不同劑量低分子肝素鈣對慢性阻塞性肺疾病伴呼吸衰竭患者微循環(huán)的影響

王 兵 白 梅 杜麗娟

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)為常見慢性氣道疾病，患病率和病死率居高不下。該病多發(fā)于40歲以上人群，以持續(xù)氣流受限為主要特征，患者多表現(xiàn)為咳痰、喘息等，遷延難愈，對患者勞動能力及生活質(zhì)量造成嚴重影響，增加社會及家庭負擔(dān)[1]。慢阻肺常并發(fā)多種疾病，以呼吸衰竭(呼衰)最常見，慢阻肺伴呼衰可進展為肺心病、肺栓塞，威脅患者生命。目前慢阻肺伴呼衰的臨床治療多應(yīng)用支氣管擴張藥物和糖皮質(zhì)激素治療，但激素抵抗可致療效和預(yù)后不佳，因此臨床正在不斷尋求多靶點治療，以期提高療效和進一步改善預(yù)后。有研究表明，高血液黏度和凝血增強與慢阻肺進展相關(guān)，認為采用肝素類藥物治療具有一定可行性和臨床效益[2]，并為臨床常用。但其在慢阻肺合并呼衰中的使用劑量尚無統(tǒng)一認識。本文觀察90例急性發(fā)作期慢阻肺伴呼衰患者采用臨床常規(guī)方法治療，結(jié)合不同劑量低分子肝素鈣皮下注射7天的隨機對照研究結(jié)果，分析不同劑量低分子肝素對慢阻肺伴呼衰患者的臨床療效及其對微循環(huán)、血液黏滯性及肺功能指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 病例和分組

選取本院2015-03—2017-08收治的90例急性發(fā)作期慢阻肺伴呼衰患者進行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[3]中慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)，均處于急性加重期；(2)伴II型呼衰[3]：動脈血氣分析PaO2<60mmHg或PaCO2>50mmHg，其嚴重程度分級[4]包括輕度、中度和重度患者；(3)入組前1周內(nèi)未應(yīng)用影響微循環(huán)血流變的藥物；(4)年齡18—75歲；(5)本觀察獲醫(yī)院倫理委員會同意，患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴心律失常等心血管疾病患者；(2)伴支氣管哮喘、間質(zhì)性肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病患者；(3)合并明顯肝、腎、血液疾病患者；(4)妊娠、哺乳期婦女；(5)伴精神疾病與惡性腫瘤患者；(6)有出血風(fēng)險等抗凝治療禁忌患者；(7)依從性差者。

采用隨機數(shù)字表法將入選患者分為小劑量低分子肝素鈣治療組(小劑量組)、中劑量治療組(中劑量組)和大劑量治療組(大劑量組)，每組各30例。三組患者性別、年齡、病程、呼衰程度分布等基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組30例患者基線資料比較

1.2 治療方法

三組患者均予以常規(guī)抗炎、抗感染、解痙平喘、止咳化痰、糾正電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療措施，并結(jié)合實際情況進行有創(chuàng)或無創(chuàng)輔助呼吸。在此基礎(chǔ)上三組患者均聯(lián)合皮下注射不同劑量低分子肝素鈣(合肥兆科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10980166，規(guī)格：5 000 IU/ml)治療，大劑量組：5 000IU/次，3次/天；中劑量組：5 000IU/次，2次/天；小劑量組：5 000IU/次，1次/天，均連續(xù)治療7天后，觀察療效和有關(guān)指標(biāo)變化。

1.3 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

顯效：心率、血壓等恢復(fù)正常，肺部濕啰音消失，PaO280—100mmHg，PaCO235—45mmHg；有效：心率、血壓基本正常，肺啰音減少，PaO260—80mmHg，PaCO245—50mmHg；無效：心率、血壓無明顯好轉(zhuǎn)，PaCO2<60mmHg，PaCO2≥50mmHg?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1微循環(huán)指標(biāo)：(1)甲襞微循環(huán)：分別于治療前后檢測三組患者的微循環(huán)指標(biāo)，包括管襻畸形率、白微栓數(shù)量、微血管血流速度。檢測方法：于早晨8點采用XG-8C彩色微循環(huán)檢測儀(無錫醫(yī)療光學(xué)儀器廠)按常規(guī)方法觀察患者左手無名指甲襞微循環(huán)指標(biāo)[6]。(2)血液黏度：分別于治療前、后采用South990BTT型全自動血液黏度動態(tài)分析儀(重慶南方數(shù)控設(shè)備有限公司)檢測患者的血液黏度。清晨空腹采集肘靜脈血3ml，肝素10—20IU/ml抗凝。一部分室溫下放置20min后測定全血高切表觀黏度和全血低切表觀黏度，一部分離心(2 300r/min)30min檢測血漿黏度。

1.4.2肺功能指標(biāo)檢測：分別于治療前、后檢測第一秒用力呼氣容積(FEV1)(正常參考值[7]：4.26L)和第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)(正常參考值[7]：83%)，采用MastscreenIOS肺功能檢測儀(德國Jeager公司)，常規(guī)方法測定。

1.5 不良反應(yīng)

觀察三組治療期間外周出血(體表和牙齦)、臟器出血(CT檢查顱內(nèi)和消化道出血)發(fā)生情況，比較各組出血發(fā)生率差異。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較

三組顯效、有效、無效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；臨床總有效率比較，中劑量組和大劑量組優(yōu)于小劑量組(χ2=9.02、4.81，P<0.05或P<0.01)，中、大劑量組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.07，P>0.05)。見表2。

表2 三組各30例患者的臨床療效比較(n，%)

注：與小劑量組比較，1)P<0.05

2.2 三組微循環(huán)指標(biāo)比較

2.2.1甲襞微循環(huán)指標(biāo)：三組治療前、治療后甲襞微循環(huán)管襻畸形率、白微栓數(shù)量、微血管血流速度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各組治療后白微栓數(shù)量較同組治療前顯著減少，微血管血流速度較同組治療前顯著加快(P<0.01)，但管襻畸形率各組治療前后的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 三組治療前后甲襞微循環(huán)指標(biāo)比較均=30)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01

2.2.2血液黏度指標(biāo)：治療前三組血液黏度指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，全血高切黏度在正常范圍、但全血低切黏度顯著升高、血漿黏度有所升高；治療后三組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度較同組治療前顯著降低(P<0.05或P<0.01，全血高切黏度低于正常參考范圍、但全血低切黏度仍高于正常參考范圍、血漿黏度亦低于正常參考范圍)。治療后各組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度隨低分子肝素鈣劑量由小到大逐漸降低，呈顯著負相關(guān)(r值分別為-0.341、-0.693、-0.446，P<0.05或P<0.01)。見表4。

2.3 三組肺功能指標(biāo)比較

治療前三組肺功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且低于正常參考值。治療后，三組FEV1、FEVl/FVC均較同組治療前顯著升高(P<0.05或P<0.01)，但仍低于正常參考值。隨低分子肝素鈣劑量增加，治療后各組FEV1、FEVl/FVC值也增加，呈顯著正相關(guān)(r值分別為0.551、0.633，均P<0.01)。見表5。

表4 三組治療前后血液黏度的比較均=30)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01

2.4 不良反應(yīng)

三組均未見明顯顱內(nèi)出血。大劑量組出現(xiàn)7例注射部位皮下出血、3例消化道出血、1例牙齦出血，出血發(fā)生率36.67%(11/30)；中劑量組出現(xiàn)2例注射部位皮下出血、1例消化道出血、1例牙齦出血，出血發(fā)生率13.33%(4/30)。小劑量組出現(xiàn)2例注射部位皮下出血和1例消化道出血，出血發(fā)生率10.00%(3/30)。大劑量組出血發(fā)生率顯著高于中劑量組與小劑量組(χ2值分別為4.356、5.963，均P<0.05)，中劑量與小劑量組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(連續(xù)校正χ2=0.000，P>0.05)。

表5 三組治療前后肺功能指標(biāo)的比較均=30)

注：與同組治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01

3 討論

本研究對急性加重期慢阻肺伴呼衰患者采用常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上聯(lián)合不同劑量低分子肝素鈣皮下注射治療7 天，結(jié)果顯示，三種劑量均有一定療效，中劑量組與大劑量組療效優(yōu)于小劑量組，以中劑量組療效最好。血黏度指標(biāo)和肺功能指標(biāo)均較治療前顯著改善，且改善程度與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系，即隨著藥物劑量增加，全血和血漿表觀黏度持續(xù)下降，肺功能指標(biāo)FEV1、FEVl/FVC不斷增加；并且低分子肝素鈣的應(yīng)用未引起顱內(nèi)出血等嚴重不良反應(yīng)，中劑量組引起的皮下出血和牙齦出血等只有4例，與小劑量組相當(dāng)。

慢阻肺患者受到慢性肺功能損害，機體長時間處于低血低氧狀態(tài)，紅細胞繼發(fā)性增多，順應(yīng)性降低，可增加血液低切黏度，并損傷血管內(nèi)皮。慢阻肺并呼衰患者缺氧進而肺功能損害加重，加之酸中毒及免疫復(fù)合物沉積等因素影響，血管內(nèi)皮損傷也更嚴重，及至膠原組織暴露，血小板附著、聚集，終致血液高黏、高凝，形成惡性循環(huán)[8]。低分子肝素鈣是一種低分子氨基葡萄糖的鈣鹽，由普通肝素經(jīng)硝酸去極化分解、純化得到，具有較強的抗凝、抗血栓作用[9]。已有研究[10]表明，低分子肝素鈣不僅可與凝血酶Ⅲ結(jié)合，滅活多種凝血因子以抗凝并抑制血小板聚集，降低血液黏度，預(yù)防血栓形成，還可對慢阻肺氣道進行重塑，改善通氣功能，改善慢阻肺急性加重期患者的動脈血氣和通氣效率，因而可降低血液黏度，增強肺功能，進而改善微循環(huán)。

微循環(huán)指微動脈和微靜脈間的血液循環(huán)，對血液與組織細胞的物質(zhì)交換有重要作用，神經(jīng)和體液可調(diào)節(jié)其功能。影響血管平滑肌舒縮活動和微循環(huán)血流灌注因素，可對人體各器官生理功能造成直接損害[11]。本文中慢阻肺伴呼衰患者甲襞出現(xiàn)的諸如管襻畸形率和白微栓數(shù)量均較正常參考值增加，微血管血流速度較正常參考值減慢等微循環(huán)障礙成為此類疾患的共同表現(xiàn)和發(fā)病機制之一。經(jīng)采用基礎(chǔ)治療和低分子肝素治療后，上述指標(biāo)中白微栓數(shù)量明顯減少，微血管血流速度顯著加快，表明微循環(huán)可以成為慢阻肺治療的靶點之一[12]。但甲襞管襻畸形率在治療前后的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而且上述三項指標(biāo)治療后的改善情況并不像血液黏度與肺功能指標(biāo)一樣都與低分子肝素鈣劑量有顯著量效關(guān)系，其原因尚待進一步觀察分析。

出血風(fēng)險是肝素在臨床應(yīng)用中不可忽視的問題。較之普通肝素，低分子肝素鈣對血小板數(shù)量及血小板黏附性的影響更小，出血風(fēng)險更低，故臨床應(yīng)用價值更大。但應(yīng)用低分子肝素鈣并非完全沒有出血副作用，與其劑量有關(guān)。本文結(jié)果中，大劑量組出血發(fā)生率(36.67%)顯著高于中劑量組(13.33%)和小劑量組(10.00%)，證實較大劑量者(5 000IU/次、3次/天)出血風(fēng)險較大(與臨床共識保持一致)，中、小劑量(5 000IU/次，2次/天或1次/天)應(yīng)用相對安全。為了保障臨床治療效果與安全性，筆者認為，采用中劑量(5 000IU/次，2次/天)較為合理，但必須重視出血反應(yīng)，尤其消化道出血，正確處理，確?；颊甙踩?/p>

綜上所述，急性加重期慢阻肺合并呼衰采用常規(guī)方法治療聯(lián)合中劑量(5 000IU/次，2次/天)低分子肝素鈣皮下注射，可有效提高療效，改善微循環(huán)、降低血液黏度，增強肺功能，控制出血風(fēng)險，建議臨床選擇應(yīng)用。