萬古霉素聯(lián)合雙黃連治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的臨床效果分析

袁海燕，伏 俊

(江蘇省泰興市人民醫(yī)院：1.檢驗科；2呼吸科 225400)

隨著臨床治療中抗菌藥物的廣泛使用，導(dǎo)致細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性日益增加，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染已成為院內(nèi)感染的重要菌種，且其耐藥性正不斷增強[1-2]。傳統(tǒng)的糖肽類抗菌藥物對MRSA肺炎患者的臨床療效較差，且不良反應(yīng)較多，對老年體弱或腎衰竭患者使用受限[3]。導(dǎo)致MRSA耐藥的重要機制之一即生物被膜形成，成熟生物被膜包裹的細(xì)菌對抗菌藥物的敏感性降低10～1 000倍[4]。近年來，有研究表明中藥在抗感染方面作用突出，具有作用時限長、效果好及不良反應(yīng)輕微等優(yōu)點[5]。本研究旨在觀察萬古霉素聯(lián)合黃連治療MRSA肺炎患者的臨床療效，旨在為MRSA肺炎患者的治療提供更多的參考，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年2月至2016年2月本院收治的MRSA肺炎患者76例作為研究對象。采用隨機數(shù)字表法將其分為兩組，每組38例。對照組中男25例，女13例；年齡28～67歲，平均(46.31±9.12)歲；病程1～6 d，平均(5.86±2.69)d；院內(nèi)感染13例，院外感染25例。試驗組中男26例，女12例；年齡25～68歲，平均(45.21±8.76)歲；病程1～7 d，平均(5.24±2.71)d；院內(nèi)感染14例，院外感染24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者臨床癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣促有痰，經(jīng)X線片檢查及痰液培養(yǎng)或血培養(yǎng)結(jié)果確診為MRSA肺炎；經(jīng)頭孢類抗菌藥物、喹諾酮類抗菌藥物及碳青霉烯類抗菌藥物治療無效；均伴有高血壓、糖尿病、冠心病及慢性肺病等1種以上基礎(chǔ)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不全，無法提供治療前后的實驗室檢查結(jié)果和影像學(xué)檢查資料；療程<14 d；無MRSA感染依據(jù)。本次研究得到患者知情同意，并經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)通過。兩組患者在年齡、性別、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)及病程等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的基本資料比較

1.2方法 兩組患者入院均進行血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血培養(yǎng)、痰液培養(yǎng)、X線片檢查或胸部螺旋CT等常規(guī)檢查，給予常規(guī)的祛痰、止咳及營養(yǎng)支持治療。常規(guī)治療的基礎(chǔ)上根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，對照組給予萬古霉素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司)靜脈滴注治療，每次20 mg，加入5%葡萄糖5 mg/mL稀釋后靜脈滴注抗感染治療，每天2次。試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上根據(jù)藥敏試驗給予萬古霉素聯(lián)合雙黃連注射液治療，萬古霉素劑量與對照組一致，雙黃連注射液(山西太行藥業(yè)股份有限公司)1 mL/kg，加入生理鹽水5 mg/mL稀釋后靜脈滴注。兩組患者療程均為14 d。痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)標(biāo)本按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程(第3版)》規(guī)定的方法進行分離培養(yǎng)。標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌株：金黃色葡萄球菌ATCC25923購自原國家衛(wèi)生部臨床檢驗中心。MRSA檢測結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)頭孢西丁抑菌環(huán)直徑≥22 mm為甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)，≤20 mm為MRSA；(2)苯唑西林抑菌環(huán)直徑≥13 mm為MSSA，≤10 mm為MRSA。

1.3觀察指標(biāo) 根據(jù)病程，觀察記錄治療過程中患者的癥狀、體征變化及不良反應(yīng)情況；患者治療前、治療過程中及治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、CRP及肝腎功能變化情況；患者治療前、治療過程中及治療后的影像學(xué)檢查變化情況。參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》對患者治療前后的臨床癥狀、實驗室指標(biāo)及病原學(xué)檢測等指標(biāo)進行觀察。臨床療效分為痊愈、顯效、無效3個等級，痊愈：患者臨床癥狀消失，各項指標(biāo)恢復(fù)正常，胸片或CT檢查局部陰影吸收面接大于3/4；顯效：患者臨床癥狀及各項指標(biāo)明顯改善，胸片或CT檢查局部陰影吸收面接小于1/2；無效：患者病情無好轉(zhuǎn)或加重。臨床總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。治療14 d后進行血培養(yǎng)或痰培養(yǎng)，觀察細(xì)菌清除情況，清除率=(清除例數(shù)+部分清除例數(shù))/總例數(shù)×100%[6-8]。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療后的臨床療效比較 治療后試驗組患者臨床總有效率高達(dá)97.37%，明顯高于對照組的78.94%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組治療有效患者的臨床癥狀改善所用時間及住院時間比較 兩組治療有效患者的臨床癥狀均得到不同程度的改善，試驗組患者的體溫正常時間、咳嗽消失時間、WBC恢復(fù)正常時間、CRP恢復(fù)正常時間及住院時間均明顯少于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療有效患者的臨床癥狀改善所用時間及住院時間比較

2.3兩組患者的細(xì)菌清除率對比 治療后試驗組的細(xì)菌清除率為97.37%，對照組的細(xì)菌清除率為94.74%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者的細(xì)菌清除率對比[n(%)]

2.4不良反應(yīng) 兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)，試驗組有1例治療后血小板數(shù)明顯下降，停藥7 d后恢復(fù)正常，無肝腎不良反應(yīng)；對照組中有4例血肌酐水平明顯上升，3例腎功能受損，給予對癥治療及停藥10 d后恢復(fù)正常。兩組患者的不良反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.029，P=0.025)。

3 討 論

MRSA感染主要表現(xiàn)為皮膚軟組織感染、血行感染、肺炎感染及骨關(guān)節(jié)感染，其中醫(yī)院感染率較高，與醫(yī)院侵入性操作關(guān)系密切[9-10]。但是，國外研究顯示，隨著臨床上抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，MRSA的耐藥性不斷增加，已成為多重耐藥菌[11]。由于MRSA肺炎具有多重耐藥性，一旦發(fā)生感染治療難度較大，病死率與治療費用均大幅增加。目前在MRSA感染的治療中，糖肽類抗菌藥物如萬古霉素、替考拉寧等仍為首選藥物。

既往研究顯示，近年來出現(xiàn)了耐萬古霉素素金黃色葡萄球菌(VRSA)和敏感株的最低抑菌濃度(MIC)逐漸升高現(xiàn)象，導(dǎo)致部分患者臨床治療效果較差[12]。MRSA的耐藥機制十分復(fù)雜，而生物被膜形成是導(dǎo)致治療效果較差的重要機制之一[13-14]。生物被膜是指細(xì)菌在不利于生存的環(huán)境下產(chǎn)生的藻酸鹽多糖，使其形成膜狀相互粘連附著于病灶表面，引起一系列的病理改變。生物被膜的形成使細(xì)菌抵御抗菌藥物和宿主免疫殺傷的能力大大加強，從而導(dǎo)致臨床感染的難治性增加[15]。因此，抑制MRSA生物被膜的形成對萬古霉素的臨床治療具有重要意義。萬古霉素是一種三環(huán)糖肽類抗菌藥物，其可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，破壞細(xì)菌細(xì)胞膜，改變其通透性，從而阻止細(xì)菌RNA的合成，使其DNA無法復(fù)制，且其與其他種類的抗菌藥物無交叉耐藥性。然而，臨床中萬古霉素的廣泛使用造成其敏感性下降，MIC值增加，由此引起的MRSA治療失敗病例逐年增加。細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性是自然界的抗生現(xiàn)象，單一藥物治療模式已逐漸陷入瓶頸，多組分天然抗菌藥物的開發(fā)是未來抗菌治療的發(fā)展方向之一[16]。

中藥在治療細(xì)菌感染方面展示了獨特的作用。藥典中記錄的黃連包括味連、雅連和云連，其活性成分為小檗堿。黃連中的小檗堿已被開發(fā)為臨床治療藥物，其主要用于治療細(xì)菌感染。注射用雙黃連具有清熱解毒、辛涼解表功效，對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌有一定的抗菌活性作用，且相關(guān)研究表明，雙黃連及萬古霉素均有抑制MRSA生物被膜形成的作用，二者間有協(xié)同作用[17]。有研究顯示，體外抗菌試驗和臨床療效觀察已證明，雙黃連對MRSA的抗菌活性較高，配合抗菌藥物聯(lián)合治療殺菌效果更好，可提高患者臨床療效，且作為純中成藥制劑，不會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，同時可減少萬古霉素的使用劑量及治療時間，從而減少耐藥菌的產(chǎn)生，降低長期大劑量抗菌藥物使用的不良反應(yīng)[11]。本文中，采用萬古霉素聯(lián)合黃連治療MRSA肺炎患者后，試驗組治療有效患者的體溫正常時間、咳嗽消失時間、WCB恢復(fù)正常時間、CRP恢復(fù)正常時間及住院時間均明顯少于對照組，治療后試驗組患者臨床總有效率高達(dá)97.37%，明顯高于對照組的78.94%，試驗組不良反應(yīng)率僅為2.63%(1/38)，明顯少于對照組的18.42%(7/38)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，萬古霉素聯(lián)合雙黃連治療MRSA肺炎患者可明顯改善患者臨床癥狀，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床效果顯著。