丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳 月，王月祥，魯宛靈，馮婉玉#

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044； 2.北京大學(xué)人民醫(yī)院信息科，北京 100044)

腦血管病，特別是腦梗死，已成為目前我國(guó)主要病死原因之一，是繼腫瘤和心臟病之后的第3位死亡原因，嚴(yán)重危害著人們的生命健康，幸存者也往往留下后遺癥，不僅影響患者的生活質(zhì)量，還給家庭和社會(huì)增加了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。國(guó)內(nèi)外最新的研究結(jié)果表明，缺血性腦損傷的病理機(jī)制比較復(fù)雜，涉及多個(gè)病理機(jī)制，是多因素參與的過程[1-2]。針對(duì)這一多因素過程，尋找新的治療藥物，是人們關(guān)注的熱點(diǎn)。丁苯酞軟膠囊的有效成分為dl-正丁基苯酞，多年來的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，丁苯酞軟膠囊具有獨(dú)特的、明顯的抗急性缺血性腦梗死作用，能明顯改善腦梗死急性期神經(jīng)功能障礙，具有縮小血栓、促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)、改善微循環(huán)和減少梗死后出血等作用[3]。文獻(xiàn)報(bào)道，丁苯酞可能通過降低花生四烯酸含量，提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮和前列環(huán)素的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性，從而降低興奮性細(xì)胞毒作用，抑制繼發(fā)性損傷的發(fā)生，抑制缺血后炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，進(jìn)而阻斷缺血性腦梗死所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，可明顯縮小局部腦缺血的梗死面積，挽救“缺血半暗帶”，減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區(qū)的微循環(huán)和血流量，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集的作用[4]。本研究基于文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的臨床療效及安全性，為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)單盲或雙盲對(duì)照研究。

1.1.2 研究對(duì)照：16～80周歲成年人；確診為急性腦梗死。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組患者采用基礎(chǔ)治療，觀察組患者采用丁苯酞軟膠囊治療；由多組病例組成的臨床試驗(yàn)，只選擇所需的兩組。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)總有效率?；救夯颊吲R床癥狀消失，相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常；顯著進(jìn)步：患者臨床癥狀明顯改善，相關(guān)指標(biāo)基本恢復(fù)正常；進(jìn)步：患者臨床癥狀有所改善，相關(guān)指標(biāo)有所正常；無變化：患者無改善；惡化：患者情況進(jìn)一步惡化；死亡：患者死亡?？傆行?(基本痊愈病例數(shù)+顯著進(jìn)步病例數(shù)+進(jìn)步病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(2)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分。(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血及顱腦損傷者；行溶栓治療者；惡性腫瘤者；嚴(yán)重心肝腎及其他臟器功能障礙者；自身免疫性疾病、急性感染性疾病、嚴(yán)重精神疾病及過敏體質(zhì)者。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EMBase及the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限為1990年1月至2018年4月，由2名研究人員分別單獨(dú)檢索并交叉核對(duì)。中文檢索詞包括“丁苯酞軟膠囊”“腦梗死”及“隨機(jī)”等；英文檢索詞包括“dl-3-n-butylphthalide”“cerebral ischemic stroke”及“randomized”等。

1.3 數(shù)據(jù)提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員分別單獨(dú)提取數(shù)據(jù)，包括病例數(shù)、干預(yù)措施等。參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.0版關(guān)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括基線是否一致、隨機(jī)方法是否正確、是否采用盲法、是否做到分配隱藏、是否失防或退出及是否采用意向治療分析。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者，發(fā)生偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí)；如其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足(或不清楚)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評(píng)為B級(jí)；如其中任何一條或多條不滿足(未使用或不正確)，則該研究存在高度偏倚的可能性，評(píng)為C級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性Q檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。采用RevMan 5.2軟件繪制Meta分析森林圖，若森林圖中異質(zhì)性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量服從χ2分布，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制倒漏斗圖，評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程、納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照文獻(xiàn)檢索要求，初步查閱到相關(guān)文獻(xiàn)432篇；根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)15篇[4-18]，均為中文文獻(xiàn)；涉及患者1 595例，其中，觀察組811例，對(duì)照組784例；3篇文獻(xiàn)[10，13-14]等級(jí)為A級(jí)，7篇文獻(xiàn)[4-6，11，16-18]等級(jí)為B級(jí)，5篇文獻(xiàn)[7-9，12，15]等級(jí)為C級(jí)，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 1 Basic characteristics and methodological quality evaluation results of the included literature

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率：9篇文獻(xiàn)[4，6-9，12，15-16，18]報(bào)告了總有效率，其中觀察組患者557例，對(duì)照組患者540例，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.29，95%CI=1.74～3.02，P<0.05)，見圖1?？傆行实牡孤┒穲D對(duì)稱性較好，僅1篇文章數(shù)值位于倒漏斗圖外，見圖2。

圖1 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta forest plot of comparison of total effective rate between two groups

圖2 總有效率的倒漏斗圖Fig 2 Inverted funnel plot of total effective rate

2.2.2 NIHSS評(píng)分：11篇文獻(xiàn)[5，7-9，11，13-18]報(bào)告了NIHSS評(píng)分，其中觀察組患者611例，對(duì)照組患者584例，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的NIHSS評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=-2.12，95%CI=-2.38～-1.86，P<0.05)，見圖3。NIHSS評(píng)分的倒漏斗圖對(duì)稱性欠佳，存在發(fā)表偏倚的可能性大，見圖4。

2.2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況：7篇文獻(xiàn)[6-7，9-10，13-14，17]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中觀察組患者342例，對(duì)照組患者323例，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.72，95%CI=0.71～4.17，P=0.23)，見圖5。不良反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖對(duì)稱性較好，存在發(fā)表偏倚的可能性小，見圖6。

圖3 兩組患者NIHSS評(píng)分比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta forest plot of comparison of NIHSS score between two groups

圖4 NIHSS評(píng)分的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of NIHSS score

3 討論

腦梗死急性期，由于血管的閉塞引起以其支區(qū)域?yàn)橹行牡哪X血流量減少，腦組織處于缺血缺氧狀態(tài)，產(chǎn)生大量自由基。腦細(xì)胞的細(xì)胞膜中含有豐富的容易過氧化的不飽和脂肪酸，在腦缺血時(shí)，容易受到自由基的攻擊，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化的連鎖反應(yīng)，從而引起細(xì)胞壞死或凋亡，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，半暗帶內(nèi)細(xì)胞也會(huì)發(fā)生死亡。因此，盡早進(jìn)行干預(yù)，可以挽救半暗帶。腦梗死急性期的治療目的是迅速恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)的血液供應(yīng)，控制缺血病灶的進(jìn)展，保護(hù)缺血腦細(xì)胞，提高缺血腦細(xì)胞的抗缺血缺氧能力，阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡或壞死。

丁苯酞軟膠囊是石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司研發(fā)生產(chǎn)的我國(guó)腦血管病治療領(lǐng)域首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家一類新藥，屬于科技部“十一五重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)，于2004年11月被我國(guó)批準(zhǔn)上市，并于2009年以注射劑型進(jìn)入臨床。丁苯酞的化學(xué)名是消旋-3-正丁基苯酞，化學(xué)式是C12H14O2，相對(duì)分子量是190[6]。丁苯酞軟膠囊在臨床上主要用于治療輕中度急性缺血性腦梗死等心腦血管疾病，具有出色的安全性單一體結(jié)構(gòu)，同時(shí)具有多種藥理作用，可全面治療缺血性腦卒中，明顯減少梗死后神經(jīng)功能缺失、改善患者生活能力狀態(tài)。

圖5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta forest plot of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生情況的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of incidence of adverse drug reactions

本研究對(duì)15篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以臨床基礎(chǔ)治療為對(duì)照組，評(píng)估丁苯酞軟膠囊的臨床療效與安全性。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率、NIHSS評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示丁苯酞軟膠囊的臨床療效顯著優(yōu)于基礎(chǔ)治療；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且屬于輕度藥品不良反應(yīng)，大多數(shù)患者可以耐受，停藥后消失。

綜上所述，與基礎(chǔ)治療相比，丁苯酞軟膠囊具有起效迅速、臨床癥狀緩解快和總有效率高等優(yōu)點(diǎn)，更適合作為臨床治療急性腦梗死的優(yōu)選方案。