初發(fā)急性白血病患者出血相關(guān)因素分析

董 娟 陳永玲 鄒惠安 陳耀光 梅 冰

急性白血病作為臨床常見(jiàn)的一種惡性血液系統(tǒng)疾病，常伴有凝血和纖維蛋白溶解功能改變，并引起相應(yīng)的臨床癥狀，其中出血是急性白血病患者死亡最重要的原因之一。引起患者出血的常見(jiàn)原因還包括血小板數(shù)量(PLT)減少、血管內(nèi)皮損傷等。有研究[1]報(bào)道，合并PLT減少的急性白血病患者出血發(fā)生率可高達(dá)58.4%。目前，凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿纖維蛋白原(FIB)、血漿凝血酶時(shí)間(TT)、D-二聚體(D-D)和PLT檢測(cè)已成為臨床血液病診療過(guò)程中評(píng)估患者出凝血狀態(tài)的常規(guī)檢查指標(biāo)。本文以臨床確診的急性白血病患者為研究對(duì)象，分析患者出血及與凝血指標(biāo)和PLT之間的關(guān)系，以期為相關(guān)指標(biāo)的臨床應(yīng)用價(jià)值提供更多實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象和分組

2016-01—2018-03荊州市中心醫(yī)院血液內(nèi)科收治初診住院、臨床資料完整的急性白血病患者92例(急性早幼粒細(xì)胞白血病除外)，其中男49例，女43例，平均年齡48.5±21.4歲。所有患者均經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)分型、流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]，確診為急性白血病。其中急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)各46例。根據(jù)入院時(shí)有無(wú)出血癥狀將所有對(duì)象分為出血組(表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、牙齦出血、鼻腔出血、眼底出血、尿紅細(xì)胞陽(yáng)性、糞隱血試驗(yàn)陽(yáng)性、肉眼血尿、黑便、顱內(nèi)出血等)43例，未出血組49例。所有患者確診前均未服用影響凝血及血液系統(tǒng)的藥物，無(wú)肝、腎疾病史、感染性疾病史及家族血栓病史。兩組患者在性別、年齡、初診時(shí)白細(xì)胞數(shù)量、白血病類型分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 出血組與未出血組患者一般資料比較

1.2 儀器和試劑

美國(guó)IL公司ACL-TOP型全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)凝血指標(biāo)(PT、APTT、TT、FIB、D-D)，日本Sysmex公司XN-3000型全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)PLT和白細(xì)胞數(shù)量，所有試劑均為廠家配套試劑。

1.3 檢測(cè)方法

初診白血病患者治療前空腹采集靜脈血1.8ml置于含0.2ml的109mmol/L枸櫞酸鈉抗凝真空管內(nèi)，充分顛倒混勻送檢，3 000r/min離心10min分離血漿，上機(jī)檢測(cè)凝血指標(biāo)。各凝血指標(biāo)異常判定標(biāo)準(zhǔn)：PT延長(zhǎng)3s以上、APTT延長(zhǎng)10s以上、TT延長(zhǎng)3s以上、FIB含量>4.98g/L或<2.38g/L、D-D含量>232μg/L。采集靜脈血2ml置于含EDTA-K2的真空采血管中，充分顛倒混勻送檢，上機(jī)完成PLT和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者出血癥狀與凝血指標(biāo)正常項(xiàng)數(shù)、凝血指標(biāo)異常項(xiàng)數(shù)、PLT的關(guān)系

凝血指標(biāo)異常患者出血率為52.11%，高于凝血指標(biāo)正常患者(28.57%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。凝血指標(biāo)異常項(xiàng)數(shù)目與出血無(wú)關(guān)(P>0.05)。初診時(shí)PLT數(shù)量分布與出血有關(guān)(P<0.01)，PLT越低越易發(fā)生出血。見(jiàn)表2。71例凝血指標(biāo)異常患者中29例FIB值異常；6例凝血指標(biāo)正常的出血患者中5例PLT<50×109/L，1例患者PLT<100×109/L。

表2 兩組凝血指標(biāo)正常項(xiàng)數(shù)、凝血指標(biāo)異常項(xiàng)數(shù)及PLT比較

2.2 兩組患者凝血指標(biāo)水平

與未出血組患者比較，出血組急性白血病患者FIB水平降低(P<0.05)，兩組其它四項(xiàng)凝血指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者凝血指標(biāo)水平比較

注：與未出血組比較，1)P<0.05

2.3 PLT、FIB診斷急性白血病患者出血的ROC曲線分析

PLT對(duì)急性白血病患者出血的診斷臨界值為39.50×109/L，敏感度為0.633，特異度為0.814，Youden指數(shù)為0.447，PLT對(duì)判斷患者是否有出血癥狀有一定的準(zhǔn)確性(ROC曲線下面積為0.797,介于0.7-0.9)。FIB對(duì)判斷患者是否出血的敏感性較低(P=0.076)。見(jiàn)表4。PLT、FIB診斷急性白血病患者出血的ROC曲線見(jiàn)圖1。

圖1 PLT、FIB診斷急性白血病患者出血的ROC曲線

指標(biāo)診斷臨界值ROC曲線下面積敏感度特異度Youden指數(shù)P值PLT39.50×109/L0.7970.6330.8140.4470.000FIB4.33 g/L0.6080.6120.6510.2630.076

3 討論

出血是急性白血病發(fā)病初期的常見(jiàn)癥狀，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一。臨床出血最常累及部位是皮膚、粘膜、鼻腔、口腔、泌尿道和消化道。影響急性白血病患者出血的因素主要有凝血功能障礙以及低PLT。有報(bào)道[3]指出90%以上的急性早幼粒細(xì)胞白血病(M3)患者有出血事件發(fā)生。本文研究對(duì)象不包括M3型急性白血病患者，對(duì)患者一般資料分析結(jié)果表明患者性別、年齡、初診時(shí)白細(xì)胞數(shù)量和白血病臨床分型與患者出血與無(wú)明顯相關(guān)。

急性白血病患者由于腫瘤細(xì)胞在骨髓中大量增殖并浸潤(rùn)其它組織和器官，一般會(huì)出現(xiàn)血管內(nèi)凝血、FIB降解增加以及PLT產(chǎn)生減少等病理改變，引起凝血指標(biāo)和PLT發(fā)生異常改變。唐曉鈺等[4]報(bào)道初發(fā)急性白血病患者凝血指標(biāo)異常率為83.1%，凝血指標(biāo)異?；颊叱鲅l(fā)生率為77.5%，無(wú)凝血指標(biāo)異?；颊叱鲅l(fā)生率為58.3%，隨著凝血指標(biāo)異常項(xiàng)目數(shù)量的增多，出血的發(fā)生率逐漸升高。本研究結(jié)果與之基本一致，只是凝血指標(biāo)正常者出血發(fā)生率僅29%，其原因可能是納入患者差異造成，具體原因還有待進(jìn)一步分析。肖芳芳等[5]報(bào)道，初發(fā)急性白血病患者隨著凝血指標(biāo)異常項(xiàng)目數(shù)量的增多，出血的發(fā)生率逐漸升高。本研究結(jié)果表明，初發(fā)急性白血病患者凝血指標(biāo)異常項(xiàng)目數(shù)與出血發(fā)生率之間無(wú)顯著性聯(lián)系(P=0.603)。結(jié)果之間的差異提示急性白血病患者發(fā)生出血不僅僅涉及凝血功能異常，可能還有PLT減少、腫瘤細(xì)胞對(duì)血管壁的破壞等其它出凝血相關(guān)因素的參與。

臨床上PLT減少是引起急性白血病患者出血的常見(jiàn)原因之一，PLT恢復(fù)可以間接反映骨髓造血功能的好轉(zhuǎn)以及疾病癥狀的緩解，PLT和功能的變化對(duì)急性白血病并發(fā)出血的檢測(cè)有重要的參考價(jià)值[6]。季鷗等[7]研究表明急性白血病患者出血的發(fā)生與PLT之間存在直接關(guān)聯(lián)，PLT越低出血發(fā)生率越高，出血程度越嚴(yán)重。本研究根據(jù)國(guó)際血栓協(xié)會(huì)彌散性血管內(nèi)凝血評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，按照急性白血病患者PLT不同進(jìn)行分組分子，同樣發(fā)現(xiàn)PLT越低，急性白血病患者出血率越高。急性白血病患者PLT減少多數(shù)是由于腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓，使骨髓造血功能受到破壞，巨核細(xì)胞生成障礙或功能障礙，導(dǎo)致正常PLT生成受到抑制，新生PLT減少。

急性白血病凝血指標(biāo)變化常表現(xiàn)為PT、APTT、TT延長(zhǎng)、FIB含量異常和D-D水平升高。武貝等[8]研究中發(fā)現(xiàn)，初診急性白血病的兒童中，臨床五項(xiàng)凝血指標(biāo)中FIB與患兒出血癥狀聯(lián)系緊密。林素珂等[9]的研究中，與未出血組急性白血病患兒比較，出血組患兒 PT、TT 均延長(zhǎng)，D-D、FDP 均增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而APTT和FIB與患兒出血無(wú)關(guān)。本研究對(duì)成人初發(fā)急性白血病患者凝血指標(biāo)水平變化與出血癥狀的分析中發(fā)現(xiàn)，凝血指標(biāo)PT、APTT、TT、D-D與患者出血無(wú)關(guān)，僅FIB與患者出血癥狀有關(guān)，出血組患者FIB水平顯著低于未出血組患者。FIB 是由肝臟參與合成的一種糖蛋白，血漿中FIB含量較高,作為凝血因子直接參與凝血過(guò)程，其水平變化會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生凝血障礙。腫瘤細(xì)胞侵入肝臟后，使由肝臟合成的凝血因子及FIB減少、活性降低，從而加重了出血傾向。本研究通過(guò)ROC曲線分析PLT、FIB對(duì)急性白血病患者出血的臨床診斷價(jià)值，結(jié)果表明PLT對(duì)判斷患者是否有出血有一定的臨床診斷價(jià)值(P<0.01)，對(duì)于PLT≤39.5×109/L的患者應(yīng)特別注意是否有出血的發(fā)生。

綜上所述，急性白血病患者入院初期有一定程度的出血或出血傾向，開(kāi)展凝血功能和PLT指標(biāo)檢測(cè)，特別是PLT的檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)急性白血病患者出血的發(fā)生具有一定的臨床價(jià)值，有助于指導(dǎo)臨床及時(shí)采取措施，減少患者出血發(fā)生的可能。

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