糖化血紅蛋白、空腹血糖與D—二聚體聯(lián)合檢測在妊娠期糖尿病篩查中的臨床應(yīng)用

邱彩玲　陳祥云　宣春　吳莉莉　蘇偉雄

【摘要】 目的：探討糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）與D-二聚體（D-Dimer）聯(lián)合檢測用于篩查妊娠期糖尿病（GDM）的可能性。方法：選取2017年1-12月在本院進(jìn)行定期產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)的首診GDM患者192例為觀察組，并同期選取本院健康妊娠女性192例為對照組。比較兩組HbA1c、FPG、D-Dimer水平，采用受試者工作特征曲線（ROC）確定HbA1c預(yù)測GDM的診斷界點(diǎn)，分析HbA1c、FPG與D-Dimer聯(lián)合篩查GDM的可能性。結(jié)果：觀察組HbA1c和FPG水平均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；但兩組D-Dimer水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；HbA1c、FPG和D-Dimer篩查GDM的ROC曲線下面積分別為0.767、0.803、0.500；當(dāng)HbA1c的診斷界點(diǎn)為5.25%時(shí)，其靈敏度為72.9%、特異度為66.7%，為HbA1c的最佳閾值。觀察組中HbA1c≥5.25%者140例，靈敏度為72.9%；FPG≥5.1 mmol/L者60例，靈敏度僅為31.3%；HbA1c≥5.25%和/或FPG≥5.1 mmol/L者152例，靈敏度為79.2%。結(jié)論：HbA1c與FPG聯(lián)合檢測更有利于GDM患者早期診斷，D-Dimer的檢測對于GDM患者早期診斷無相關(guān)性意義。

【關(guān)鍵詞】 糖化血紅蛋白； 空腹血糖； D-二聚體； 妊娠期糖尿病

Clinical Application of Combined Detection of Glycosylated Hemoglobin，F(xiàn)asting Blood Glucose and D-Dimer in Screening of Gestational Diabetes Mellitus/QIU Cailing，CHEN Xiangyun，XUAN Chun，et al.

//Medical Innovation of China，2018，15（13）：049-052

【Abstract】 Objective：To explore the possibility of combined detection of glycosylated hemoglobin（HbA1c），fasting blood Glucose（FPG） and D-Dimer in screening of gestational diabetes mellitus（GDM）.Method：A total of 192 pregnant women of first diagnosed GDM in our hospital from January to December 2017 were selected as observation group，and 192 healthy pregnant women in same period were selected as control group.The levels of HbA1c，F(xiàn)PG and D-Dimer in two groups were compared.The diagnostic boundary of HbA1c was determined by the subjects work characteristic curve（ROC），and the possibility of HbA1c，F(xiàn)PG and D-Dimer to screen GDM was analyzed.Result：The levels of HbA1c and FPG in observation group were higher than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.01）. But the levels of D-Dimer was compared，the difference was not statistically significant（P>0.05）.The area of ROC curves for screening GDM by HbA1c，F(xiàn)PG and D-Dimer was 0.767，0.803 and 0.500 respectively.When the diagnostic threshold of HbA1c was 5.25%，the sensitivity was 72.9% and specificity was 66.7%，which was the best threshold of HbA1c.In the observation group，140 patients with HbA1c≥5.25% had a sensitivity of 72.9%，60 patients with FPG>5.1 mmol/L had a sensitivity only of 31.3%，152 patients with HbA1c>5.25% and/or FPG>5.1 mmol/L had a sensitivity of 79.2%.Conclusion：The combined detection of HbA1c and FPG is more beneficial to the early diagnosis of GDM patients and the detection of D-Dimer has no correlation with the early diagnosis of GDM patients.

【Key words】 Glycosylated hemoglobin； Fasting blood glucose； D-Dimer； Gestational diabetes mellitus

First-authors address：Dalang Hospital of Dongguan，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.13.013

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖代謝異常，不包括妊娠前已存在的糖尿病[1-2]。目前，美國GDM患者占總?cè)焉锶藬?shù)的18%[3]，國內(nèi)報(bào)道GDM發(fā)病率為14.7%～20.9%[4-6]，并呈逐年遞增趨勢。研究結(jié)果表明，未及時(shí)進(jìn)行臨床治療的GDM孕產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，且圍生兒的患病率與治療時(shí)間的早晚也顯著相關(guān)[7]。因此，需要對GDM患者進(jìn)行早期預(yù)測，進(jìn)而采取合理有效的措施進(jìn)行干預(yù)。國內(nèi)外已廣泛開展了關(guān)于GDM發(fā)病因素及篩查指標(biāo)的研究[8]，目前臨床主要通過空腹血糖（FPG）和75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）對GDM進(jìn)行診斷，但FPG僅反映瞬時(shí)血糖水平，而機(jī)體血糖易受諸多因素影響呈波動(dòng)狀態(tài)，OGTT則需多次采血，操作繁瑣，且易受患者機(jī)體應(yīng)激、葡萄糖攝入量、服糖后嘔吐等多種因素干擾，導(dǎo)致其重復(fù)性低、患者依從性差，甚至使未發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重GDM孕婦因血糖負(fù)荷過高而危及胎兒健康[9]。近年來，國際上逐漸推廣使用糖化血紅蛋白（HbA1c）對GDM進(jìn)行篩查和高危人群監(jiān)測，也曾有報(bào)道顯示D-二聚體（D-Dimer）水平變化與GDM篩查呈相關(guān)性[1]。為尋找更便捷、準(zhǔn)確的篩查指標(biāo)，本文隨機(jī)選取2017年1-12月本院收治的GDM患者及健康妊娠產(chǎn)婦各192例為研究對象，評估HbA1c、FPG與D-Dimer三者聯(lián)合檢測對用于篩查GDM的可能性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1-12月在本院進(jìn)行定期產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)的首診GDM患者192例為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2010年國際妊娠合并糖尿病研究組織（International Association of diabetic pregnancy study group，IADPSG）推薦的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：重度糖尿病患者、孕前糖尿病患者、具有糖尿病高危因素如糖尿病家族史、GDM史或巨大兒分娩史、多囊卵巢綜合征、孕早期空腹尿糖反復(fù)陽性等患者以及心肝腎功能嚴(yán)重障礙患者。并選取同期在本院進(jìn)行孕檢的健康妊娠女性192例為對照組。兩組為單胎妊娠，均在妊娠期進(jìn)行OGTT，OGTT的診斷界值如下：空腹、1 h、2 h血糖值分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L（92、180、153 mg/dL），任何一項(xiàng)血糖值達(dá)到或超過上述界值，則診斷為GDM。所有研究對象均為漢族人，均以書面形式同意參加本研究。這項(xiàng)工作得到了東莞市大朗醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)的批準(zhǔn)，并符合赫爾辛基宣言的要求。

1.2 方法 采用日本ARKRAY HA-8180全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀以高效液相色譜法檢測HbA1c；采用美國BECKMAN AU-5800全自動(dòng)生化分析儀以葡萄糖氧化酶法測定FPG和OGTT；采用法國STAGO COMPACT全自動(dòng)血凝分析儀以免疫比濁法測定D-Dimer，本實(shí)驗(yàn)室HbA1c、Glu（血糖濃度測定）與D-Dimer的檢測均于2017年廣東省臨床檢驗(yàn)室間質(zhì)量評價(jià)活動(dòng)中取得了優(yōu)秀成績。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組HbA1c、FPG、D-Dimer水平，分析HbA1c、FPG與D-Dimer聯(lián)合篩查GDM的可能性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線（ROC）確定HbA1c預(yù)測GDM的診斷界點(diǎn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組平均年齡（29.15±4.19）歲，平均孕周（26.05±0.95）周。對照組平均年齡（29.11±3.44）歲，平均孕周（26.02±0.83）周。兩組年齡、孕周比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組孕中期各項(xiàng)測定指標(biāo)比較 觀察組HbA1c和FPG水平均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；但兩組D-Dimer水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 HbA1c、FPG和D-Dimer的ROC曲線下面積 以IADPSG推薦的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)作ROC曲線，HbA1c、FPG和D-Dimer篩查GDM的ROC曲線下面積分別為0.767、0.803、0.500；HbA1c以5.25%為最佳切點(diǎn)，篩查GDM的靈敏度為72.9%、特異度為66.7%、Youden指數(shù)為0.396；特異度為95%時(shí)，HbA1c切點(diǎn)為5.55%，靈敏度為26.6%，見圖1、表2。單獨(dú)采用HbA1c（P<0.01）、FPG（P<0.01）或HbA1c聯(lián)合FPG診斷，均具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用D-Dimer（漸進(jìn)Sig.b=0.994）診斷無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 HbA1c和FPG聯(lián)合檢測診斷GDM的評價(jià)結(jié)果 以IADPSG推薦的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)作診斷金標(biāo)準(zhǔn)，192例GDM確診患者中，HbA1c≥5.25%共140例，靈敏度為72.9%；FPG≥5.1 mmol/L共60例，靈敏度僅為31.3%；HbA1c≥5.25%和/或

FPG≥5.1 mmol/L共152例，靈敏度為79.2%。192例正常對照孕婦中，HbA1c<5.25%共129例，特異性為67.2%。

3 討論

近年來由于人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)變化、環(huán)境污染等，GDM的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，孕期血糖控制不滿意可致自然流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、感染、巨大兒、難產(chǎn)等幾率增加，以及出現(xiàn)酮癥酸中毒[11]。對所有孕婦進(jìn)行正規(guī)合理的篩查，極早預(yù)防、診斷、治療糖尿病及控制孕婦血糖水平在正常和接近正常的范圍內(nèi)，可明顯減輕母嬰并發(fā)癥[12]。目前最常用的GDM篩查方法主要為FPG和OGTT，但均有其不足之處。FPG測定對于GDM的篩查具有較高的特異性，但其靈敏度較低。本研究中，192例GDM確診患者里FPG≥5.1 mmol/L者僅占60例，靈敏度為31.3%，因此單純依靠FPG測定容易使多數(shù)GDM患者被漏診。而OGTT雖為確診試驗(yàn)，但其檢測過程操作繁瑣，且易受患者機(jī)體應(yīng)激、葡萄糖攝入量、服糖后嘔吐等多種因素干擾，導(dǎo)致其無法為臨床提供準(zhǔn)確的參照，從而發(fā)生GDM漏篩。

目前，HbA1c檢測在GDM篩查和診斷中的作用已逐漸引起國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。HbA1c的合成過程緩慢且不可逆[13]，能反映8～12周內(nèi)血糖的平均水平[14]，并與血糖暫時(shí)性的波動(dòng)無關(guān)，無須空腹抽血，有助于從整體上準(zhǔn)確地觀察病情，了解治療效果，是糖尿病患者在較長時(shí)間中的血糖控制水平的良好指標(biāo)，研究表明，HbA1c水平達(dá)標(biāo)能明顯降低母嬰并發(fā)癥的發(fā)生[15]。HbA1c正常值≤6.5%，但GDM患者HbA1c水平多<6.0%，且目前我國尚未有明確的診斷界點(diǎn)。ROC曲線主要用來評價(jià)及比較診斷性試驗(yàn)的優(yōu)劣性同時(shí)確定最佳診斷界點(diǎn)的理想方法。其與靈敏度和特異度之間均存在相關(guān)性，ROC曲線下的面積越大，或者ROC曲線向左上方偏移，則提示該方法具有的靈敏度和特異度均越高[16]。本文選取近一年來本院收治的GDM患者及健康妊娠產(chǎn)婦各192例為研究對象，對其同時(shí)進(jìn)行OGTT、HbA1c、FPG與D-Dimer測定，結(jié)果顯示，觀察組HbA1c和FPG水平均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.O1）；HbA1c、FPG和D-Dimer篩查GDM的ROC曲線下面積分別為0.767、0.803、0.500。HbA1c以5.25%為最佳切點(diǎn)，篩查GDM的靈敏度為72.9%、特異度為66.7%、Youden指數(shù)為0.396，取特異度為95%時(shí)，HbA1c切點(diǎn)為5.55%，靈敏度為26.6%。結(jié)果表明，單獨(dú)采用FPG診斷GDM雖然特異性高，但靈敏度過低（靈敏度為31.3%），而單獨(dú)采用HbA1c診斷GDM雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其靈敏度和特異度均低于80%，當(dāng)HbA1c≥5.55%時(shí)，特異度≥95%，靈敏度卻≤26.6%，因此，單純以HbAlc作為篩查指標(biāo)效果并不理想。若HbA1c和FPG聯(lián)合檢測，不但可提高其特異性，靈敏度亦可提高，從而提高其預(yù)測GDM的診斷價(jià)值。

血漿D-Dimer是纖維蛋白單體交聯(lián)后形成的多聚體經(jīng)纖溶酶水解產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，是反映機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)功能的特異性標(biāo)記物[17]，該指標(biāo)升高顯示機(jī)體血管內(nèi)有活化的血栓形成及纖維溶解活動(dòng)[18]，其含量升高反映繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)。妊娠時(shí)，為利于產(chǎn)后胎盤剝離形成血栓迅速止血，預(yù)防產(chǎn)后出血，母體會(huì)發(fā)生一系列適應(yīng)性變化，血液凝血功能增強(qiáng)，纖溶系統(tǒng)相對下降，D-Dimer維持在一個(gè)較高水平。GDM患者與健康孕婦相比，進(jìn)一步增加了血栓形成及血栓性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。楊友新等[1]報(bào)道，GDM孕婦常處在高糖環(huán)境下，炎性介質(zhì)進(jìn)一步損傷血管壁，促進(jìn)血栓形成，繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，隨著血管受損加重，凝血和纖溶失衡加重，GDM患者D-Dimer水平顯著升高，D-Dimer檢測對篩查GDM具有重大的臨床應(yīng)用價(jià)值。而本文數(shù)據(jù)顯示，兩組D-Dimer水平均比正常值（0～0.5 mg/L）增高，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而ROC曲線下面積也僅為0.500，與上述報(bào)道不符。

綜上所述，HbA1c與FPG聯(lián)合檢測更有利于GDM患者的早期診斷，而單獨(dú)檢測D-Dimer診斷GDM無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

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（收稿日期：2018-01-19） （本文編輯：董悅）