多發(fā)性硬化的疾病修正治療研究進(jìn)展

劉翕然 張星虎

作者單位：100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)感染與免疫科

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)白質(zhì)炎癥性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病。病理學(xué)特征表現(xiàn)為炎性反應(yīng)、髓鞘脫失、膠質(zhì)增生，而軸突相對(duì)完好[1]。北美和歐洲人群的MS患病率較高〔(108～140)/10萬〕，東亞人群的患病率較低(2.2/10萬)[2]。在我國尚缺乏確切、系統(tǒng)的MS流行病學(xué)資料，一項(xiàng)來自上海的基于醫(yī)院調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，MS患病率約為1.39/10萬，男女患病比約為1∶1.8[3]。MS具有復(fù)發(fā)緩解及進(jìn)展的臨床特點(diǎn)，是重要的致殘性疾病。美國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，MS患者從發(fā)病至行動(dòng)困難的中位時(shí)間為8年，這嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和工作能力，從而造成沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。

根據(jù)疾病的臨床演變，MS分為復(fù)發(fā)緩解型(relapsing-remitting MS，RRMS)、原發(fā)進(jìn)展型(primary progressive MS，PPMS)和繼發(fā)進(jìn)展型(secondary progressive MS，SPMS)[5]。早期研究中尚有進(jìn)展復(fù)發(fā)型(progressive-relapsing MS，PRMS)的分類，目前，這一分類已被歸入PPMS范疇。80%～85%的MS患者最初為RRMS，表現(xiàn)為臨床多次發(fā)作，通常在疾病早期經(jīng)過治療或自行緩解甚至可以完全恢復(fù)。采用高靈敏度定量腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可在每次發(fā)作時(shí)檢測到新發(fā)病灶[6]。但每年有2%～3%的RRMS轉(zhuǎn)化為SPMS，最終有40%的RRMS會(huì)轉(zhuǎn)化為進(jìn)展型[7]。疾病修正治療(disease-modifying treatment，DMT)是MS緩解期的標(biāo)準(zhǔn)治療，可在不同程度上減少RRMS患者的臨床發(fā)作和MRI活動(dòng)性，但大多數(shù)DMT藥物無法影響進(jìn)展期患者的疾病進(jìn)程。

20世紀(jì)90年代以前，MS的治療僅限于在急性期采用糖皮質(zhì)激素治療。其后20年間，不同干擾素β注射劑(包括干擾素β-1a、-1b)和醋酸格拉替雷(glatiramer acetate，GA)成為復(fù)發(fā)型MS患者緩解期的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。2010年以后，隨著DMT口服藥物及單抗制劑上市，MS患者DMT治療有了更多用藥途徑，使用更便捷、靈活的治療選擇。MS的治療目標(biāo)也從單純減少復(fù)發(fā)率和延緩殘疾進(jìn)展，發(fā)展為預(yù)防所有新出現(xiàn)的疾病活動(dòng)[8]。目前國外已有超過10種DMT藥物上市，本文擬對(duì)不同藥物的作用機(jī)制、療效、安全性和DMT治療策略進(jìn)行綜述。

1 全球和中國獲批上市的DMT藥物

在美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)獲批上市的MS DMT藥物如表1所示，其中干擾素β-1b與干擾素β-1a在中國獲批用于MS患者，米托蒽醌也在中國獲批，但適應(yīng)證僅限于各種惡性腫瘤，并不包括MS。

2 各類藥物的作用機(jī)制、療效和安全性

各類藥物相關(guān)療效和安全性評(píng)價(jià)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)資料見表2。

2.1干擾素β干擾素β治療MS的作用機(jī)制尚未完全闡明，可能與抑制T細(xì)胞活化、改變T細(xì)胞在血腦屏障內(nèi)外的分布以及調(diào)控細(xì)胞因子間平衡有關(guān)[9]。迄今共有5種干擾素β制劑獲美國FDA批準(zhǔn)用于RRMS治療，包括1993年基于IFNB研究[10]獲批的干擾素β-1b(倍泰龍)和同年基于MSCRG研究[11]獲批的肌內(nèi)注射型干擾素β-1a，以及2002年基于PRISMS研究[12]獲批的皮下注射型干擾素β-1a和2014年基于ADVANCE研究[13]獲批的聚乙二醇干擾素β-1a；此外還有一種化學(xué)名干擾素β-1b(Extavia)在2009年獲批。各種皮下注射型干擾素治療RRMS的有效性相當(dāng)，肌內(nèi)注射型干擾素β-1a療效相對(duì)較弱。皮下注射型干擾素使用1～3年后可使患者的年度復(fù)發(fā)率(annualized relapse rate，ARR)降低27%～36%，并可有效減少腦部MRI新發(fā)病灶和延緩由擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale，EDSS)評(píng)估的殘疾進(jìn)展[10，12-13]。肌內(nèi)注射型干擾素β-1a可使患者的ARR降低18%[11]。但接受干擾素治療的患者中約20%～40%(干擾素β-1b：45%～47%；干擾素β-1a：12.5%～23.8%)會(huì)出現(xiàn)中和抗體[10-12]，降低此類藥物的療效[14]。

表1 美國FDA獲批上市的MS DMT藥物

注：表中所有信息參考自各藥物美國FDA獲批說明書和網(wǎng)站信息；a建議用于對(duì)至少2種MS治療藥物應(yīng)答不佳的患者；CIS，臨床孤立綜合征；PPMS，原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化；PRMS，進(jìn)展復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化；RRMS，緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化；D1：第1天；D15：第15天

2.2GA此藥物是人工合成的肽類制劑，可通過抑制髓磷脂堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)激活T細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生Th2細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用[9]。GA 20 mg 1次/d方案于1996年基于Copolymer 1 MS研究[15]獲批，40 mg每周三次方案于2014年基于GALA研究[16]獲批。上述研究[15-16]以及一項(xiàng)在歐洲/加拿大進(jìn)行的GA研究[17]顯示，GA可使RRMS患者的ARR下降29%～34%，并減少M(fèi)RI增強(qiáng)病灶數(shù)量。

2.3米托蒽醌米托蒽醌是一種人工合成的強(qiáng)效廣譜免疫抑制劑，可進(jìn)入血腦屏障抑制免疫細(xì)胞增殖，減少免疫反應(yīng)[18]。2000年，基于一項(xiàng)米托蒽醌單藥治療的Ⅲ期MIMS研究[19]和一項(xiàng)米托蒽醌聯(lián)合甲潑尼龍治療的Ⅱ期研究[20]，米托蒽醌獲美國FDA批準(zhǔn)用于SPMS、PRMS和惡化的RRMS患者。

表2 各類型DMT藥物的主要Ⅲ期臨床試驗(yàn)

續(xù)表2 各類型DMT藥物的主要Ⅲ期臨床試驗(yàn)

續(xù)表2 各類型DMT藥物的主要Ⅲ期臨床試驗(yàn)

注：ARR：年度復(fù)發(fā)率；CDP：經(jīng)確認(rèn)的殘疾進(jìn)展；DMF：富馬酸二甲酯；EDSS：擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表；GA：醋酸格拉替雷；HR：風(fēng)險(xiǎn)比；MS：多發(fā)性硬化；PPMS：原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化；RRMS：復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化；SPMS：繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化；T25FW：25英尺步行時(shí)間；a：2007年10月27日開始患者招募，2008年11月方案修正后阿侖單抗24 mg組停止入組，該組患者數(shù)據(jù)納入安全性分析

2.4芬戈莫德該藥是一種鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)受體調(diào)節(jié)劑，通過與淋巴細(xì)胞上的S1P受體結(jié)合阻止其從淋巴組織中釋出，減少其滲入CNS引起MS病灶[36]。2010年，芬戈莫德基于FREEDOMS研究[21]和TRANSFORMS研究[22]獲批用于復(fù)發(fā)型MS患者。上述兩項(xiàng)研究以及后續(xù)開展的FREEDOMSⅡ研究[23]顯示，芬戈莫德0.5 mg 1次/d可使RRMS患者的ARR降低48%～54%，減少新發(fā)MRI病灶方面的效果優(yōu)于安慰劑和肌內(nèi)注射干擾素β-1a(表2)[21-22]。但該藥對(duì)殘疾進(jìn)展的作用在不同研究中未得到一致性結(jié)論：FREEDOMS研究顯示芬戈莫德組患者殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低(HR=0.7，P=0.02)，而在TRANSFORMS研究和FREEDOMSⅡ研究中，芬戈莫德組和對(duì)照組患者的殘疾進(jìn)展比例無明顯差異(均P>0.05)[22-23]。在安全性方面，由于S1P可表達(dá)于人體多種組織，芬戈莫德與人體多種組織上表達(dá)的S1P受體結(jié)合可導(dǎo)致相應(yīng)的不良反應(yīng)，包括淋巴細(xì)胞減少、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、視網(wǎng)膜黃斑水腫等[37]。此外，2015年美國FDA報(bào)告發(fā)現(xiàn)2例患者在芬戈莫德治療期間發(fā)生確診或可疑的進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)。這是一種由John Cunningham病毒(John Cunningham virus，JCV)導(dǎo)致的CNS感染，可導(dǎo)致死亡或不可逆的神經(jīng)損傷且目前仍無有效治療。

2.5特立氟胺此藥是抗風(fēng)濕病藥物來氟米特的主要活性代謝物，其通過抑制嘧啶從頭合成途徑中的關(guān)鍵線粒體酶——二氫乳清酸脫氫酶，減少活化T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖，CNS淋巴細(xì)胞浸潤和軸突丟失，從而保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能[38]。特立氟胺于2012年基于Ⅲ期TEMSO研究[24]獲得美國FDA批準(zhǔn)。TEMSO研究和另一項(xiàng)Ⅲ期TOWER研究顯示，與安慰劑比較，小劑量(7 mg)和大劑量(14 mg)特立氟胺可使RRMS患者的ARR降低22.3%～36.3%，并可減少M(fèi)RI增強(qiáng)病灶數(shù)量和體積(表2)；特立氟胺14 mg可使患者的殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低29.8%～31.5%[24-25]。此外，在與皮下注射干擾素β-1a(44 μg，每周3次)頭對(duì)頭比較研究中，兩種劑量特立氟胺的治療失敗率(研究主要終點(diǎn)，定義為任何原因的停藥或經(jīng)過確認(rèn)的疾病復(fù)發(fā))與干擾素組相似；14 mg組患者的ARR(次要終點(diǎn))與干擾素組相當(dāng)[26]。近期對(duì)TEMSO研究的MRI數(shù)據(jù)分析顯示，與安慰劑組比較，特立氟胺可顯著減少患者的腦容量損失(14 mg組治療1年和2年時(shí)分別減少36.9%和30.6%，P值均為0.0001)[39]。

2.6富馬酸二甲酯(dimethylfumarate，DMF) DMF作用機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為與參與細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激應(yīng)答的核因子紅系相關(guān)因子2(Nrf2)途徑相關(guān)。DMF在2013年基于DEFINE研究[28]和CONFIRM研究[27]獲批。此兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示，DMF 240 mg每日兩次方案可使RRMS患者的ARR降低44%～53%，MRI病灶數(shù)量減少；但此兩項(xiàng)研究在DMF能否減少患者殘疾進(jìn)展方面未得出一致結(jié)論[27-28]。美國FDA曾報(bào)告1例接受DMF治療的患者發(fā)生PML并死亡。

2.7單克隆抗體

2.7.1那他珠單抗：此藥是一種選擇性作用于淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞表面的細(xì)胞黏附分子α4整合素的人源化單克隆抗體，可阻止免疫細(xì)胞遷移至CNS[40]。那他珠單抗于2004年基于AFFIRM研究[29]和SENTINEL研究[30]獲批。AFFIRM研究顯示，那他珠單抗單藥可使RRMS患者的ARR降低68%，減少殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和MRI病灶數(shù)量[29]；SENTINEL研究顯示，那他珠單抗聯(lián)合肌內(nèi)注射型干擾素β-1a治療的效果優(yōu)于干擾素單藥加安慰劑組(ARR相對(duì)降低54%，P<0.001)[30]。那他珠單抗治療中主要的安全性問題是PML風(fēng)險(xiǎn)，在SENTINEL研究(n=1171)中即有2例患者出現(xiàn)PML，其中1例死亡[30]。上市后數(shù)據(jù)顯示，在所有接受那他珠單抗治療的患者中，PML的發(fā)生率為4.22/1000例患者[41]。

2.7.2阿侖單抗：此藥是一種作用于單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面的CD52的人源化單克隆抗體，可使T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞耗竭而減少炎性反應(yīng)。2014年，阿侖單抗基于CARE I[31]和CARE II[32]兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果獲批用于復(fù)發(fā)型MS患者。這兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與皮下注射干擾素β-1a比較，阿侖單抗可使ARR降低49.4%～54.9%，并減少M(fèi)RI釓增強(qiáng)病灶[31-32]。

2.7.3達(dá)利珠單抗：此藥是一種與高親和力IL-2受體α亞基(CD25)結(jié)合的人源化單克隆抗體，可通過阻斷IL-2信號(hào)抑制CD4和CD8陽性T細(xì)胞活化并減少炎性反應(yīng)[42]。達(dá)利珠單抗于2016年基于Ⅱb期SELECT研究和Ⅲ期DECIDE研究獲批。在這兩項(xiàng)研究中，達(dá)利珠單抗150 mg可使RRMS患者的ARR降低，減少M(fèi)RI活動(dòng)病灶的效果也優(yōu)于安慰劑和干擾素組[33，43]。

2.7.4奧瑞珠單抗：此藥是一種二代抗CD20 IgG1單克隆抗體，可通過多種途徑誘導(dǎo)B細(xì)胞耗竭[44]。2017年，奧瑞珠單抗基于OPERAⅠ和OPERAⅡ研究[34]獲批用于復(fù)發(fā)型MS患者，基于ORATORIO研究獲批用于PPMS患者。奧瑞珠單抗用于復(fù)發(fā)型MS患者時(shí)，與皮下注射干擾素β-1a比較，ARR降低46%～47%；殘疾進(jìn)展和96周時(shí)達(dá)到無疾病活動(dòng)證據(jù)(定義為無復(fù)發(fā)、確認(rèn)的殘疾進(jìn)展或MRI活動(dòng))復(fù)合終點(diǎn)等指標(biāo)均優(yōu)于干擾素組[34]；用于PPMS患者時(shí)，可有效改善多項(xiàng)神經(jīng)功能和MRI指標(biāo)[35]。

3 DMT治療策略和路徑

DMT治療策略的選擇取決于MS患者的疾病活動(dòng)程度(近期發(fā)作頻度、嚴(yán)重程度和恢復(fù)情況)、神經(jīng)功能損害程度、腦和脊髓MRI中顯示的“病灶負(fù)擔(dān)”、藥物可及性和費(fèi)用、合并證和聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)、監(jiān)測需求、患者偏好等。對(duì)于MS這種需要長期治療的疾病，尤其在疾病早期，其用藥可能優(yōu)先考慮患者偏好(如患者希望避免注射或特定不良反應(yīng))。但疾病活動(dòng)性更高的患者，尤其是遺留神經(jīng)功能缺損的患者，更有可能接受風(fēng)險(xiǎn)較高且療效更強(qiáng)的治療。

2018年美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(American Academy of Neurology，AAN)指南[45]提出，對(duì)復(fù)發(fā)型MS應(yīng)予DMT治療，如治療中患者維持穩(wěn)定(即無復(fù)發(fā)、無殘疾進(jìn)展、影像學(xué)表現(xiàn)穩(wěn)定)應(yīng)維持當(dāng)前的DMT方案。根據(jù)ANN指南的推薦意見[45]和2014年丹麥學(xué)者提出的RRMS治療路徑[46]，RRMS的DMT一線治療可選擇特立氟胺、DMF、干擾素β或GA，并同時(shí)考慮不良反應(yīng)因素和之前用藥背景。如MS活動(dòng)性較高，可選擇那他珠單抗(抗JCV抗體陰性),或依次考慮選用芬戈莫德、奧瑞珠單抗(抗JCV抗體陽性)。如一線療效不佳或不能耐受不良反應(yīng)，二線治療可選擇那他珠單抗(抗JCV抗體陰性)，或依次考慮選用芬戈莫德、奧瑞珠單抗或阿侖單抗(抗JCV抗體陽性)。如果治療效果仍不理想，可考慮米托蒽醌或三線治療藥物(包括部分尚處于試驗(yàn)階段的DMT策略)。需注意的是，數(shù)年內(nèi)有備孕計(jì)劃的育齡期女性，可不選用特立氟胺；DMF和芬戈莫德的PML風(fēng)險(xiǎn)有待進(jìn)一步評(píng)估。由于安全性原因，建議阿侖單抗和米托蒽醌用于對(duì)至少2種DMT藥物應(yīng)答不佳的患者。

根據(jù)2018年AAN指南[45]建議，對(duì)于SPMS患者，應(yīng)全面評(píng)估年齡、病程、復(fù)發(fā)病史和MRI表現(xiàn)的疾病活動(dòng)度后決定是否給予DMT治療，如患者無持續(xù)復(fù)發(fā)(或無MRI釓增強(qiáng)活動(dòng)性病灶)，有復(fù)發(fā)或新發(fā)活動(dòng)性病灶的SPMS患者可從DMT治療中獲益，對(duì)可能從DMT治療中獲益的PPMS患者應(yīng)給予奧瑞株單抗治療。對(duì)存在殘疾的患者，干擾素可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但不能延緩殘疾進(jìn)展。

綜上可見，過去20年中，MS的治療取得了很大進(jìn)展；目前已證實(shí)有10余種DMT藥物可改變疾病的短期和中期自然病史。不同DMT藥物對(duì)長期殘疾的改善作用、長期獲益風(fēng)險(xiǎn)比等仍有待進(jìn)一步觀察。此外，當(dāng)前MS的治療效果評(píng)估均基于臨床表型或影像學(xué)證據(jù)(復(fù)發(fā)、進(jìn)展)，缺乏可預(yù)測治療反應(yīng)的早期特異性生物標(biāo)志物；隨著新的遺傳學(xué)檢測技術(shù)在MS研究中的引入，臨床已開展了許多MS的藥物基因組學(xué)研究，這些研究結(jié)果將為闡明MS的個(gè)體異質(zhì)性，從而在實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療方面提供潛在的臨床指導(dǎo)意義，目前這些研究尚處早期階段。當(dāng)前中國MS患者的治療困境是用于預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物選擇有限，目前僅有干擾素β-1b、干擾素β-1a，以及特立氟胺在中國獲批用于MS患者。不過，目前國內(nèi)已有多個(gè)進(jìn)口原研藥物申報(bào)注冊，也有多家國內(nèi)藥企申報(bào)原料藥和制劑。隨著這些藥物的獲批上市，中國MS患者有望盡快擺脫這一困境。

志謝

作者在文章撰寫過程中接受了賽諾菲(中國)資助的編輯/撰寫支持。但是，作者對(duì)所有內(nèi)容及編輯決策負(fù)完全責(zé)任。作者未就撰寫文章本身接受任何其他形式的酬勞。