功能性便秘的治療進(jìn)展

功能性便秘(FC)是常見的功能性胃腸病，是一類無明顯器質(zhì)性病變，臨床表現(xiàn)以排便困難、排便次數(shù)減少或排便不盡感為主，且不符合腸易激綜合征(IBS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可能存在腹痛和(或)腹脹癥狀，但不是主要表現(xiàn)的疾病[1]。2016年5月發(fā)布的功能性胃腸病羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)雖然仍將FC和便秘型腸易激綜合征(IBS-C)作為兩種疾病，但也指出兩者可不再視為獨(dú)立的疾病[2]。根據(jù)腸道動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，F(xiàn)C可分為慢傳輸型便秘(STC)、出口梗阻型便秘(OOC)和混合型便秘。FC嚴(yán)重影響患者的生理和心理健康，針對(duì)FC的主要治療手段有改變飲食習(xí)慣和生活方式、藥物治療、腸道微生態(tài)治療、生物反饋治療和振動(dòng)膠囊。FC治療效果的評(píng)估指標(biāo)主要有每周完全自主排便(CSBM)次數(shù)、每周自主排便(SBM)次數(shù)、結(jié)腸運(yùn)輸功能、Bristol糞便性狀評(píng)分、PAC-SYM便秘相關(guān)癥狀評(píng)分、PAC-QOL生活質(zhì)量評(píng)分等。本文對(duì)FC治療方法的進(jìn)展作一綜述。

1 改變飲食習(xí)慣和生活方式

改變飲食習(xí)慣和生活方式是FC初診患者的首選治療方案，具有價(jià)格低廉、無不良反應(yīng)、患者接受度高的優(yōu)點(diǎn)。大量FC相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查該方法有效，F(xiàn)C與飲食及生活方式的相關(guān)性分析顯示，液體攝入少，飲食中纖維含量低、缺乏運(yùn)動(dòng)等是FC的高危因素[3]。在國內(nèi)外指南中也指出增加膳食纖維和液體的總攝入量、適量增加運(yùn)動(dòng)以及養(yǎng)成良好的排便習(xí)慣是FC的基礎(chǔ)治療[4-5]。此外，在功能性胃腸病羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)中也提及食用干李子(每日2次，每次50 g)和大麻種子提取物(每日2次，每次7.5 g)可以明顯改善便秘癥狀[1]。

2 藥物治療

當(dāng)改變飲食和生活方式的療效不滿意時(shí)，口服瀉藥是臨床較常采取的治療方式，目前主要有滲透性瀉藥、刺激性瀉藥、腸道促分泌劑、5-羥色胺4(5-HT4)受體激動(dòng)劑和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑。藥物治療的優(yōu)勢在于療效佳、患者接受度高，缺點(diǎn)為易產(chǎn)生依賴性以及腹瀉、腹脹等不良反應(yīng)較多。

2.1 滲透性瀉藥

滲透性瀉藥可產(chǎn)生腸腔內(nèi)的滲透梯度，使水和電解質(zhì)沿梯度進(jìn)入腸腔，以增加糞便的含水量和體積，代表藥物有聚乙二醇、乳果糖。有研究顯示乳果糖在提高排便次數(shù)、改善糞便性狀、緩解腹痛等方面均遜于聚乙二醇[6]。此外，亦有研究顯示應(yīng)用吸收性較差的鹽如硫酸鎂和磷酸鹽等治療FC獲得了較好的療效[7]。

2.2 刺激性瀉藥

刺激性瀉藥可促進(jìn)腸道分泌水和電解質(zhì)，并可刺激腸道蠕動(dòng)和前列腺素的釋放，增強(qiáng)結(jié)腸的運(yùn)輸功能[8]。相關(guān)研究顯示，與安慰劑相比，比沙可啶治療組每周>3次CSBM的可能性為安慰劑組的2.46倍(95%CI：1.14～5.31)，匹克硫酸鈉組則為2.83倍(95%CI：1.27～6.31)，比沙可啶療效的綜合評(píng)價(jià)要優(yōu)于匹克硫酸鈉及腸道促分泌劑[9]。

2.3 腸道促分泌劑

腸道促分泌劑是一類直接作用于腸上皮細(xì)胞的藥物，可增加腸腔內(nèi)液體的分泌，代表藥物有魯比前列酮、利那洛肽和普卡那肽。魯比前列酮是全球首個(gè)上市的選擇性氯離子通道激活劑，可通過激活上皮尖端管腔細(xì)胞膜上的2型氯離子通道增加氯離子的分泌，并可使鈉離子和水進(jìn)入腸腔，從而增加排便。該藥于2006年1月經(jīng)美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市，現(xiàn)已有中國醫(yī)藥企業(yè)獲得該藥在國內(nèi)的代理權(quán)。在Johanson等[10]的多中心對(duì)照試驗(yàn)中，應(yīng)用魯比前列酮治療4周后，試驗(yàn)組與安慰劑組相比，不僅排便次數(shù)增加，糞便性狀和腹脹等癥狀也得到改善，常見的藥物不良反應(yīng)是惡心。利那洛肽和普卡那肽均是鳥苷酸環(huán)化酶C受體激動(dòng)劑，可增加氯離子和碳酸氫鹽在腸腔內(nèi)的分泌，從而加快腸道的傳輸功能。兩種藥物分別于2012年8月和2017年1月經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市，目前暫未進(jìn)入中國市場。研究顯示利那洛肽和普卡那肽治療便秘的療效及藥物耐受性相似，兩者的輕度不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。

2.4 5-HT4受體激動(dòng)劑

5-HT4受體激動(dòng)劑是促動(dòng)力劑的一種，可分為非選擇性和選擇性。非選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑代表藥物有莫沙必利，但目前為追求更少的不良反應(yīng)，更推薦選用高選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑，如普蘆卡必利。普蘆卡必利作用于腸道神經(jīng)元，使消化道縱行平滑肌收縮和環(huán)形平滑肌松弛，從而增加腸道動(dòng)力[12]。在Emmanuel等[13]的研究中，280例FC患者被隨機(jī)分為3組，分別給予2 mg、4 mg普蘆卡必利及安慰劑，治療12周后普蘆卡必利2 mg組和4 mg組結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間分別減少了12 h(95%CI：-18.9～-5.1)和13.9 h(95%CI：-20.5～-7.4)，對(duì)照組(112例)則增加了0.5 h(95%CI：-4.5～5.5)，結(jié)果顯示該藥物可加快腸道運(yùn)動(dòng)和緩解FC癥狀。在安全性方面，得益于普蘆卡必利的高度選擇性，治療后較少患者有顯著的血流動(dòng)力學(xué)和心電圖的改變，尤其是Q-T間期延長的發(fā)生率沒有增加[14]。

2.5 膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑

膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑elobixibat通過高選擇性地抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，增加流向結(jié)腸的膽汁酸鹽，促進(jìn)腸道分泌和排便運(yùn)動(dòng)，從而改善便秘癥狀。該藥于2018年4月在日本上市，因其作用機(jī)制新穎，早在臨床試驗(yàn)期間就已備受關(guān)注。一項(xiàng)該藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)分別進(jìn)行了短期和中長期研究。在為期兩周的短期臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組70例便秘患者在接受elobixibat治療1周后SBM為6.4次(95%CI：5.3～7.6)，對(duì)照組63例便秘患者接受安慰劑治療后則為1.7次(95%CI：1.2～2.2)(P<0.000 1)。在為期52周共341例便秘患者的中長期臨床試驗(yàn)中，163例(48%)患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中多數(shù)為輕度胃腸道功能紊亂，1例患者出現(xiàn)了中度不良反應(yīng)(腹股溝疝)。在短期和中長期試驗(yàn)中常見的不良反應(yīng)均為輕度腹痛和腹瀉。上述臨床試驗(yàn)證實(shí)了elobixibat治療便秘的短期療效以及短期和中長期的安全性[15]。目前該藥物上市時(shí)間短、地域范圍小，相關(guān)臨床研究較為匱乏，尤其該藥的遠(yuǎn)期療效和安全性仍需要更多高質(zhì)量多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

3 腸道微生態(tài)治療

3.1 微生態(tài)制劑

益生菌是定植于人體腸道的正常菌群，是對(duì)宿主有益的活性微生物。口服一定劑量的益生菌可以幫助宿主維持腸道菌群平衡、提高宿主健康狀態(tài)。目前研究得較多的益生菌有雙歧桿菌、乳桿菌和其他一些共生菌。在一項(xiàng)成人隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，試驗(yàn)組在服用益生菌reuteri (DSM 17938)第4周的每周排便次數(shù)平均增加(2.60±1.14)次(95%CI：1.6～3.6)，而安慰劑組則增加(1.00±1.00)次(95%CI：0.12～1.88)(P=0.046)，治療結(jié)束后，試驗(yàn)組和對(duì)照組平均每周排便次數(shù)分別為(5.28±1.93)次和(3.89±1.79)次，兩組糞便性狀的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。上述研究表明益生菌有利于提高排便頻率，但對(duì)糞便性狀以及排便癥狀的改善效果尚不明確。然而有些針對(duì)兒童的研究卻無法證實(shí)益生菌對(duì)FC的療效。Russo等[17]將55例兒童FC患者分為兩組，試驗(yàn)組口服聚乙二醇和益生菌混合物，對(duì)照組僅口服聚乙二醇，治療后所有數(shù)據(jù)均不能表明其中一組的治療方案更優(yōu)于另一組。

益生元是指雖無法被宿主吸收，但能促進(jìn)有益菌代謝和增殖的有機(jī)物，是一種膳食補(bǔ)充劑。合生元是益生菌和益生元制成的合劑，這兩種成分共同作用、相互協(xié)同，更有利于建立和維持腸道微生態(tài)，而且合生元自身就是一種滲透性瀉藥。Han等[18]的研究中，便秘模型大鼠在接受雙寡糖益生元制劑治療7 d后，其糞便重量和含水量均有提高。在Waitzberg等[19]對(duì)成年女性便秘患者的病例對(duì)照研究中，試驗(yàn)組(每日服用6 g合生元)的糞便性狀較對(duì)照組更接近于正常人群。黃林生等[20]的研究證實(shí)了合生元除了可增加排便次數(shù)、緩解癥狀，還在本質(zhì)上改善了患者的腸道菌群構(gòu)成。

目前微生態(tài)制劑是FC研究的熱門方向，各類研究涉及了制劑的不同類型、組合，濃度，以及治療時(shí)間和頻率?；颊咦陨硪蛩?，如便秘時(shí)間長短、年齡、性別、腸道菌群的個(gè)體異質(zhì)性、飲食結(jié)構(gòu)等都會(huì)影響研究結(jié)果。

3.2 糞便菌群移植治療

糞便菌群移植(FMT)治療是將健康供體的糞便制作成藥劑，通過結(jié)腸鏡、灌腸、鼻胃管、鼻十二指腸管或制成膠囊口服移植至患者體內(nèi)。Ding等[21]對(duì)52例STC患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化FMT治療，隨訪6個(gè)月，在治療后的第3～4周，第9～12周，第21～24周分別有50.0%、38.5%和32.7%的患者每周有≥3次的CSBM(P<0.01)，同時(shí)在結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間、便秘相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量方面也有顯著改善，但所有的改善隨隨訪時(shí)間的延長都有所減弱，這表明FMT雖對(duì)STC安全有效，但長期療效可能不佳。在Zhang等[22]的研究中，STC患者在接受FMT治療后長期服用可溶性膳食纖維，治療后的第4周臨床癥狀改善率可達(dá)到75.9%，治療1年后仍有58.6%，證實(shí)了FMT聯(lián)合膳食纖維治療可加強(qiáng)中長期療效。目前雖然對(duì)供體和供體糞便的篩查有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，但FMT是否會(huì)造成感染等不良反應(yīng)仍缺乏相關(guān)的研究[23]。美國馬薩諸塞州綜合醫(yī)院曾報(bào)道1例疑似在FMT治療潰瘍性結(jié)腸炎的過程中感染巨細(xì)胞病毒的病例[24]。由于缺乏大樣本、多中心、高質(zhì)量的病例對(duì)照和系統(tǒng)綜述證實(shí)FMT的療效和安全性，故該治療方法在臨床較少使用，但隨著腸道微生態(tài)研究的深入，該方法將會(huì)有更規(guī)范的指南和共識(shí)。

4 生物反饋治療

生物反饋治療是將排便這一過程具象化地反饋給患者，并不斷模擬和重復(fù)，具體方法是將一探測器置入肛門內(nèi)，將肌肉的張力等信息通過視覺或聽覺反饋至患者，同時(shí)訓(xùn)練患者協(xié)調(diào)腹部和盆底的肌肉收縮，對(duì)排便進(jìn)行有意識(shí)的“意念”控制，不斷糾正和重復(fù)練習(xí)直到患者可以獨(dú)立執(zhí)行該行為。該治療方法尤其適用于有盆底功能障礙的OOC患者。Patcharatrakul等[25]的研究中127例便秘患者在接受生物反饋治療(每2周1次，每次1 h，共6次)后，有61%患者被認(rèn)定治療成功。雖然有多項(xiàng)單中心研究結(jié)果顯示生物反饋治療是一種不良反應(yīng)較少且療效較好的方法，然而Woodward等[26]在選取了17項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)后，認(rèn)為生物反饋治療便秘的效果的相關(guān)證據(jù)多數(shù)為低質(zhì)量或極低質(zhì)量，該方法的療效和安全性仍需要更大樣本量、更長隨訪時(shí)間的高質(zhì)量研究來證實(shí)。

5 振動(dòng)膠囊

振動(dòng)膠囊是以色列vibrant公司近年推出的一種用于治療便秘的新型非創(chuàng)傷性治療方法。長約15 mm、重約10 g的振動(dòng)膠囊包含了微型電池和發(fā)動(dòng)機(jī)，在口服6 h后會(huì)自動(dòng)旋轉(zhuǎn)和翻滾，振動(dòng)的膠囊不僅能刺激腸道蠕動(dòng)，還能打碎結(jié)塊、質(zhì)硬的糞便，在振動(dòng)約2 h后被排出。美國的1項(xiàng)雙盲臨床試驗(yàn)中FC患者被隨機(jī)分配到振動(dòng)膠囊組或假膠囊組治療8周，治療結(jié)束后通過測算結(jié)腸48 h運(yùn)動(dòng)速度斜率(GC48)來評(píng)價(jià)結(jié)腸的運(yùn)輸功能，結(jié)果顯示假膠囊組GC48為2.76(四分位距：2.42～4.03)，振動(dòng)膠囊組GC48則為3.46(四分位距：2.55～4.61)，后者較前者升高但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.13)。此外，與假膠囊組相比，振動(dòng)膠囊組中同位素通過結(jié)腸的速度更快，但與對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.14)。該研究雖然未能肯定振動(dòng)膠囊的療效，但也指出接受振動(dòng)膠囊治療的12例患者中至少有1例(可能是3例)患者的結(jié)腸運(yùn)輸速度更快，如果對(duì)膠囊的振動(dòng)參數(shù)進(jìn)一步調(diào)整優(yōu)化可能會(huì)獲得更好的療效[27]。該治療手段有非常大的研究價(jià)值。

6 總結(jié)

FC治療的研究進(jìn)展非常迅速，目前外科手術(shù)治療已極少使用，但臨床對(duì)于FC的治療仍不夠規(guī)范。FC的治療應(yīng)首先找到病因和暴露的危險(xiǎn)因素，先采用糾正暴露因素，其次考慮使用藥物。使用藥物應(yīng)遵循療效佳、不良反應(yīng)少、個(gè)體化的原則。腸道微生態(tài)和生物反饋治療已被較多地應(yīng)用于臨床，但尚缺乏高質(zhì)量的研究證實(shí)其有效性及安全性。elobixibat、振動(dòng)膠囊等新型治療方法的潛力也非常巨大。今后需要更深入的研究，提出更完善、更科學(xué)的指南與共識(shí)，幫助臨床醫(yī)生在降低風(fēng)險(xiǎn)和減少不良反應(yīng)的同時(shí)能更有效地治療FC。