血府逐瘀膠囊干預(yù)阿司匹林抵抗的臨床觀察及機(jī)制探討

薛 鑄 丁有欽 胡志兵 谷宏勤 吳 輝 吳 楠 楊 烈

1. 廣州市第十二人民醫(yī)院，廣東廣州 510620；2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510600

近年來心腦血管疾病發(fā)病率越來越高，在治療過程中通常選用阿司匹林進(jìn)行預(yù)防和治療，目的是減少各種不良事件的發(fā)生率[1]。隨著研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在長期服用阿司匹林治療并不能減少血小板聚集并有效預(yù)防各種血栓栓塞事件的發(fā)生，臨床上將這種現(xiàn)象稱之為阿司匹林抵抗（AR）。對(duì)于這一現(xiàn)象的治療，不斷有新的方法被提出，如中藥制劑、新型藥物、加大劑量、聯(lián)合用藥等，本文選用中藥活血化瘀名方- 血府逐瘀膠囊來探討其改善阿司匹林抵抗的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008 年1 月～ 2013 年8 月門診與住院患者并長期服用阿司匹林（100mg/ 日）4 周以上，通過檢測(cè)花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的血小板聚集率≥ 20%、二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率≥ 70% 判定為阿司匹林抵抗的患者87 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)檢驗(yàn)確診為阿司匹林抵抗者；已戒煙兩年以上或非吸煙者；無家族或個(gè)人出血史傾向；血小板計(jì)數(shù)100 ～ 400×109/L；無骨髓增生異常綜合癥史；近1 個(gè)月內(nèi)無較大外科手術(shù)史；服用阿司匹林75 ～ 100mg/d 有半年以上；入選前10 天內(nèi)未服用過噻氯匹啶（TP）或其他抗血栓藥，如華法林鈉、維生素K、川芎嗪、雙嘧達(dá)莫、低分子肝素等藥物；排除標(biāo)準(zhǔn)：有明顯心功能不全肝腎功能異常、活動(dòng)期消化性潰瘍、胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重者；過敏體質(zhì)及服用其他抗炎鎮(zhèn)痛類藥物( 非甾體類抗炎藥)者；各種血液病、出血性疾病或有出血傾向、血小板計(jì)數(shù)＞ 450×109/L 或＜ 100×109/L、血紅蛋白＜ 90g/L 的患者; 近4 周內(nèi)有外傷和內(nèi)臟手術(shù)史( 包括活體組織檢查) 的患者；依從性較差者和參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.2 分組

隨機(jī)分為三組，阿司匹林大劑量組27 例：男15 例，女 12 例，年齡 50 ～ 82 歲，平均（65.0±7.2）歲，其中高血壓18 例，糖尿病13 例，冠心病（穩(wěn)定型心絞痛）10 例；血府逐瘀膠囊組30 例：男16 例，女 14 例，年齡 50 ～ 80 歲，平均（66.3±6.7）歲，其中高血壓21 例，糖尿病15 例，冠心?。ǚ€(wěn)定型心絞痛）9 例；阿司匹林+ 血府逐瘀膠囊組30 例：男15例，女 15 例，年齡 51 ～ 82 歲，平均（63.63±7.03）歲，其中高血壓20 例，糖尿病15 例，冠心?。ǚ€(wěn)定型心絞痛）14 例。各組間性別、年齡、病情之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

1.3 治療方法

阿司匹林大劑量組：口服拜阿司匹林（拜耳制藥，J20080078）300mg，qd；血府逐瘀膠囊組：血府逐瘀膠囊（天津宏仁堂藥業(yè)有限公司，Z12020223）6 粒，bid；阿司匹林+ 血府逐瘀膠囊組：拜阿司匹林，100mg qd、血府逐瘀膠囊6 粒，bid。所有研究對(duì)象維持基礎(chǔ)降壓、降糖、抗心絞痛、降脂等治療。各組連續(xù)用藥4 周。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察治療前后各項(xiàng)指標(biāo)，用二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）作誘導(dǎo)劑，利用血小板聚集儀、采用比濁法檢測(cè)每個(gè)患者的血小板聚集率（PAG）；利用全自動(dòng)生化分析儀、采用比濁法檢測(cè)高敏C 反應(yīng)蛋白；利用放射免疫法來測(cè)定血栓素B2（TXB2）和 6- 酮 - 前列腺素 PGF1α（6-Keto- PGF1α）（試劑盒有北京北方生物科技技術(shù)研究所提供）及比值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，治療前后組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血小板聚集率的水平變化比較

各組治療前血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），有可比性。治療4 周后，各組治療前后數(shù)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；治療后組間比較，阿司匹林+ 血府逐瘀膠囊組均優(yōu)于阿司匹林大劑量組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 各組血小板聚集率的數(shù)值比較（± s，%）

表1 各組血小板聚集率的數(shù)值比較（± s，%）

注：治療后兩組之間相同指標(biāo)間的比較□P ＜ 0.05

組別 AA誘導(dǎo) ADP誘導(dǎo)阿司匹林大劑量組 治療前 28.28±3.64 82.95 ±11.13治療后 25.76±3.76□ 77.01 ±9.83□t 3.48 4.31 P 0.002 0.000血府逐瘀膠囊組 治療前 27.08±3.86 83.04 ±10.02治療后 24.23±3.83 75.93±8.35 t 4.23 4.84 P 0.000 0.000阿司匹林+血府逐瘀膠囊組 治療前 26.86±3.5 83.10±9.52治療后 23.57±4.1□ 72.18±7.57□t 9.09 7.05 P 0.000 0.000

2.2 各組TXB2、6-Keto- PGF1α及TXB2/6-Keto-PGF1α、Hs-CRP的水平變化比較

各組治療前血清各項(xiàng)指標(biāo)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。治療4 周后，各組治療前后血清TXB2、TXB2/6-Keto- PGF1α、Hs-CRP 數(shù)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；血清 6-Keto- PGF1α變化，三組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；治療后組間比較，阿司匹林+ 血府逐瘀膠囊組在降低血清TXB2、Hs-CRP 上優(yōu)于阿司匹林大劑量組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），而血清6-Keto-PGF1α及 TXB2/6-Keto-PGF1α各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 各組TXB2、6-Keto-PGF1α及TXB2/6-Keto-PGF1α、Hs-CRP數(shù)值比較

2.3 不良反應(yīng)

用藥過程中，阿司匹林大劑量組出現(xiàn)輕微牙齦出血2 例（7.4%），上腹部不適（如反酸、腹脹）5 例（18.52%）；血府逐瘀膠囊組出現(xiàn)上腹部不適1 例（3.3%）；阿司匹林+ 血府逐瘀膠囊組出現(xiàn)上腹部不適2 例（6.67%）。血府逐瘀膠囊組及阿司匹林常規(guī)劑量加血府逐瘀膠囊組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿司匹林大劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.235，5.214，P＜ 0.05）。采取相應(yīng)的治療后，所有不良反應(yīng)癥狀均得到控制。

3 討論

阿司匹林作為抗血小板的一線藥物，被廣泛用于心腦血管疾病的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防。正常情況下阿司匹林主要通過脂肪酸環(huán)氧酶-1（COX-1）活性部位的絲氨酸被不可逆地乙?；柚够ㄉ南┧峤Y(jié)合其乙?；稽c(diǎn)，抑制血栓素A2（TXA2）合成，從而產(chǎn)生抗血小板聚集作用。TXA2作為一種血小板聚集、血管收縮劑，而前列腺素I2（PGI2）則具有血小板抑制和血管擴(kuò)張的作用，生理狀態(tài)下，TXA2/PGI2二者維持動(dòng)態(tài)平衡共同調(diào)節(jié)血管張力，保持血液流變學(xué)正常。若這種狀態(tài)出現(xiàn)異常則易致血栓的形成[2]。然而二者的穩(wěn)定性差，TXB2與6-Keto-PGF1α作為 TXA2、PGI2穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物，即方便檢測(cè)，也能更好的反應(yīng)出血小板和血管內(nèi)膜損傷程度。測(cè)量血中 TXB2、6-Keto-PGF1α含量可間接了解血液血栓前狀態(tài)，當(dāng)兩者失衡或比例失調(diào)，則會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，出現(xiàn)患者血液處于高度濃、聚、粘、凝等狀態(tài)[3]。

阿司匹林血小板抵抗（AR）的作用機(jī)制目前沒有很明確的結(jié)論，從研究來看，造成阿司匹林血小板抵抗的原因大致有以下幾點(diǎn)：（1）劑量不足；（2）單核苷酸多態(tài)性；（3）環(huán)氧化酶(COX) 的影響：阿司匹林對(duì)COX-2 的抑制作用弱于COX-1 的抑制作用，COX-2 稍有增加，阿司匹林則不能完全抑制血栓素生成[4]。而動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥等狀態(tài)下，COX-2 的上調(diào)從而造成了TXA2增多是導(dǎo)致AR的原因[5]。

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈的一種慢性炎性反應(yīng)性疾病，C 反應(yīng)蛋白作為炎癥介質(zhì)參與人類早期動(dòng)脈粥樣硬化形成， Hs-CRP 是根據(jù)檢測(cè)靈敏度和準(zhǔn)確度更高的方法而命名的CRP，即檢測(cè)CRP 微小變化。Hs-CRP 不僅是炎性反應(yīng)的標(biāo)志物和炎性反應(yīng)的重要參與者，也是預(yù)測(cè)心腦血管疾病危險(xiǎn)性的強(qiáng)有力指標(biāo)。

血府逐瘀膠囊源于清代著名醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，具有活血化瘀而不傷血，行氣止痛而不耗氣的作用。本方由桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、赤芍、生地、柴胡、枳殼、牛膝、桔梗、甘草組成。其中桃仁、紅花、川芎、赤芍活血化瘀，配合當(dāng)歸、生地活血養(yǎng)血，使瘀去而不傷血；柴胡、枳殼疏肝理氣，使氣行血亦行；牛膝破血通絡(luò)，引瘀血下行；桔梗載藥上行，開胸膈滯氣；甘草緩急，調(diào)和諸藥。全方具有活血化瘀、行氣止痛的功效，是當(dāng)代中醫(yī)學(xué)行氣活血的代表方?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，桃仁水提物[6]、紅花水煎劑及有效成分紅花黃色素[7-8]、當(dāng)歸水煎液及當(dāng)歸提取物[9-10]、川芎的有效成分[11-12]、赤芍提取物[13]、枳殼中的成分川陳皮素[14]、柴胡皂苷a[15]等都具有對(duì)ADP、或AA 誘導(dǎo)的血小板聚集均有顯著抑制作用; 紅花黃色素[16]可使冠心病患者Hs-CRP 的水平顯著降低。

本研究結(jié)果顯示：血府逐瘀膠囊單獨(dú)運(yùn)用或聯(lián)合拜阿司匹林運(yùn)用均能降低由AA、ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率，可能的機(jī)制的探討上，血府逐瘀膠囊單獨(dú)運(yùn)用或聯(lián)合拜阿司匹林運(yùn)用，能降低TXB2、TXB2/6-Keto-PGF1α、Hs-CRP 的數(shù)值，其中聯(lián)合用藥可升高6-Keto-PGF1α，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。說明血府逐瘀膠囊具有通過降低TXB2，升高6-Keto-PGF1α，降低 TXB2/6-Keto-PGF1α、降低 Hs-CRP 的作用，實(shí)現(xiàn)降低血小板聚集率、改善阿司匹林抵抗現(xiàn)象的作用。血府逐瘀膠囊組和大劑量阿司匹林組效果相當(dāng)，但血府逐瘀膠囊組不良反應(yīng)少。血府逐瘀膠囊加阿司匹林常規(guī)劑量組的效果明顯優(yōu)于其他各組，可能意味著聯(lián)合用藥更優(yōu)。雖各組在臨床上均使用了他汀制劑在一定程度上影響了降低Hs-CRP 的效果，但血府逐瘀膠囊總體療效值得臨床推廣應(yīng)用。