結果顯示胃癌患者全血粘度、血漿粘度、血沉、血沉方程K值、紅細胞凝集指數(shù)、電泳指數(shù)等檢測指標均高于正常對照組，表明胃癌患者血液處于高粘滯狀態(tài)。胃癌患者因活動減少及局部腫塊壓迫，導致血流瘀堵，血流不暢，使血液濃、粘、凝、聚度加劇。血液高粘聚狀態(tài)，有利于腫瘤的生長、轉移和浸潤，所以改善血液流變學狀態(tài)和微循環(huán)障礙是胃癌綜合療效的一項重要手段，應加以重視。

1.5獲得性促凝因素 在胃癌臨床治療中，手術創(chuàng)傷以及放、化療藥物的使用均可不同程度的導致血管內皮細胞受損，血細胞粘附及促凝物質釋放，加重血液高凝狀態(tài)。Rollins等[17]報道胃癌患者行根治行手術后，靜脈血栓栓塞癥（VIE）發(fā)生率為13%，手術干預治療可提高患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（VTE）的風險，且這種高風險可持續(xù)到術后7天。長期放、化療所致反應性血小板增多是胃癌患者血液高凝狀態(tài)的主要成因[18]。總之，手術、放化療期患者的凝血功能的動態(tài)監(jiān)測尤為重要，對治療方案制定有重要的指導價值。

2胃癌患者高凝血狀態(tài)的防治

血液高凝狀態(tài)嚴重影響胃癌患者的生活質量和生存期，若能及時發(fā)現(xiàn)并采取有效的抗凝治療，改善凝血功能，緩解高凝狀態(tài)，避免血栓并發(fā)癥的形成，對抑制腫瘤的侵潤和轉移有積極意義。

2.1抗凝藥物在胃癌治療中的應用 肝素（UFH）是高度硫酸化的蛋白多糖，作為抗凝劑被廣泛應用于臨床。低分子肝素（low molercular weight heparin，LMWH）是由肝素經(jīng)化學或酶解聚得到的低分子量肝素片段，具有抗凝血、抗血栓的作用，進而抑制腫瘤細胞的浸潤和轉移。楚蔚琳等[19]研究表明LMWH對預防化療期間胃癌患者的血液栓塞性疾病療效顯著，可明顯的降低血栓的形成風險。樓建等[20]研究表明，LMWH聯(lián)合替吉奧與紫杉醇治療進展期胃癌，能改善患者血液高凝狀態(tài)，減少血栓并發(fā)癥的發(fā)生?？梢姡头肿痈嗡乜鼓Ч己?，對防止栓塞形成，提高綜合治療療效，延長生存期有重要價值。

2.2中醫(yī)藥對胃癌凝血功能的影響 中醫(yī)認為，腫瘤的高血凝狀態(tài)與血脈瘀滯、瘀血內結有密切關系，現(xiàn)代醫(yī)學研究證實，活血化瘀類中藥具有較好的抗凝血、改善血液循環(huán)、促進血栓溶解作用。成匯[21]報道消化道腫瘤普遍存在高血凝狀態(tài)，血瘀證是其重要證型。杜艷茹等[22]運用化濁解毒方治療慢性萎縮性胃炎胃癌前病變濁毒內蘊癥患者，并以臨床療效較好的復方中成藥胃復春片作對照，結果顯示該方能明顯降低患者全血粘度和血漿粘度，促進胃粘膜的修復，臨床療效顯著。樊淑梅等[23]觀察了丹參注射液對胃癌術后患者血液高凝狀態(tài)的影響，結果顯示該方能降低凝血指數(shù)，減少深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的發(fā)生率。總之，活血化瘀類中藥能明顯的改善胃癌患者血瘀癥狀態(tài)，在臨床治療中具有較好的輔助作用，應大力開發(fā)和挖掘。

3小結

胃癌患者普遍存在高粘、高凝、高聚狀態(tài)，而血液高凝狀態(tài)在腫瘤的血管栓塞、細胞浸潤和轉移起著重要作用。所以在胃癌患者臨床治療時同時監(jiān)測患者凝血指標的變化，及時采取降低血液黏度，有效避免血栓事件發(fā)生，對抑制腫瘤的惡性增殖和侵襲轉移，提高治愈率、生存質量都有積極作用。對胃癌高血凝狀態(tài)的發(fā)生機制和危險因素的研究，可為臨床預防高凝狀態(tài)和應用抗凝藥物治療提供了理論依據(jù)，為抗腫瘤治療提供一條嶄新的途徑，值得大規(guī)模的研究探討。

參考文獻：

[1]Monreal M，Lensing AM，Prins MH，et al.Screening for occult cancer in patients with acute deep vein thrombosis or pulmonary embolism[J].J Thromb Haemost，2004，2（6）：876-881.

[2]Tas F，Ciftci R，Kilic L，et al.Clinical and prognostic significance of coagulation assays in gastric cancer[J].J Gastrointest Cancer，2013，44（3）：285-292.

[3]張國鳳，楊麗萍.惡性腫瘤與凝血功能的回顧性研究[J].吉林醫(yī)學，2010，31（11）：1561-1563.

[4]Zhang X，Cui MM，F(xiàn)u S，et al.Platelet distribution width correlates with prognosis of gastric cancer[J].Oncotarget，2017，8（12）：20213-20219.

[5]李君，劉宇.血小板計數(shù)與胃癌TNM分期的關系[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2012，20（10）：2143-2144.

[6]楊麗紅，金艷慧，王明山.胃癌患者血小板和高凝狀態(tài)有關參數(shù)的變化和意義[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學，2009，21（2）：101-108.

[7]Eser M，Kement M，Balin S，et al.Is there any role of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in the development of a hypercoagulble state in gastric cancer[J].World J Surg Oncol，2012，10（9）：32-37.

[8]馬偉達，王樹生，金正賢，等.老年胃癌患者凝血指標、血小板計數(shù)變化與腫瘤侵犯深度、分期及淋巴結、血行轉移的關系[J].中國老年學雜志，2014，21（34）：6022-6023.

[9]趙晶，姜達.惡性腫瘤高凝狀態(tài)及其干預[J].癌癥進展，2013，11（1）：48-52.

[10]楊芳，祭芬，黃吉娥，等.胃癌手術前后血漿PAI-1、t-PA水平及臨床價值[J].貴陽醫(yī)學院學報，2011，36（6）：622-623.

[11]蔡芬，曾小菁.血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1、組織型纖溶酶激活物在胃癌侵襲與轉移中的作用[J].中外醫(yī)學研究，2014，12（7）：56-58.

[12]Fidan E，Kavgac I，Orem A，et al.Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and thrombin-antithrombin-Ⅲ-complex levels in patients with gastric cancer[J].Tumour Biol，2012，33（15）：1519-1525.

[13]段雪輝，吳偉東，譚燕萌，等.血漿TAFI與TAT水平與胃癌的關系[J].腫瘤，2016，1（36）：215-219.

[14]王麗麗，于超，徐成偉.胃癌患者血漿凝血酶激活的纖溶抑制物水平與臨床意義[J].山東大學學報（醫(yī)學版），2014，52（2）：73-77.

[15]張鈞.胃癌患者血漿TAFI及TAT的變化及臨床意義[J].實用癌癥雜志，2016，31（3）：390-392.

[16]闞捷，劉麗萍，本巴吉，等.西寧與周邊地區(qū)胃癌患者血流變指標變化及臨床意義的研究[J].高原醫(yī)學雜志，2013，23（1）：9-12.

[17]Rollins KE，Peters CJ，Safranek PM，et al.Venous thromboembolism in oesophago-gastrc carcinoma：incidence of symptomatic and asymptomatic events following chemotherapy and surgery [J].Eur J Surg Oncol，2011，37（12）：1072-1077.

[18]Gu X，Gao XS，Cui M，et al.Clinicopathological and prognostic significance of plateletto lymphocyte ratio in patients with gastric cancer[J].Oncotarget，2016，7（31）：49878-49887.

[19]楚蔚琳，王笑荷，楚蔚昕.低分子肝素（LMWH）預防腫瘤化療期間血栓性疾病的臨床研究[J].藥物研究進展，2015，7（14）：134-135.

[20]樓建，周月芬，吳敏華，等.低分子肝素對胃癌患者治療效果及腎功能影響[J].世界華人消化雜志，2017，25（3）：276-280.

[21]成匯.消化道腫瘤血瘀證研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2014，22（5）：1203-1206.

[22]杜艷茹，李佃貴，王春浩，等.化濁解毒方治療慢性萎縮性胃炎胃癌前病變濁毒內蘊證患者119例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2012，53（1）：87-88.

[23]樊淑梅，任寶軍，翟英姬.丹參注射液對胃癌術后患者血液高凝狀態(tài)的影響[J].中國新藥雜志，2012，21（21）：2525-2538.

收稿日期：2017-12-28；修回日期：2018-3-21

編輯/楊倩