骨髓增生異常綜合征住院患者醫(yī)院感染危險因素分析

張惠桃，肖鴻文，李曉明

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic sydrome，MDS）是 由造血干/祖細胞（Hematopoietic stem/progenitor cells，HSPCs）惡性轉(zhuǎn)化擴增導(dǎo)致的異質(zhì)性造血系統(tǒng)惡性腫瘤，具有細胞發(fā)育異常、無效造血和高風(fēng)險白血病轉(zhuǎn)化的特點[1]。MDS患者往往以血細胞減少尤其是粒細胞減少為特點，容易出現(xiàn)疲勞、出血等癥狀[2]，多數(shù)患者因輸血依賴或持續(xù)的粒細胞缺乏而反復(fù)入院，導(dǎo)致醫(yī)院感染的發(fā)生率增加。感染是MDS患者死亡的常見原因，探索MDS發(fā)生醫(yī)院感染的相關(guān)危險因素，對其采取控制措施，可減少MDS住院患者醫(yī)院感染的發(fā)生。本研究通過回顧性分析西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科連續(xù)收治的226例MDS住院患者的臨床資料，探討其發(fā)生醫(yī)院感染的相關(guān)危險因素，為防治MDS患者發(fā)生醫(yī)院感染提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科2016年1月—2017年12月收治226例MDS住院患者為研究對象，所有患者均符合MDS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并根據(jù)修訂版國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS?R）進行風(fēng)險分組[3]，其中極低危（≤1.5分）13例，低危（1.5～3分）70例，中危（＞3～4.5分）63例，高危（＞4.5～6分）35例，極高危（＞6分）45例。226例患者中男女各113例，年齡17～87歲，平均（65.0±22.5）歲。

1.2 方法 采取回顧性調(diào)查的方法，收集患者的年齡、性別、IPSS?R評分、住院季節(jié)、住院時間、有無合并慢性疾病、是否吸煙、入院時的白細胞計數(shù)及乳酸脫氫酶水平、住院期間最低中性粒細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)以及白蛋白水平、粒細胞缺乏（粒缺）持續(xù)時間、是否輸血、是否使用糖皮質(zhì)激素、是否進行侵襲性操作、是否使用地西他濱、是否使用重組人粒細胞集落刺激因子（G?CSF）、是否發(fā)生醫(yī)院感染及感染菌株。醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：MDS患者入院48 h后發(fā)生的感染或住院期間出現(xiàn)連續(xù)2 d體溫＞38℃或出現(xiàn)明顯感染病灶。1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，應(yīng)用非條件Logistic回歸分析醫(yī)院感染發(fā)生的獨立危險因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)院感染發(fā)生率及感染部位分布 226例患者中共計52例發(fā)生醫(yī)院感染，感染發(fā)生率為23.01%，感染部位分布見表1。

Tab.1 Nodular composition ratio in patients with myelodysplastic syndrome表1 骨髓增生異常綜合征患者醫(yī)院感染部位分布

2.2 致病菌情況 52例醫(yī)院感染患者分別送檢血液、痰液、咽拭子、穿刺液、糞便、尿液、分泌物等進行一般細菌培養(yǎng)，28例培養(yǎng)出病原菌。革蘭陰性菌感染15例，占53.6%，其中包括大腸埃希菌7例，鮑曼不動桿菌2例，洛菲不動桿菌3例，肺炎克雷伯桿菌2例，銅綠假單胞菌1例；革蘭陽性菌感染4例，分別是金黃色葡萄球菌3例，屎腸球菌1例；真菌感染9例：白色念珠菌4例，克柔念珠菌3例，光滑念珠菌1例，黃曲霉菌1例。革蘭陰性菌中，2例大腸埃希菌感染者對頭孢吡肟、頭孢呋辛、頭孢唑林耐藥，但均對厄他培南、亞胺培南及頭孢哌酮/他唑巴坦敏感；革蘭陽性菌中1例金黃色葡萄球菌感染者對左氧氟沙星、頭孢曲松耐藥，莫西沙星中度敏感，僅對萬古霉素敏感；真菌感染者對伏立康唑均敏感。52例患者經(jīng)抗菌藥物治療后，43例好轉(zhuǎn)出院，8例自動放棄治療出院，1例死亡，其IPSS?R評分為高危組，死于多重感染致感染性休克。

2.3 單因素分析 對患者的性別、年齡、IPSS?R危險分組、住院季節(jié)、住院時間、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、粒缺持續(xù)時間、血紅蛋白等共19個因素進行單因素分析，結(jié)果顯示不同IPSS?R危險分組、住院時間、粒細胞缺乏持續(xù)時間、中性粒細胞計數(shù)、白蛋白含量、激素使用、地西他濱使用以及侵襲性操作8個因素分組的醫(yī)院感染率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.4 多因素分析 將單因素分析篩選出的8個因素進行非條件Logistic回歸分析。自變量賦值：IPSS?R危險分組（極低危+低危組=1，中危組=2，高危+極高危組=3）；住院時間（＜15 d=1，≥15 d=2）、粒缺持續(xù)時間（＜7 d=0，≥7 d=1）、中性粒細胞計數(shù)（≥0.5×109/L=1，＜0.5×109/L=0）、白蛋白含量（＜30 g/L=1，30～40 g/L=2，≥40 g/L=3）、激素使用（否=0，是=1）、地西他濱使用（否=0，是=1）以及侵襲性操作（否=0，是=1）；因變量賦值：醫(yī)院感染（否=0，是=1）。結(jié)果顯示，IPSS?R預(yù)后評分較低、住院期間使用地西他濱、粒缺持續(xù)時間延長、白蛋白水平下降以及住院時間延長為MDS住院患者發(fā)生醫(yī)院感染的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

Tab.2 Clinical features of patients with myelodysplastic syndrome and nosocomial infection表2 發(fā)生醫(yī)院感染的骨髓增生異常綜合征患者的臨床特點

Tab.3 Non-conditional logistic regression analysis results表3 非條件Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

MDS患者髓系細胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細胞減少，因此患者多因輸血依賴或持續(xù)的粒細胞缺乏而反復(fù)入院，醫(yī)院感染的概率大大增加[3]。當(dāng)前MDS治療目的在于控制癥狀，改善生命質(zhì)量、提高總體生存率、降低轉(zhuǎn)化成急性髓系白血病（AML）的風(fēng)險，即便是使用去甲基化藥物（HMT）治療，其中位總生存時間仍低，而感染仍是導(dǎo)致死亡的最常見原因之一[5]。

MDS患者發(fā)生醫(yī)院感染最主要的危險因素是使用地西他濱以及粒細胞缺乏持續(xù)時間延長。本研究中，使用了地西他濱的55例患者中均出現(xiàn)了不同程度的骨髓抑制，其中發(fā)生醫(yī)院感染的比例明顯高于未使用地西他濱者。地西他濱主要通過磷酸化后直接摻入腫瘤DNA，抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，引起DNA低甲基化，促進腫瘤細胞分化或凋亡。但其不良反應(yīng)較重，尤其容易出現(xiàn)骨髓抑制[6]，且化療后會造成皮膚、黏膜尤其是呼吸道和消化道等黏膜的損傷，此時細菌容易透過黏膜屏障進入血液，導(dǎo)致感染的發(fā)生[7]。Lee等[8]研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性應(yīng)用抗生素可降低接受地西他濱治療的MDS患者發(fā)熱的發(fā)生率，特別是在治療早期和存在嚴(yán)重的血細胞減少癥的情況下；另外當(dāng)MDS患者粒細胞缺乏持續(xù)時間≥7 d時，醫(yī)院感染的發(fā)生率高達62.3%。目前G?CSF聯(lián)合抗生素對急性白血病患者化療后中性粒細胞缺乏合并感染的療效顯著，可促進中性粒細胞的恢復(fù)，縮短粒缺持續(xù)時間，預(yù)防醫(yī)院感染，同時藥物不良反應(yīng)較少。值得注意的是，在本研究中患者住院期間最低的中性粒細胞計數(shù)在單因素分析中顯示其與發(fā)生醫(yī)院感染相關(guān)，但是進行Logistic回歸分析后，中性粒細胞計數(shù)減少并非MDS發(fā)生醫(yī)院感染的獨立危險因素。國外也有相似的報道，Wong等[9]發(fā)現(xiàn)接受輸血的MDS患者發(fā)生感染與中性粒細胞計數(shù)水平無明顯的關(guān)系。這提示并非所有的中性粒細胞減少癥的MDS患者都容易受到感染，嚴(yán)重的中性粒細胞減少和（或）中性粒細胞功能障礙可能僅僅是其一部分原因。研究表明，在MDS患者中其他免疫細胞可能會補償中性粒細胞減少的缺陷來抵抗感染，例如單核細胞在MDS患者中增多[10]。

MDS患者的自然病程和預(yù)后的差異很大。IPSS?R預(yù)后評分是根據(jù)原始細胞百分比、血細胞減少程度和骨髓的細胞遺傳特征進行危險度分級。Mellinghoff等[11]報道高危組和極高危組的血細胞減少程度重、持續(xù)時間長，患者住院期間更易并發(fā)感染，尤其是侵襲性真菌感染；建議對此類患者的病房環(huán)境進行嚴(yán)格的控制，如嚴(yán)格限制探視，若其血細胞減少程度極重，應(yīng)盡量安排入住層流病房。值得注意的是，本研究在進行Logistic回歸分析后，發(fā)現(xiàn)極低危+低危組患者發(fā)生醫(yī)院感染的風(fēng)險反而高于高危組+極高危組患者，分析原因可能是由于IPSS?R評分偏高的患者治療積極性不佳，未予以地西他濱等藥物化療，相應(yīng)的粒缺持續(xù)時間以及住院時間較短暫，其發(fā)生醫(yī)院感染的風(fēng)險反而降低。另外，本研究中IPSS?R評分較高的患者是以復(fù)雜核型為主，其血小板、血紅蛋白的減少更為明顯。在以后的研究中，可以對更多的住院患者進行研究，并單獨對患者骨髓細胞遺傳特征進行分組而排除其影響。

住院時間延長是MDS患者發(fā)生醫(yī)院感染的獨立危險因素，本研究中226例患者中位住院時間是12.5 d，住院時間≥15 d的患者醫(yī)院感染發(fā)生率明顯高于＜15 d者。因此，縮短MDS患者的住院時間是預(yù)防醫(yī)院感染最重要的策略之一[12]。醫(yī)院病原菌復(fù)雜，住院患者易發(fā)生交叉感染，另外長期使用抗生素治療易發(fā)生二重感染，因此，對需要住院的MDS患者，應(yīng)在糾正貧血、出血停止且病情好轉(zhuǎn)后及時辦理出院，予以口服藥物序貫治療，定期門診隨訪。而對于住院期間出現(xiàn)中性粒細胞減少并發(fā)熱的患者，可以考慮使用替加環(huán)素為基礎(chǔ)的抗菌治療方案盡快予以經(jīng)驗性治療[13]，從而控制醫(yī)院感染的加重，縮短住院時間。

白蛋白降低是導(dǎo)致MDS患者醫(yī)院感染發(fā)生的另一獨立危險因素，隨著白蛋白水平的降低，其發(fā)生醫(yī)院感染的概率增加。此次納入研究的226例患者中均未合并嚴(yán)重的肝腎疾病，其白蛋白含量可以反映其營養(yǎng)狀態(tài)；營養(yǎng)狀態(tài)差的患者，細胞因子合成障礙，機體免疫低下，易發(fā)生機會性感染，感染發(fā)生后將進一步增加其能量消耗。研究表明，發(fā)生感染的患者中白蛋白≤25 g/L時，其血清降鈣素原（PCT）陽性組存活率較陰性組顯著降低[14]。因此，營養(yǎng)狀況欠佳的MDS患者應(yīng)注意予以液體支持，伴有嚴(yán)重低蛋白血癥時，可適當(dāng)予以人血白蛋白支持。

本研究單因素分析結(jié)果顯示激素使用、中性粒細胞計數(shù)以及侵襲性操作均與MDS患者醫(yī)院感染的發(fā)生有關(guān)，激素具有免疫抑制作用，可導(dǎo)致機體抵抗力下降，易發(fā)生機會性感染。侵襲性操作可導(dǎo)致患者皮膚及黏膜等防御系統(tǒng)受損，使病原體更易進入機體而發(fā)生感染，住院期間應(yīng)減少不必要的侵襲性操作。

此次回顧性研究中，發(fā)生二重感染3例，多重感染2例；在培養(yǎng)出的28例病原菌中仍以革蘭陰性菌為主（53.6%），其中大腸埃希菌是主要的致病菌和多重耐藥菌。52例感染患者中發(fā)生肺部感染共計36例次，且真菌感染所占比例偏高（32.1%）。Chen等[15]報道MDS患者肺部侵襲性真菌（Invasive fungal infection，IFI）感染的發(fā)病率是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中最高的疾病之一（6.7/100人年），遠大于肺IFI總發(fā)病率（5.9/100人年）。因此，在MDS患者緩解誘導(dǎo)化療期間，應(yīng)預(yù)防性使用泊沙康唑緩釋片來降低侵襲性真菌的機會性感染[11,16]。

本研究中尚有局限性，在對激素、地西他濱以及G?CSF的使用與否進行分組時，僅進行了定性分析，沒有考慮藥物使用的量和時間對MDS住院患者發(fā)生醫(yī)院感染的影響。在此后的研究中，結(jié)合本研究的結(jié)論，可以進行前瞻性研究，進一步完善試驗設(shè)計，對相關(guān)實驗室指標(biāo)的記錄進行時間點的統(tǒng)一并可針對激素、地西他濱以及G?CSF所使用的量和時間進行更確切的分組進行對比，以更好地探索MDS住院患者發(fā)生醫(yī)院感染的危險因素。

綜上所述，在臨床工作中，應(yīng)針對MDS住院患者發(fā)生醫(yī)院感染的危險因素，采取有效的預(yù)防和治療措施來減少和控制該類患者醫(yī)院感染的發(fā)生。