生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾對(duì)高脂血癥急性胰腺炎療效的Meta分析

張 波 顏廷爽 李 鋒

高脂血癥性急性胰腺炎(Hyperlipidemic Acute Pancreatitis，HLAP)是一種特殊類型的胰腺炎，其臨床特點(diǎn)有病情重、并發(fā)癥多、死亡率高及易復(fù)發(fā)等[1,2]。近年來，HLAP發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其發(fā)病機(jī)制主要有胰腺微循環(huán)障礙、游離脂肪酸過剩、鈣超載及基因突變等，在這些學(xué)說中胰腺微循環(huán)障礙被廣泛認(rèn)同[3,4]。高脂血癥引起的血液高凝狀態(tài)和脂質(zhì)顆粒聚集堵塞胰腺微血管，從而出現(xiàn)胰腺微循環(huán)障礙，組織缺血、缺氧及胰蛋白酶原的異常激活，最終導(dǎo)致HLAP發(fā)生[3]。生長抑素可抑制胰腺分泌，松弛括約肌，減輕胰腺自身消化作用，被廣泛用于急性胰腺炎的治療。前列地爾主要成份為前列腺素E1，其具有改善微循環(huán)，降低血液粘滯度及促進(jìn)甘油三酯(Triglycreide,TG)水解等作用[5]。有較多文獻(xiàn)報(bào)道生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療HLAP取得較好的療效[6,7]。但這些文獻(xiàn)樣本量較小,文獻(xiàn)質(zhì)量不高，研究結(jié)論的可靠性和真實(shí)性尚需嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。本研究擬采用Meta分析的方法，總結(jié)了多篇臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial,RCT)評(píng)價(jià)生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾對(duì)HLAP的治療效果，以期為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“高脂血癥性胰腺炎 and 前列地爾 and生長抑素”or“高脂血癥性胰腺炎 and 前列地爾 and奧曲肽”為檢索詞，檢索萬方數(shù)據(jù)庫(WANFANG,1999—2018年)、中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(CAJD,1995—2018)、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP，1989—2018年)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI，1994—2018年)；以“Pancreatitis and Alprostadil and Somatostatin”or“Pancreatitis and Prostaglandin E1 and Somatostatin” 為檢索詞，檢索PubMed、Web of Science及Cochrane Library等建庫以來的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性胰腺炎診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)胰腺疾病學(xué)組制定的《中國急性胰腺炎診治指南》標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)血清TG水平>11.3mmoL/L或者患者血清TG值介于5.6—11.3mmol/L之間，但呈乳糜狀者；(3)有胰腺炎的影像學(xué)證據(jù)，例如計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed Tomography,CT)、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)及B超檢查。

1.2.2病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲或<75歲；(2)因膽石癥、暴飲暴食、乙醇、Oddis括約肌功能障礙、腹部外傷及手術(shù)、藥物等其它致病因素所致的急性胰腺炎；(3)肝、肺、腎等重要臟器功能障礙以及惡性腫瘤及其它惡病質(zhì)的患者。

1.2.3干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組患者接受常規(guī)治療+生長抑素類藥物(0.25-0.80mg/天，靜滴或持續(xù)泵入5-14天)聯(lián)合前列地爾(10-20μg/天，靜滴5-14天)治療，對(duì)照組患者接受常規(guī)+生長抑素類藥物(0.25-0.80mg/天，靜滴或持續(xù)泵入5-14天)治療，常規(guī)治療包括：禁食、禁水、胃腸減壓以及抑酸、抗感染等臨床對(duì)癥支持處理；生長抑素類藥物包括：生長抑素、奧曲肽等。

1.2.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效：HLAP患者5天內(nèi)(輕型)或10天內(nèi)(重癥)臨床癥狀及體征明顯緩解或消失、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)基本正常。有效：HLAP患者10天內(nèi)(輕型)或15天內(nèi)(重癥)臨床癥狀及體征緩解或消失、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)基本正常。無效：HLAP患者10天內(nèi)(輕型)，15天內(nèi)(重癥)臨床癥狀及體征無改善?？傆行?(顯效數(shù)+有效數(shù))/總樣本數(shù)×100%。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

觀察HLAP患者臨床有效率，臨床癥狀緩解時(shí)間(天)，血淀粉酶轉(zhuǎn)陰性時(shí)間(天)，住院時(shí)間(天)、TG下降水平(mmol/L)及不良反應(yīng)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

將所有納入的文獻(xiàn)根據(jù)Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention 的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[9]：(1)隨機(jī)方法是否正確；(2)是否做到分配隱藏；(3)是否采用盲法；(4)報(bào)道失訪及退出的人數(shù)和原因；(5)是否采用意向治療分析；(6)基線可比性。文獻(xiàn)質(zhì)量分為：A、B及C三級(jí)：A級(jí)完全符合以上標(biāo)準(zhǔn)(偏倚較小)；B級(jí)部分符合以上標(biāo)準(zhǔn)(偏倚中等)；C級(jí)完全不符合以上標(biāo)準(zhǔn)(偏倚較大)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Review Manager 5.1軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。通過χ2檢驗(yàn)分析各項(xiàng)RCT的異質(zhì)性。文獻(xiàn)異質(zhì)性的來源不清楚(P<0.1),則進(jìn)行描述性分析。各項(xiàng)RCT具有同質(zhì)性(I2<50%，P>0.1)，則選擇固定效應(yīng)模型；各項(xiàng)RCT具有異質(zhì)性(I2≥50%,P<0.1)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；對(duì)二分類資料計(jì)算比值比(Odds Ratio，OR)值，分析計(jì)算95% 可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)概況

首次檢索到文獻(xiàn)32篇(無英文RCT)，仔細(xì)閱讀全文，排除RCT 19篇，符合要求的RCT 15篇，去掉1篇重復(fù)發(fā)表，最終納入14項(xiàng)研究。3篇RCT描述了隨機(jī)方法，其余均未對(duì)具體隨機(jī)方法作出說明；1篇RCT采用了雙盲法，其余13篇RCT均未對(duì)隨機(jī)方案是否隱藏等信息作出說明； 14篇RCT均未作出文字說明，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示均無退出或脫落。見表1。

表1 納入14項(xiàng)RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 臨床有效率

共有12篇文獻(xiàn)對(duì)臨床有效率進(jìn)行了分析，采用固定效應(yīng)模型(P=0.97，I2=0%)。森林圖結(jié)果顯示：生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療組共378例患者，有335例有效；生長抑素類藥治療組共378例患者，有276例有效?？傂?yīng)Z=5.51，P<0.01，OR=3.11，95%CI：2.08—4.65，提示生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療HLAP的臨床有效率顯著高于生長抑素類藥物治療，見圖1。漏斗圖觀察到各項(xiàng)研究分布尚對(duì)稱，提示納入的12篇RCT偏倚較小，納入得當(dāng)，見圖2。

圖1 12項(xiàng)RCT比較臨床有效率的Meta分析森林圖

圖2 12項(xiàng)RCT比較臨床有效率的Meta分析漏斗圖

2.3 臨床癥狀緩解時(shí)間

共有9篇文獻(xiàn)對(duì)臨床癥狀緩解時(shí)間進(jìn)行了分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P<0.01，I2=91%)。森林圖結(jié)果顯示：生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療組共275例患者，生長抑素類藥治療組共279例患者。總效應(yīng)Z=6.69，P<0.01，MD =-3.46，95%CI：-4.48—-2.45，提示生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療HLAP的臨床癥狀緩解時(shí)間顯著短于生長抑素類藥物治療，見圖3。漏斗圖觀察到各項(xiàng)研究分布尚對(duì)稱，提示納入的9篇RCT偏倚較小，納入得當(dāng)，見圖4。

圖3 9項(xiàng)RCT比較臨床癥狀緩解時(shí)間的Meta分析森林圖

圖4 9項(xiàng)RCT比較臨床癥狀緩解時(shí)間的Meta分析漏斗圖

2.4 血淀粉酶轉(zhuǎn)陰時(shí)間

共有5篇文獻(xiàn)對(duì)血淀粉酶轉(zhuǎn)陰時(shí)間進(jìn)行了分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P<0.01，I2=87%)。森林圖(圖5)結(jié)果顯示：生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療組共170例患者，生長抑素類藥治療組共176例患者。總效應(yīng)Z=5.31，P<0.01，MD =-3.45，95%CI：-4.73—-2.18，提示生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療HLAP的血淀粉酶轉(zhuǎn)陰時(shí)間顯著快于生長抑素類藥物治療，見圖5。漏斗圖觀察到各項(xiàng)研究分布尚對(duì)稱，提示納入的5篇RCT偏倚較小，納入得當(dāng)，見圖6。

圖6 5項(xiàng)RCT比較血淀粉酶轉(zhuǎn)陰時(shí)間的Meta分析漏斗圖

圖5 5項(xiàng)RCT比較血淀粉酶轉(zhuǎn)陰時(shí)間的meta分析森林圖

2.5 住院時(shí)間

共有5篇文獻(xiàn)對(duì)住院時(shí)間進(jìn)行了分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P<0.01，I2=95%)。森林圖結(jié)果顯示：生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療組共174例患者，生長抑素類藥治療組共175例患者?？傂?yīng)Z=2.68，P=0.007，MD =-4.99，95%CI：-8.65—-1.34，提示生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療HLAP的住院時(shí)間顯著短于生長抑素類藥物治療，見圖7。漏斗圖觀察到各項(xiàng)研究分布尚對(duì)稱，提示納入的5篇RCT偏倚較小，納入得當(dāng)，見圖8。

圖7 5項(xiàng)RCT比較住院時(shí)間的Meta分析森林圖

圖8 5項(xiàng)RCT比較住院時(shí)間的Meta分析漏斗圖

2.6 血甘油三酯水平

共有3篇文獻(xiàn)對(duì)血甘油三酯水平進(jìn)行分析，采用固定效應(yīng)模型(P<0.01，I2=99%)。森林圖結(jié)果顯示：生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療組共128例患者，生長抑素類藥物治療組共128例患者。總效應(yīng)Z=1.36，P=0.17，MD=-3.25，95%CI：-7.94—-1.44，提示生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療HLAP在降低TG水平方面與生長抑素類藥物治療組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見圖9。因納入研究少于5項(xiàng)，不做漏斗圖分析。

圖9 3項(xiàng)RCT比較血TG降低的Meta分析森林圖

2.7 不良反應(yīng)

所有納入的文獻(xiàn)中僅2篇RCT報(bào)道了不良反應(yīng)，其中1篇RCT報(bào)道生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療組1例出現(xiàn)了面部潮紅，生長抑素治療組5例出現(xiàn)惡心，4例出現(xiàn)了面部潮紅，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另1篇RCT報(bào)道生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療組2例出現(xiàn)不良反應(yīng)，生長抑素類藥物治療組8例出現(xiàn)不良反應(yīng)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果提示，生長抑素聯(lián)合前列地爾可能減少藥物引起的不良反應(yīng)，但研究少于3項(xiàng)，不做Meta分析，只做描述性分析。

3 討論

HLAP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中胰腺微循環(huán)障礙學(xué)說被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)同[3]。HLAP時(shí)高濃度不飽和脂肪酸引起脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(PLA2)的活化，進(jìn)一步促進(jìn)PLA和血栓烷A2(TXA2)的生成，引起血管強(qiáng)烈的收縮；血液中的微脂質(zhì)顆粒聚集引起胰腺微血管堵塞，兩者共同導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙[22]。此外，游離脂肪酸對(duì)胰腺腺泡和血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作，及誘發(fā)酸中毒，激活胰蛋白酶原，導(dǎo)致胰腺自身消化[22]。HLAP發(fā)生后持續(xù)微循環(huán)障礙可致水腫型急性胰腺炎進(jìn)展為壞死型急性胰腺炎[23]，因此，早期改善機(jī)體的微循環(huán)障礙對(duì)HLAP的轉(zhuǎn)歸具有重要意義。

HLAP的治療不僅需遵循急性胰腺炎的規(guī)范化處理方案，同時(shí)還需降脂及改善微循環(huán)。血液濾過對(duì)高脂血癥胰腺炎有較好的療效[24]，但由于基層醫(yī)院條件有限，部分患者得不到及時(shí)救治。前列地爾的主要成份為前列腺素E1，其主要通過調(diào)節(jié)PGI2/TXA2的平衡，降低血液黏稠度、抑制血小板聚集、使血管平滑肌舒張及促進(jìn)血流，從而起到改善微血管的淤血狀態(tài)及減輕炎癥反應(yīng)起到器官保護(hù)的作用[22]。有研究報(bào)道前列地爾治療HLAP取得了較好的療效，其不僅可改善胰腺微循環(huán)障礙，也可激活脂蛋白酶及促進(jìn)TG水解，降脂、降低血液黏度[3,6]。生長抑素類藥物包括人工合成的短肽環(huán)狀化合物及天然內(nèi)源性生長抑素，其具有抑制胃腸道分泌，同時(shí)還能降低胃蠕動(dòng)，抑制膽囊排空，減少胰腺分泌，對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜有直接保護(hù)作用。生長抑素類藥物是臨床上治療AP的一線用藥，但針對(duì)HLAP胰腺局部微循環(huán)障礙，療效受到了限制。因此，生長抑素聯(lián)合前列地爾可協(xié)同作用，提高HLAP臨床療效。

近年來，有較多文獻(xiàn)報(bào)道了生長抑素聯(lián)合前列地爾治療HLAP，能顯著改善患者的臨床癥狀，縮短住院時(shí)間，其臨床療效明顯優(yōu)于生長抑素類藥物治療[3,6,11-21]；少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道前列地爾還有降低TG的作用[6,10]，但這些研究樣本量小，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，其可靠性尚需循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究系統(tǒng)總結(jié)了多篇關(guān)于生長抑素聯(lián)合前列地爾治療HLAP臨床療效的RCT，結(jié)果顯示生長抑素聯(lián)合前列地爾治療HLAP，其臨床有效率顯著提高，臨床癥狀緩解時(shí)間及住院時(shí)間顯著縮短，但TG水平降低無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這些結(jié)果提示常規(guī)治療基礎(chǔ)上，生長抑素聯(lián)合前列地爾治療對(duì)HLAP療效顯著優(yōu)于生長抑素類藥物治療。

本研究所納入的RCT經(jīng)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)后，文獻(xiàn)質(zhì)量均為中等。由于藥物治療具有一定的特殊性，較難接納意向治療分析，因此所納入RCT發(fā)生偏倚的可能性不大，仍可視其為較高質(zhì)量的文獻(xiàn)。但是，由于部分文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)不完整或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能以及可信度尚需更加嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

總之，本研究雖存在不足，在降低TG方面，僅3篇RCT比較了TG下降水平及給出了具體的數(shù)據(jù)；在不良反應(yīng)方面，僅2篇RCT給出了具體的臨床對(duì)照數(shù)據(jù)，無法進(jìn)行Meta分析，故生長抑素聯(lián)合前列地爾治療對(duì)HLAP的不良反應(yīng)及降脂效果方面的評(píng)價(jià)還需更加嚴(yán)格的多中心聯(lián)合臨床試驗(yàn)觀察。但研究結(jié)果表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，生長抑素類藥物聯(lián)合前列地爾治療HLAP的療效顯著優(yōu)于生長抑素類藥物治療。該研究結(jié)果可提供臨床醫(yī)生參考，讓更多的HLAP患者受益。

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