骨髓增生異常綜合征貧血原因及治療策略

韓冰，李紅敏，陳芳菲，伍潔

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組異質(zhì)性的髓細(xì)胞疾病，其特征為無(wú)效造血和急性髓細(xì)胞白血病（AML）轉(zhuǎn)化。大約60%～80%的MDS患者會(huì)經(jīng)歷癥狀性貧血，80%～90%的患者在病程中需要接受紅細(xì)胞輸注[1]。按照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的分類標(biāo)準(zhǔn)，MDS可分為許多不同的類型，每種類型的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)可以有很大的不同。其中難治性貧血（RA）、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多（RARS）、5q?亞型及國(guó)際預(yù)后評(píng)分（IPSS）低危及中危?1患者的生存期較長(zhǎng)，進(jìn)展為白血病比例較低，其主要面臨貧血及相關(guān)問(wèn)題。

1 MDS貧血的原因

MDS早期，造血細(xì)胞的凋亡、免疫介導(dǎo)的造血干細(xì)胞（HSC）損害、骨髓基質(zhì)細(xì)胞異常及對(duì)細(xì)胞因子反應(yīng)的下降、染色體5q31?q32的缺失、DNA甲基化、組蛋白乙?；⒓羟凶蛹捌渌郊踊虻漠惓？蓪?dǎo)致克隆造血并最終出現(xiàn)AML轉(zhuǎn)化，鐵過(guò)載等也可能在MDS的貧血中發(fā)揮作用[2?5]。

1.1 異?？寺〉臄U(kuò)增 盡管克隆性造血可以在一些沒(méi)有明顯的血液學(xué)異常的人群以及臨床癥狀不明顯的老年人血液中發(fā)現(xiàn)，但目前臨床上普遍認(rèn)為，干細(xì)胞的基因突變及克隆演變?nèi)匀皇荕DS發(fā)生發(fā)展的重要原因[4]。HSC具有持續(xù)的自我更新和多向分化的雙重功能（圖1）[5]。通常情況下，不同的HSC維持著穩(wěn)態(tài)平衡，并有助于多克隆造血。某些基因的致病突變可以賦予某個(gè)單一干細(xì)胞相對(duì)于相鄰細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，并推動(dòng)克隆擴(kuò)張。由于異?？寺≈饾u在造血中占據(jù)優(yōu)勢(shì)，正常的造血受到抑制，或出現(xiàn)造血功能低下、無(wú)效造血等，這些均是引起患者血細(xì)胞減少（包括貧血）的重要原因。MDS通常由一個(gè)多步驟的遺傳過(guò)程驅(qū)動(dòng)，其特點(diǎn)是突變常累及基本的細(xì)胞通路，包括RNA剪接、表觀基因調(diào)控、細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA損傷和應(yīng)激反應(yīng)以及生長(zhǎng)因子信號(hào)通路[6]。克隆性并不都是等價(jià)的，累及RNA剪接突變（SF3B1，SRSF2和U2AF1）的患者與累及TET2、DNMT3A、ASXL1突變附加額外基因突變患者的臨床預(yù)后往往較差，而突變僅累及TET2、ASXL1或DNMT3A時(shí)，其臨床進(jìn)展往往緩慢，除非發(fā)生附加的髓系驅(qū)動(dòng)突變[7?8]。

Fig.1 MDS gene mutation damages normal hematopoiesis圖1 MDS基因突變破壞正常造血[5]

1.2 免疫異常 對(duì)于某些MDS，尤其是低增生的、低危的MDS，越來(lái)越多的證據(jù)表明免疫介導(dǎo)的HSC損傷和造血支持微環(huán)境的改變是疾病發(fā)生、發(fā)展的重要原因。在MDS患者中可見(jiàn)血清Ⅰ類細(xì)胞因子水平升高、腫瘤壞死因子α（TNF?α）、γ?干擾素（IFN?γ）、細(xì)胞毒T細(xì)胞寡克隆擴(kuò)增[2?3]。在小鼠模型中，成骨細(xì)胞的異常調(diào)節(jié)導(dǎo)致造血干祖細(xì)胞造血中斷，最終導(dǎo)致MDS和白血病[9]。某些MDS患者應(yīng)用免疫抑制劑治療有效，也提示免疫系統(tǒng)異常可能是MDS患者骨髓衰竭的原因[10]。

1.3 合并del（5q）的造血異常 伴del（5q）的MDS患者主要表現(xiàn)為大細(xì)胞性貧血，常表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)增多。del（5q）影響了5q31和5q33的重要區(qū)域，進(jìn)而使RPS14半缺陷、P53活化。P53活化的后果是紅細(xì)胞的凋亡和無(wú)效造血的發(fā)生[11]。其他病理因素包括蛋白磷酸酶2a和CDC25C半缺陷以及miR?145和miR?146a的表達(dá)下降等。

1.4 無(wú)效造血 無(wú)效造血指紅系造血祖細(xì)胞在分化發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生不正常的成熟紅細(xì)胞的過(guò)程。除正常造血受抑制外，無(wú)效造血是MDS出現(xiàn)貧血的另一個(gè)重要原因。研究表明，MDS中無(wú)效造血的發(fā)生可能與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF?β）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的過(guò)度激活有關(guān)，可把轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體Ⅰ（TBRI）作為低風(fēng)險(xiǎn)MDS的潛在治療靶點(diǎn)[12]。MDS中非?；钴S但無(wú)效的造血活動(dòng)可通過(guò)成熟或非成熟紅細(xì)胞分泌的一些調(diào)節(jié)蛋白及細(xì)胞因子，如GDF?15、TWSG1、BMP6等進(jìn)行，可顯著抑制體內(nèi)海帕西啶（hepcidin）的表達(dá)，導(dǎo)致鐵吸收不斷增加及鐵過(guò)載，鐵過(guò)載反過(guò)來(lái)又可以抑制各系血細(xì)胞的生長(zhǎng)。

1.5 鐵過(guò)載 1個(gè)單位的紅細(xì)胞可包含200～250 mg的鐵，由于人體缺乏排鐵機(jī)制，疾病導(dǎo)致的輸血最終可導(dǎo)致鐵過(guò)載，在MDS中大量存在的無(wú)效造血也會(huì)直接導(dǎo)致鐵過(guò)載的發(fā)生。60%～80%的鐵粒幼細(xì)胞貧血（RARS）患者有SF3B1基因突變[13]；SF3B1基因突變與環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增加、低hepcidin、鐵過(guò)載有關(guān)[14]。此外，MDS患者還是遺傳性血色病基因突變的高發(fā)人群，遺傳性血色病HFE基因的多態(tài)性在MDS?RARS發(fā)生率為21%，顯著高于其他MDS亞型（9%），說(shuō)明MDS?RARS亞型比其他MDS亞型更容易發(fā)生鐵過(guò)載[15]。鐵過(guò)載情況下，細(xì)胞內(nèi)過(guò)多的鐵會(huì)誘導(dǎo)活性氧（ROS）的產(chǎn)生，同時(shí)循環(huán)中出現(xiàn)大量非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI，non?transferrin?bound?iron），其中與血漿結(jié)合蛋白結(jié)合最弱的是不穩(wěn)定性血漿鐵（labile plasma iron，LPI），LPI具有氧化還原活性，可以進(jìn)入心臟、肝臟等器官，參與ROS的生成。ROS包括過(guò)氧化物、羥基自由基等，可對(duì)造血系統(tǒng)產(chǎn)生損害，對(duì)紅系干祖細(xì)胞影響尤為明顯[16]。接受單純祛鐵治療可以使30%的紅細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答[17]。筆者研究也顯示，祛鐵治療有效的低危和中危MDS貧血患者的血紅蛋白較治療無(wú)效組有顯著改善[18]。

2 MDS貧血的治療

2.1 促紅細(xì)胞生成素（EPO） EPO仍然是伴貧血的低危MDS患者的主要治療方案。根據(jù)Nordic MDS研究小組針對(duì)紅細(xì)胞生成刺激因子（ESAs）反應(yīng)的預(yù)測(cè)模型，給予EPO治療后輸血需求低（＜2 U/月）且EPO水平＜500 U/L的患者預(yù)計(jì)有效率為75%，而僅滿足兩者之一的患者預(yù)計(jì)有效率為25%，兩項(xiàng)條件均不滿足者，預(yù)計(jì)有效率最低[19]。另一個(gè)改良的評(píng)分系統(tǒng)包含了EPO水平、血清鐵蛋白及IPSS?R，預(yù)計(jì)有效率從20%到85%不等[20]。在一項(xiàng)伴貧血的MDS患者應(yīng)用epoetin α的療效研究（EPOANE3021）中，患者26周時(shí)的紅系反應(yīng)率為33%（基于IWG療效標(biāo)準(zhǔn)），且僅出現(xiàn)在EPO水平低于200 U/L的患者中[21]。

臨床上，MDS貧血患者若用藥4周后未見(jiàn)理想的效果，可以將初始30 000～40 000 U/周的EPO劑量增加至60 000～80 000 U/周。此外，加用300 μg/周的粒細(xì)胞集落刺激因子（G?CSF）可以增強(qiáng)EPO的效果，尤其是在RARS患者中，但患者能否獲益尚存爭(zhēng)議[22?23]；配對(duì)分析表明，ESAs聯(lián)合G?CSF并不增加向AML的轉(zhuǎn)化率[24]。如果使用darbepoietin，則建議劑量為150～300 μg/周到每3周500 μg。

2.2 ESA難治性患者非del（5q）的低危MDS患者如果對(duì)EPO無(wú)反應(yīng)，尚有一些其他治療選擇。祛鐵治療和去甲基化治療可用于EPO復(fù)發(fā)性或難治性病例。在一項(xiàng)國(guó)際RCT試驗(yàn)中，采用來(lái)那度胺10 mg每4周連用21 d（對(duì)肌酐清除率在40～60 mL/min的患者，劑量調(diào)整為5 mg）治療輸血依賴的低危MDS患者，26.9%的患者脫離紅細(xì)胞輸注依賴（RBC?TI）達(dá)8周以上，17.5%的患者達(dá)6個(gè)月以上[25]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，基線EPO水平＜100 U/L、伴有剪切體突變的患者更可能從來(lái)那度胺治療中獲益[26]。

2.3 免疫抑制治療 目前，免疫抑制治療已不作為MDS治療的首要選擇，類似再生障礙性貧血的治療方案僅在一些MDS患者的亞組中有效。一項(xiàng)研究比較了環(huán)孢素+抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）的聯(lián)合方案與含EPO的支持治療在MDS患者中的療效，其血液學(xué)反應(yīng)率分別為29%vs.9%[10]。另一項(xiàng)在IPSS中危1/2的MDS患者中進(jìn)行的阿倫單抗（alemtuzumab）前瞻性非隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，年齡+輸血依賴時(shí)間＜72個(gè)月（HLA?DR15陽(yáng)性時(shí)），或＜58個(gè)月（HLA?DR15陰性時(shí)）的患者有較高的反應(yīng)率[27]。

2.4 祛鐵治療 關(guān)于祛鐵治療和最佳支持治療的比較尚無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)佐證，支持對(duì)MDS行祛鐵治療的證據(jù)均來(lái)自病例報(bào)道或非對(duì)照臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)配對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，祛鐵治療組患者較對(duì)照組生存期延長(zhǎng)，但AML轉(zhuǎn)化率無(wú)差異[28]。目前，多個(gè)國(guó)際組織頒布了治療MDS患者鐵過(guò)載的指南[28?29]。與這些指南的推薦一致，建議對(duì)中重度輸血依賴的患者給予地拉羅司（deferasirox）治療，在地拉羅司治療中可能發(fā)生腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）降低，終止治療后可恢復(fù)，但還需要注意是否合用了其他腎損傷藥物[30]。其他不良反應(yīng)包括腹瀉、皮疹、惡心嘔吐，通?？呻S劑量適應(yīng)和支持治療好轉(zhuǎn)。

2.5 del（5q）的治療 del（5q）患者對(duì) EPO 治療敏感，對(duì)有貧血癥狀的del（5q）患者可以首先進(jìn)行EPO治療。來(lái)那度胺在美國(guó)獲批用于治療IPSS低危和中危1伴del（5q）患者，包括合并1項(xiàng)其他染色體異?；驑O少數(shù)僅有貧血表現(xiàn)的、多于2項(xiàng)染色體異常的患者；而在歐洲，僅對(duì)伴有獨(dú)立del（5q）的IPSS低危和中危1患者適用。德國(guó)的一項(xiàng)在伴有獨(dú)立del（5q）的IPSS低危/中危1型MDS患者中進(jìn)行的大型非隨機(jī)試驗(yàn)（LeMON5）中，來(lái)那度胺10 mg/d，連續(xù)21 d給藥，每4周1個(gè)療程，47%患者獲得完全的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，67%脫離輸血依賴且脫離輸血依賴時(shí)間可達(dá)5年以上[31]。TP53突變是del（5q）MDS患者的預(yù)后不良因素，p53強(qiáng)表達(dá)與更高的AML轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)、更短生存期及更低的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率顯著相關(guān)，在進(jìn)行有關(guān)異基因移植的治療決策時(shí)，應(yīng)該把是否有TP53突變納入考慮[32]。

2.6 TGF?β通路阻斷劑 內(nèi)源性EPO對(duì)紅系前體細(xì)胞的存活、增殖和分化均有重要影響[33]。在哺乳動(dòng)物中，TGF?β超家族包含了強(qiáng)效造血抑制因子，其中有一些（如激活素A）參與了紅系前體細(xì)胞的正常成熟過(guò)程。激活素受體融合蛋白被用來(lái)阻斷TGF?β的抑制作用，從而改善造血。在德國(guó)的一項(xiàng)劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，Luspatercept（ACE?536）反應(yīng)良好，且不良反應(yīng)小。在RARS患者中，總體血液學(xué)改善率為46%，其中36%的患者脫離了輸血依賴至少8周[34]。另外，基線EPO水平和是否有RARS是影響Luspatercept療效的主要因素。

2.7 去甲基化制劑 雜氮胞苷類藥物在歐洲被批準(zhǔn)用于高危MDS治療，在美國(guó)被批準(zhǔn)適用于所有MDS亞型。其在低危MDS中的療效尚未得到Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)。目前數(shù)據(jù)顯示，5 d常規(guī)劑量阿扎胞苷治療EPO難治、輸血依賴患者的總體反應(yīng)率為32%～47%，并有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)[35?36]。針對(duì)口服阿扎胞苷的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（Quazar MDS 003試驗(yàn)）顯示，連續(xù)2～3周口服阿扎胞苷300 mg/d，28 d為1個(gè)療程，中位治療7個(gè)療程后，患者總體反應(yīng)率為41%，35%的患者脫離了輸血依賴，其毒性反應(yīng)在可接受范圍[37]。另一項(xiàng)采用低劑量地西他濱方案[20 mg/（m2·d），連續(xù)3 d]治療偏低危MDS的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，29%的患者獲完全緩解；伴核型異常的患者中26%達(dá)細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解，26%獲細(xì)胞遺傳學(xué)部分緩解，32%患者脫離了輸血依賴，其毒性在可接受范圍[38]。

2.8 HSC移植 目前，無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持低危MDS患者行HSC移植。與不伴基因突變患者相比，伴多重分子遺傳學(xué)異常患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期均顯著下降[39]。對(duì)于這些患者及伴有TP53突變的患者，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)、進(jìn)行人類白細(xì)胞抗原（HLA）配型并建議行異基因干細(xì)胞移植。但是，不良的分子分型同樣也意味著異基因移植后的不良預(yù)后。

綜上所述，MDS是一種高度異質(zhì)性的造血干細(xì)胞疾病。貧血是其常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，不僅影響患者的生活質(zhì)量，也增加了患者的死亡率。MDS貧血的發(fā)病機(jī)制涉及多個(gè)因素，單個(gè)患者的貧血可能是一個(gè)或多個(gè)因素綜合作用的結(jié)果。針對(duì)MDS貧血的常見(jiàn)原因，如異?？寺〉臄U(kuò)增、免疫調(diào)節(jié)異常、5q?相關(guān)的異常造血、無(wú)效造血和鐵過(guò)載等，可根據(jù)具體情況分別采取促紅細(xì)胞生成素、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑，祛鐵治療、TGF?β通路阻斷劑、去甲基化藥物和造血干細(xì)胞移植等手段。