以截癱為臨床表現(xiàn)的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤合并甲狀腺腫瘤一例

曹秋穎，牛海玥，齊薇薇，王一浩，江匯娟，王化泉，邵宗鴻

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，其發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤（non?hodgkin’s lymphoma，NHL）的31%～34%，在臨床表現(xiàn)、侵襲部位、組織形態(tài)學(xué)、分子遺傳學(xué)、免疫表型、預(yù)后等多方面存在高度異質(zhì)性。多原發(fā)性惡性腫瘤（multiple primary malignant tumors，MPMT）是指同一患者的同一器官或多個(gè)器官、組織同時(shí)或先后發(fā)生2種及以上的原發(fā)性惡性腫瘤，全身各處均可發(fā)生。隨著惡性腫瘤診斷治療水平的提高，MPMT的報(bào)道呈上升趨勢?，F(xiàn)將我科收治的1例以截癱為臨床表現(xiàn)的DLBCL合并甲狀腺腫瘤病例報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患者 女，20歲，主因右側(cè)頸部腫物4個(gè)月余，四肢肌力進(jìn)行性下降1個(gè)月余，于2017年10月18日入我院血液科?；颊哂谌朐呵?個(gè)月余無明顯誘因發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部腫物，質(zhì)硬，活動(dòng)度差，無壓痛，無破潰，無畏寒發(fā)熱，無盜汗等不適，就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，診斷腫物為癤。行腫物切開引流術(shù)，可見少量膿液溢出，規(guī)律換藥，但傷口久不愈合，頸部B超示存在竇道。患者為求進(jìn)一步診療就診于天津市第一中心醫(yī)院，行頸部腫物切除術(shù)，病理示皮下組織及筋膜化膿性炎癥，伴局灶性壞死性筋膜炎，局部可見多核巨細(xì)胞和角化物，不除外皮膚附件囊腫破潰繼發(fā)感染所致。此外，出血壞死組織中多量淋巴細(xì)胞浸潤，免疫組化示CD20占優(yōu)勢，Ki?67指數(shù)局部高達(dá)70%，淋巴組織腫瘤待除外。診斷為皮膚附件囊腫合并感染，予頭孢哌酮舒巴坦（舒普深）抗感染，病情好轉(zhuǎn)后出院?；颊弑敬稳朐呵?個(gè)月無明顯誘因自覺頸部疼痛不適，于9月12日就診于我院骨科住院治療，頸部B超示右側(cè)頸部可見一范圍約4.98 cm×3.31 cm混合回聲團(tuán)，淺層呈低?無回聲，深層呈中等回聲，形狀不規(guī)則，邊界尚清晰，向深層延續(xù)至椎體水平，并向高位椎體水平延伸，其內(nèi)可見多發(fā)血流信號(hào)，考慮為感染灶。頸部CT平掃示頸6～胸1椎體及附件密度不均勻減低并可見骨質(zhì)破壞影，以右側(cè)為著；右頸部、椎旁可見大片狀軟組織密度影，與周圍組織分界欠清晰，其周圍脂肪密度增高并可見多發(fā)淋巴結(jié)影，部分飽滿，局部與食管分界不清，甲狀腺右葉可見低密度結(jié)節(jié)影（圖1）。頸椎MRI示頸5～胸1椎體及棘突可見長T1、T2信號(hào)，壓脂像呈高信號(hào)，頸5～胸1椎體前后方均可見稍長T1、T2信號(hào)，并向椎管內(nèi)延伸，硬脊膜囊受壓變形，異常信號(hào)向右頸部及右側(cè)鎖骨上窩延伸。椎間盤未見確切膨出及后突出征象，頸髓內(nèi)未見明顯異常信號(hào)（圖2）。頸椎MRI增強(qiáng)示頸5～胸1椎體及棘突異常信號(hào)，椎旁異常信號(hào)影呈明顯強(qiáng)化，其中頸6～7椎體強(qiáng)化欠均勻。椎旁異常信號(hào)影向椎管、右頸部及右側(cè)鎖骨上窩延伸，硬膜囊受壓變形，頸5～6、頸6～7水平髓內(nèi)可見稍長T2信號(hào)。甲狀腺右葉可見一橢圓形結(jié)節(jié)影，邊緣可見環(huán)形強(qiáng)化（圖3）。PET?CT示：（1）右側(cè)胸鎖乳突肌頸4～胸3椎體水平軟組織密度腫塊影，示蹤劑濃集，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）為37.3；頸5～7、胸1椎體多發(fā)骨質(zhì)破壞及骨質(zhì)密度不均，伴周圍軟組織增厚，示蹤劑濃集，SUVmax為22.8，首選考慮為感染性病變。（2）甲狀腺右葉低密度結(jié)節(jié)，代謝增高，建議組織學(xué)檢查以除外惡性病變。（3）雙側(cè)頸部及雙側(cè)腋窩多發(fā)小淋巴結(jié)，部分代謝增高，考慮為淋巴結(jié)反應(yīng)性增生。（4）雙側(cè)上頜竇炎。（5）雙側(cè)少量胸腔積液。（6）肝臟及脾臟體積增大，輕度脂肪肝。住院期間先后予左氧氟沙星（可樂必妥）、頭孢哌酮舒巴坦、利奈唑胺抗感染以及異煙肼、利福平、乙胺丁醇抗結(jié)核治療。但患者自覺頸部疼痛不適加重，且四肢肌力進(jìn)行性下降至0級，軀體感覺減退。再次行頸部腫物粗針穿刺，病理示B細(xì)胞淋巴瘤。免疫組化染色示腫瘤細(xì)胞呈CD20、PAX?5、CD23、Bcl?2、Mum?1陽性，Bcl?6、CD35、CD138、CK、TdT、CD99、CD3、CD5、CD7、CD10、CD21、CyclinD1、SOX11陰性，Ki?67指數(shù)約70%，考慮為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，non?GCB型。

Fig.1 Pre?treatment CT scan of cervical spine圖1 治療前頸椎CT平掃

Fig.3 Pre?treatment enhanced MRI of cervical spine圖3 治療前頸椎MRI增強(qiáng)影像

患者為求進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入我科。起病以來，患者精神、飲食、睡眠尚可，現(xiàn)留置尿管，大便如常，體力下降，體質(zhì)量無顯著改變。既往體健。查體：體溫（T）37.2℃，脈搏（P）72次/min，呼吸（R）18 次/min，血壓（BP）115/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神清語利，被動(dòng)體位，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹及出血點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)未捫及明顯腫大，心肺查體無明顯異常，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢不腫，雙上肢肌力2級，雙下肢肌力0級，頸5椎體水平以下軀體淺感覺減退，雙側(cè)Babinski征陽性。血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）9.52×109/L，紅細(xì)胞（RBC）4.47×1012/L，血紅蛋白（Hb）116 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）116×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（Ret）0.029 3，C反應(yīng)蛋白（CRP）69.6 mg/L。骨髓穿刺（骨穿）示淋巴瘤累及骨髓。骨穿活檢示（髂骨）骨髓增生較低下，粒細(xì)胞紅細(xì)胞比例大致正常，各階段細(xì)胞可見，巨核細(xì)胞數(shù)量形態(tài)未見特殊。免疫組化染色示CD20、CD3和Ki?67陽性。游離甲功：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）4.26 pmol/L，血清游離甲狀腺素（FT4）12.03 poml/L，促甲狀腺激素（TSH）6.451 μIU/mL。甲狀腺腫瘤全項(xiàng)示甲狀腺球蛋白（Tg）99 μg/L。甲狀腺抗體、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）均未見明顯異常。甲狀腺B超示甲狀腺右葉可見低回聲結(jié)節(jié)，邊緣不規(guī)整，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)部回聲欠均勻，其內(nèi)可見散在點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，可見較豐富血流信號(hào)，大小約2.7 cm×1.6 cm×1.5 cm。結(jié)論：甲狀腺右葉結(jié)節(jié)伴微鈣化（TI?RADS 4c類，ACR TI?RADS 5類，建議細(xì)針穿刺活檢）。請普外科會(huì)診考慮為甲狀腺乳頭狀癌。但患者存在血液系統(tǒng)惡性腫瘤，建議以治療血液系統(tǒng)疾病為首，定期復(fù)查甲狀腺B超，若病情允許，可行細(xì)針穿刺活檢明確甲狀腺病變性質(zhì)，并酌情予手術(shù)治療。

綜合患者檢查結(jié)果，診斷彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤ⅣB期，頸脊髓壓迫癥，頸椎病理性骨折，甲狀腺腫瘤性質(zhì)待定?；颊呦群笮?次RCHOP（美羅華＋環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋長春新堿＋潑尼松）方案化療，輔予心電監(jiān)護(hù)、護(hù)肝、護(hù)心、止吐、堿化、抗感染、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療。定期復(fù)查頸椎MRI示頸5～胸1椎體及附件內(nèi)仍可見長T1、T2信號(hào)，頸5～6椎體內(nèi)長T1信號(hào)范圍較前減小，脂肪信號(hào)較前增多，提示病情好轉(zhuǎn)，頸5～胸1椎體前后方、右頸部及右鎖骨上窩軟組織腫物范圍較前減小，頸5～6、頸6～7水平脊髓仍示受壓（圖4）。復(fù)查PET?CT示右頸部軟組織密度影、多發(fā)椎體骨質(zhì)破壞，代謝未見異常增高，符合淋巴瘤治療后圖像改變。結(jié)合病史，考慮治療有效，疾病完全緩解?；颊邽樾泄撬枰浦?，于2018年1月12日轉(zhuǎn)往外院繼續(xù)治療。

Fig.4 After?treatment MRI of cervical spine圖4 治療后頸椎MRI影像

2 討論

DLBCL是NHL中最常見的一個(gè)亞型，大約占每年新診斷NHL病例的32.5%，發(fā)病年齡范圍寬，多見于中老年人。2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）將DLBCL定義為一類彌漫生長的B細(xì)胞性淋巴瘤，瘤細(xì)胞核大于或等于正常吞噬細(xì)胞核，或大于正常淋巴細(xì)胞的2倍[1]。DLBCL是一組具有生物學(xué)異質(zhì)性的B細(xì)胞惡性腫瘤，在臨床特征、侵襲部位、組織形態(tài)學(xué)、分子遺傳學(xué)、免疫表型等方面均表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。本例患者先根據(jù)頸部腫物感染性病變治療，但效果不理想，且出現(xiàn)進(jìn)行性截癱，最終以頸部腫物活檢及骨穿確診為DLBCL，診療過程曲折。

DLBCL臨床上以無痛性腫塊進(jìn)行性增大為典型表現(xiàn)，臨床過程呈侵襲性，部分患者可有發(fā)熱、體質(zhì)量減輕等全身癥狀。本病主要發(fā)生在淋巴結(jié)內(nèi)，原發(fā)于結(jié)外者約占40%，結(jié)外最常見的部位是胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)、骨、睪丸、軟組織、腮腺、肺、女性生殖道、肝、腎、脾和韋氏環(huán)等[1?2]。本例患者DLBCL診斷明確，但原發(fā)病灶鑒別診斷困難。首先，患者無顱內(nèi)壓增高等中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，且頭顱MRI未見顱內(nèi)占位表現(xiàn)，原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤診斷依據(jù)不足。其次，全身性惡性淋巴瘤可以通過3條途徑產(chǎn)生骨的病灶：（1）鄰近的淋巴結(jié)侵犯。（2）血源性和淋巴源性轉(zhuǎn)移。（3）骨骼組織自身發(fā)生。其中原發(fā)性骨淋巴瘤（primary lymphoma of bone，PLB）是一種臨床上十分罕見的結(jié)外淋巴瘤，其定義為由惡性淋巴細(xì)胞組成，在骨內(nèi)產(chǎn)生單灶或多灶病變，沒有任何上位引流淋巴結(jié)受累或結(jié)外病變，常發(fā)生于中老年人，且絕大多數(shù)報(bào)道的PLB是B細(xì)胞型，以DLBCL占大多數(shù)[3?5]，其他類型少見。2002年WHO的PLB診斷標(biāo)準(zhǔn)為：腫瘤首發(fā)部位在骨骼，臨床和其他輔助檢查，如影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)骨骼外其他部位有淋巴瘤存在；骨內(nèi)病灶經(jīng)病理組織學(xué)確診為淋巴瘤后，＞6個(gè)月骨外仍未發(fā)現(xiàn)其他淋巴瘤病灶。PLB全身骨骼均可受累，但以長骨、脊柱和骨盆最為常見，典型臨床表現(xiàn)為骨痛，局部軟組織腫脹、腫塊形成、病理性骨折也較多見，脊髓壓迫導(dǎo)致的截癱非常罕見[6]。影像學(xué)表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞、軟組織腫塊、骨膜反應(yīng)及病理性骨折，但缺乏特異性。本例患者以頸部疼痛不適，進(jìn)行性截癱為主要臨床表現(xiàn)，頸部B超、頸椎CT、MRI、MRI增強(qiáng)等多種影像學(xué)檢查均提示頸椎椎體、棘突及周圍軟組織的異常病變，PET?CT也提示多發(fā)骨質(zhì)破壞及密度不均，但無法分辨本例患者頸椎病灶是頸部腫物侵犯還是原發(fā)于骨的淋巴瘤。因此，臨床上對懷疑PLB的患者應(yīng)行骨組織活檢確診。很遺憾本例患者未能行骨組織活檢，但根據(jù)病史及相關(guān)輔助檢查，也不能除外PLB的可能性。最后，綜合患者目前有限的檢查結(jié)果，認(rèn)為患者的頸椎病灶可能通過頸部腫物直接侵犯所致，導(dǎo)致溶骨性破壞、病理性骨折，最終進(jìn)展為截癱。

患者在檢查過程中發(fā)現(xiàn)甲狀腺惡性腫瘤，同一患者發(fā)生MPMT的概率低。但隨著診療技術(shù)的提高，相關(guān)報(bào)道呈增多趨勢。根據(jù)Warren和Gates標(biāo)準(zhǔn)：（1）每個(gè)腫瘤必須證實(shí)是惡性腫瘤。（2）每個(gè)腫瘤必須具有其獨(dú)特的病理形態(tài)。（3）必須排除轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。Salem等[8]發(fā)現(xiàn)最常見的繼發(fā)腫瘤為結(jié)直腸腺癌、淋巴瘤和前列腺癌，且越往后相鄰2個(gè)腫瘤發(fā)病時(shí)間間隔越短。張靜敏等[9]曾報(bào)道了5例同時(shí)雙原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤合并上皮癌。王芳等[10]報(bào)道了1例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌合并非霍奇金淋巴瘤患者。汪洋等[11]報(bào)道了1例非霍奇金淋巴瘤合并原發(fā)性腎細(xì)胞癌患者。但DLBCL合并甲狀腺癌罕見，也均屬個(gè)案報(bào)道。劉陶文等[12]報(bào)道了1例甲狀腺原發(fā)性乳頭狀癌合并DLBCL患者。Dai等[13]報(bào)道了1例甲狀腺髓樣癌術(shù)后患甲狀腺彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的患者。因此，在考慮到多發(fā)癌可能的情況下，診斷和治療過程中的全面檢查對明確診斷及治療尤為重要。首發(fā)癌治療前后在其他部位發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)應(yīng)盡可能取活檢進(jìn)行病理確診。本例患者及家屬以治療DLBCL為前提，暫拒絕行甲狀腺細(xì)針穿刺活檢，建議患者行骨髓移植后，病情允許應(yīng)盡快行細(xì)針穿刺活檢以明確甲狀腺病變性質(zhì)，有手術(shù)指征應(yīng)盡可能行根治性手術(shù)。

本例患者為年輕女性，診斷DLBCL侵襲性高，且病變部位在頸部，導(dǎo)致截癱，使病情恢復(fù)困難。此外，患者合并甲狀腺腫瘤，存在MPMT，預(yù)后不良。上述2種腫瘤同時(shí)發(fā)生是否存在關(guān)聯(lián)，尚不確定，需進(jìn)一步研究及隨訪。