吉蘭-巴雷綜合征病情嚴(yán)重程度的可能預(yù)測(cè)指標(biāo)研究

賀旭建 王厚清 許鐵

作者單位：221000徐州醫(yī)科大學(xué)研究生院(賀旭建);221000徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急救中心(王厚清、許鐵)

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一種常見的自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變，主要損害多數(shù)脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)，臨床上以急性或亞急性起病，腱反射消失、四肢癱瘓、腦脊液出現(xiàn)蛋白細(xì)胞分離為其主要特點(diǎn)，多為單相病程，臨床癥狀多于發(fā)病2周左右達(dá)到高峰[1]。多數(shù)患者在發(fā)病高峰期癥狀明顯，不能獨(dú)立行走，甚至無力呼吸。如何早期識(shí)別重型GBS患者，盡早進(jìn)行臨床干預(yù)具有重要意義[2]。目前關(guān)于急性期GBS患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的研究較少，也多集中于臨床特點(diǎn)分析[3-4]。因此找尋臨床上易于推廣，更為客觀的預(yù)測(cè)指標(biāo)具有重要意義。本文通過回顧性分析110例GBS患者的臨床資料、血清學(xué)蛋白、腦脊液檢查及肌電圖檢查結(jié)果，分析GBS病情嚴(yán)重程度的相關(guān)因素，探究GBS病情嚴(yán)重程度的可能預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 對(duì)象和方法

1.1觀察對(duì)象本文為回顧性研究，收集了2014-09-01—2017-08-31三年間入住徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的確診為GBS的患者110例。納入及排除標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010年版《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②首次發(fā)病入院；③均在急性期入院治療；④接受IVIG、PE或糖皮質(zhì)激素治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有明確顱內(nèi)病變的患者；②慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy， CIDP)：反復(fù)發(fā)作的感覺、運(yùn)動(dòng)障礙，伴或不伴有四肢腱反射減弱；③由重金屬、農(nóng)藥中毒等其他病因引起的多發(fā)神經(jīng)炎，以及明確為其他疾病診斷者；④合并肝腎功能異常者；⑤病例資料不全者。

1.2方法

1.2.1收集臨床資料：收集入組患者的臨床資料，包括年齡、性別、居住地、前驅(qū)事件(發(fā)病4周前是否出現(xiàn)上呼吸道感染、腹瀉、疫苗接種、手術(shù)史等)，自主神經(jīng)功能障礙(不明原因的心率及血壓異常波動(dòng)、無法解釋的尿便功能障礙、出汗異常、手足腫脹等)，腦神經(jīng)受累(面癱、延髓麻痹、眼肌麻痹)，記錄達(dá)峰時(shí)(起病到發(fā)病高峰時(shí)間)及住院時(shí)長(zhǎng)，有無行機(jī)械通氣，患者是否接受IVIG或PE治療，出院時(shí)結(jié)局。比較兩組間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、有無前驅(qū)事件、自主神經(jīng)功能障礙、腦神經(jīng)受累、達(dá)峰時(shí)間、住院天數(shù)情況，比較兩組間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

1.2.2病情嚴(yán)重程度分級(jí)及病情評(píng)估：采用GBS殘疾評(píng)分[5]進(jìn)行病情嚴(yán)重程度分級(jí)。發(fā)病高峰時(shí)GBS評(píng)分≥3分者為重型患者，GBS評(píng)分<3分者為輕型患者。GBS殘疾評(píng)分如下：0分：完全正常；1分：輕微的癥狀或體征，可以跑動(dòng)；2分：能獨(dú)立行走5 m以上的距離，不能跑；3分：能獨(dú)立行走5 m以內(nèi)的距離或需要物體支撐才能行走；4分：只能臥床或坐在輪椅上；5分：需要輔助通氣支持；6分：死亡。

(1)發(fā)病高峰：患者肌力降至最低或行機(jī)械通氣時(shí)作為發(fā)病高峰。

(2)出院時(shí)結(jié)局：痊愈：四肢肌力恢復(fù)正常，呼吸肌麻痹和延髓性麻痹消失；好轉(zhuǎn)：GBS殘疾評(píng)分較最重時(shí)好轉(zhuǎn)1分及以上，或肌力開始恢復(fù)且未再惡化，呼吸肌麻痹及延髓性麻痹癥狀較前減輕；無效：肌力沒有恢復(fù)甚至加重，或GBS殘疾評(píng)分較前加重，呼吸肌麻痹及延髓性麻痹無改善甚至加重；死亡。其中痊愈及好轉(zhuǎn)認(rèn)為是治療有效，無效或死亡表示治療無效。

1.2.3實(shí)驗(yàn)室檢查：(1)血清學(xué)檢查：所有患者均于入院24 h內(nèi)常規(guī)行血清學(xué)檢查，包括總蛋白、血清白蛋白、球蛋白、白球蛋白比等指標(biāo)。

(2)腦脊液檢查：所有患者均在免疫治療開始前行腰椎穿刺檢查，包括腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、腦脊液免疫球蛋白。

(3)肌電圖檢查：患者多于發(fā)病2周內(nèi)行神經(jīng)電生理檢查，常規(guī)測(cè)定：正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)測(cè)定，包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)檢測(cè)和感覺神經(jīng)測(cè)定，常規(guī)針極肌電圖檢測(cè)。

根據(jù)2010年GBS診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]分為：(1)脫髓鞘型：至少有2根運(yùn)動(dòng)神經(jīng)存在下述參數(shù)中的至少1項(xiàng)異常：遠(yuǎn)端潛伏期較正常值延長(zhǎng)25%以上；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度較正常減慢20%以上； F波潛伏期較正常值延長(zhǎng)20%以上和(或)出現(xiàn)率下降等；復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(compound muscle action potential，CMAP)負(fù)相波波幅下降20%以上，時(shí)限增寬<15%； CMAP負(fù)相波時(shí)限增寬15%以上；(2)軸索型：無脫髓鞘特征且遠(yuǎn)端刺激時(shí)CMAP波動(dòng)較正常值下限下降20%以上。

1.1統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用Spss 16.0軟件和Medcalc軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布者采用中位數(shù)(P25-P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，并采用正態(tài)近似法界定P值。結(jié)合檢驗(yàn)結(jié)果，納入輕型重型兩組間存在差異的因素及其他可能影響病情的因素，行l(wèi)ogistic回歸分析，采用backward法獲取GBS患者病情嚴(yán)重程度的相關(guān)因素，采用indicator法進(jìn)行亞組間比較分析。通過描繪ROC曲線來評(píng)價(jià)可能的預(yù)測(cè)價(jià)值。采用z檢驗(yàn)來比較不同預(yù)測(cè)因素AUC差別，以此來比較預(yù)測(cè)價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料110例患者中，男65例、女45例，年齡13～78歲，平均年齡(47.45±16.12)歲。城鎮(zhèn)居民50例，農(nóng)村居民60例。四季均有發(fā)病，無明顯季節(jié)分布差別。其中輕型GBS 42例，重型GBS 68例，兩組間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料比較見表1。

表1 兩組GBS患者間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料比較

注：*為t值，其余為χ2值

2.2兩組臨床特點(diǎn)比較輕型組和重型組兩組間臨床特點(diǎn)比較見表2，在合并前驅(qū)事件、自主神經(jīng)障礙、腦神經(jīng)受累、達(dá)峰時(shí)間以及住院天數(shù)，輕重型兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果兩組間血清學(xué)蛋白、腦脊液檢查及肌電圖檢查結(jié)果見表3、表4。與輕型組比較，重型組患者血清白蛋白水平、腦脊液蛋白水平更低(P<0.001)，血清球蛋白水平升高(P=0.003)

肌電圖檢查：110例患者中20例患者因病情過重或患者家屬拒絕行肌電圖檢查，共有90例患者完善肌電圖檢查。輕型組(n=32)：軸索型17例，脫髓鞘型6例；重型組(n=58)：軸索型33例，脫髓鞘型13例。兩組間肌電圖表現(xiàn)構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計(jì)值意義(P>0.05，表5)。

2.4多因素logistic回歸分析納入兩組間臨床資料方面存在差異的因素：年齡，血清白蛋白、球蛋白，腦脊液蛋白，同時(shí)結(jié)合國內(nèi)外其他研究結(jié)論[6-7]，將前驅(qū)感染、合并自主神經(jīng)功能障礙及肌電圖異常等可能影響病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)一起納入模型，行多因素Logistic回歸分析。因機(jī)械通氣患者皆為重型組患者，輕型組例數(shù)為0，不宜帶入多因素回歸分析當(dāng)中，應(yīng)用backward法篩選獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。其中前驅(qū)事件及肌電圖表現(xiàn)為多分類變量，采用indicator法進(jìn)行亞組間比較分析。

回歸分析結(jié)果顯示：該預(yù)測(cè)模型(Logistic回歸模型)預(yù)測(cè)重型GBS準(zhǔn)確率為82.4%。結(jié)合分析結(jié)果，認(rèn)為入院時(shí)年齡越高、血清白蛋白水平越低、腦脊液蛋白越高的患者越容易進(jìn)展為重型GBS。具體見表6。

2.5血清白蛋白預(yù)測(cè)作用分析經(jīng)過以上多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，入院24 h內(nèi)的血清白蛋白為重型GBS患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，以患者進(jìn)展為重型GBS為陽性事件，以血清白蛋白為檢驗(yàn)變量，描繪ROC曲線。以youden指數(shù)來找尋cut-off值，血清白蛋白≤40.8 g/L時(shí)，敏感度為63.24%，特異度為88.10%，youden指數(shù)0.52。具體見圖1。

2.6重型GBS預(yù)測(cè)因素比較為比較各預(yù)測(cè)因素的預(yù)測(cè)價(jià)值，再以腦脊液蛋白、年齡做檢驗(yàn)變量描繪ROC曲線，并進(jìn)行不同指標(biāo)間ROC曲線分析，血清白蛋白AUC高于腦脊液蛋白和年齡AUC，具體見圖2、表7。

表2 兩組GBS患者臨床特點(diǎn)比較

注：*為u值，其余為χ2值

表3 兩組GBS患者血清蛋白水平比較(±s，g/L)

表4 兩組GBS患者腦脊液檢查結(jié)果比較

表5 兩組GBS患者間肌電圖表現(xiàn)比較

表6 重型GBS多因素logistic回歸分析結(jié)果比較

表7 血清白蛋白、年齡、腦脊液蛋白的ROC曲線下面積比較

注：*z檢驗(yàn)及P值均為與白蛋白比較結(jié)果

3 討論

GBS是一種以快速進(jìn)行性四肢雙側(cè)麻木為特點(diǎn)的多神經(jīng)根神經(jīng)病，目前關(guān)于GBS的診斷主要基于臨床表現(xiàn)、肌電圖檢查結(jié)果以及腦脊液檢查，但是由于GBS臨床表現(xiàn)多樣，肌電圖及腦脊液檢查在早期可能無明顯異常，所以早期識(shí)別并基于此判斷預(yù)后存在一定的困難。本研究納入GBS患者110例，分析了在發(fā)病早期即可獲得的臨床資料來進(jìn)行GBS嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)，并通過聯(lián)合肌電圖及腦脊液檢查結(jié)果分析，來找尋與GBS嚴(yán)重程度可能相關(guān)的影響因素。將病情嚴(yán)重程度可能的影響因素納入模型行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，得到年齡、血清白蛋白、腦脊液蛋白水平是病情嚴(yán)重程度相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

圖 1 白蛋白的ROC曲線

圖 2 白蛋白、腦脊液蛋白、年齡的ROC曲線比較

年齡作為疾病的流行病學(xué)的重要指標(biāo)，在GBS患者中也有重要影響，這可能與隨著年齡增長(zhǎng)，免疫調(diào)節(jié)能力下降有關(guān)。之前有研究認(rèn)為，年齡越高的患者，病情往往更加嚴(yán)重。在EGOS(Erasmus GBS Outcome Score)和mEGOS(modified EGOS)評(píng)分中，高齡患者通常評(píng)分更高，預(yù)后更差。在本研究中，重型GBS患者年齡也明顯高于輕型組?？梢姡挲g是GBS發(fā)病嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)影響因素。

GBS可于起病前合并上呼吸道感染、腹瀉、注射疫苗、手術(shù)等前驅(qū)事件。近年來，HEV病毒感染、寨卡病毒感染后出現(xiàn)的GBS病例也有報(bào)道[8]。目前認(rèn)為空腸彎曲菌感染可能是腹瀉最主要的原因，且更容易導(dǎo)致AMAN。本研究中前驅(qū)事件以及各亞組之間比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本文研究例數(shù)較少有關(guān)。GBS患者合并自主神經(jīng)功能紊亂較為多見，臨床表現(xiàn)多樣，甚至有部分患者以此類表現(xiàn)為首發(fā)表現(xiàn)甚至是主要的臨床表現(xiàn)[9]，這也給GBS的診斷與治療帶來了一定難度。本研究中并沒有發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂與GBS病情輕重存在關(guān)聯(lián)，這可能與本研究采用發(fā)病高峰的GBS殘疾評(píng)分作為判斷病情嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。

血清白蛋白是臨床診療中應(yīng)用十分廣泛，具有重要意義。在健康個(gè)體中，血清白蛋白水平保持在界限明確的參考范圍內(nèi)。本研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)血清白蛋白水平與GBS嚴(yán)重程度相關(guān)，是病情嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。通常認(rèn)為血清白蛋白水平下降的主要原因是分解代謝增加、合成代謝減少，以及炎性反應(yīng)背景下或嚴(yán)重疾病導(dǎo)致的血管通透性增加所致的外滲增加。在GBS中，這三種原因可能都發(fā)揮了作用。同時(shí)有研究證實(shí)，接受IVIG治療后的患者更易出現(xiàn)低白蛋白血癥[10]。此外，通常被看作是近期營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)標(biāo)識(shí)的前白蛋白，以及反映機(jī)體免疫狀態(tài)的球蛋白、白球蛋白比值并無類似的預(yù)測(cè)作用，因此推測(cè)血清白蛋白的預(yù)測(cè)作用可能與其他方面因素有關(guān)，可能的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究探討。

既往有研究認(rèn)為，合并軸索損傷的患者更易進(jìn)展為重型GBS，而出現(xiàn)脫髓鞘損傷的患者需要機(jī)械通氣的風(fēng)險(xiǎn)更大，但是在本研究中并沒發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，其原因可能為本研究中部分患者未行肌電圖檢查，現(xiàn)有研究資料不能反映總體患者，同時(shí)需要行機(jī)械通氣的患者有限，并不能得出肌電圖表現(xiàn)與呼吸肌受累的關(guān)系。而且在早期的肌電圖測(cè)定中，GBS患者的肌電圖表現(xiàn)也可能正常。

腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象作為GBS的一個(gè)特征性表現(xiàn)，是診斷GBS的重要參考。腦脊液IgG水平，尤其是IVIG治療前后腦脊液IgG水平的變化值△IgG[11]，被認(rèn)為是病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究中證實(shí)腦脊液蛋白水平者升高更易進(jìn)展為重型GBS，考慮可能是因?yàn)楦鼮閲?yán)重的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)根損傷加重有關(guān)。盡管在腦脊液免疫球蛋白的檢測(cè)中，并沒有發(fā)現(xiàn)兩組間存在差別，但是兩組間血清球蛋白水平均升高，提示免疫球蛋白水平均有所升高，這可能與血腦屏障破壞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫球蛋白合成增加有關(guān)。

綜上，本研究對(duì)110例GBS患者的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)蛋白、腦脊液檢查及肌電圖表現(xiàn)等進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)年齡、血清白蛋白水平與腦脊液蛋白水平是重型GBS患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，年齡越高，血清白蛋白水平越低，腦脊液蛋白水平越高，病情往往越重。此三種因素在臨床中應(yīng)用廣泛，尤其是血清白蛋白和年齡，簡(jiǎn)便客觀，易于推廣，對(duì)早期預(yù)測(cè)GBS患者病情嚴(yán)重程度方面具有一定價(jià)值。