大腦中動(dòng)脈支架內(nèi)急性血栓形成應(yīng)用替羅非班治療后再狹窄2例

杜志華，王君，莽靖，劉新峰，曹向宇，田成林

作者單位

1100853 北京中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

1 病例介紹

病例1：女性，37歲，體重50 kg；突發(fā)右側(cè)肢體無(wú)力伴言語(yǔ)不利2周；既往有高血壓病史，不規(guī)律服藥；家族史及個(gè)人史無(wú)特殊。頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示左側(cè)基底節(jié)區(qū)彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）高信號(hào)，左側(cè)大腦中動(dòng)脈水平段重度狹窄，供血區(qū)低灌注改變。數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）提示左側(cè)大腦中動(dòng)脈水平段夾層并重度狹窄。給予雙聯(lián)抗血小板聚集藥物及強(qiáng)化他汀治療，并完善病因?qū)W相關(guān)檢查，排除風(fēng)濕及自身免疫等疾病引起的血管狹窄。

手術(shù)過(guò)程：全身麻醉后給予肝素化。將6F導(dǎo)引導(dǎo)管（Envoy，Cordis）置于左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈C2段，以微導(dǎo)絲（Synchro-0.014，200 cm，Stryker）輔助微導(dǎo)管（Echlon-10，EV3）通過(guò)病變，微導(dǎo)管造影確認(rèn)位于真腔，更換交換導(dǎo)絲（Transcend-0.014，300 cm，Stryker），采用交換技術(shù)撤出微導(dǎo)管，根據(jù)測(cè)量結(jié)果，選用球囊（gateway 1.5-15 mm，Stryker）行擴(kuò)張，并置入支架（Solitaire 4.0-15 mm，EV3）；支架解脫后復(fù)查造影時(shí)，發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成，前向血流緩慢，給予追加肝素1000 U后無(wú)改善，腦梗死溶栓分級(jí)（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）至0級(jí)；給予靜脈推注替羅非班5 ml，并以5 ml/h靜脈泵入維持，約5 min后前向血流恢復(fù)至2a級(jí)，10 min后再次復(fù)查造影血流穩(wěn)定于2a級(jí)，結(jié)束手術(shù)，鎮(zhèn)靜狀態(tài)下送返神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房?；颊咦匀惶K醒后神經(jīng)系統(tǒng)查體存在右側(cè)肢體輕微癱瘓，構(gòu)音不清，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分4分。術(shù)后2周出院，NIHSS評(píng)分2分，改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分1分。

術(shù)后堅(jiān)持雙抗治療，6個(gè)月后復(fù)查DSA提示支架內(nèi)再狹窄，側(cè)支代償良好，灌注輕度下降，給予停用氯吡格雷，繼續(xù)其他藥物治療，監(jiān)測(cè)灌注變化（圖1、圖2）。

病例2：男性，50歲，體重75 kg，發(fā)作性言語(yǔ)不清伴右側(cè)口角歪斜9個(gè)月，ABCD2（age，blood pressure，clinical features，duration，diabetes）評(píng)分2分，吸煙40支/日，飲白酒5兩/日，積極藥物治療后臨床癥狀未完全控制，復(fù)查磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）顯示狹窄加重。DSA提示左側(cè)大腦中動(dòng)脈水平段重度狹窄。給予雙聯(lián)抗血小板聚集藥物及強(qiáng)化他汀治療，并完善病因?qū)W相關(guān)檢查，排除風(fēng)濕及自身免疫等疾病引起的血管狹窄。

手術(shù)過(guò)程：全身麻醉后給予肝素化。將6F導(dǎo)引導(dǎo)管（Envoy，Cordis）置于左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈C2段，以微導(dǎo)絲（Synchro-0.014，200 cm，Stryker）輔助微導(dǎo)管（Echlon-10，EV3）通過(guò)病變，微導(dǎo)管造影確認(rèn)位于真腔，更換交換導(dǎo)絲（Transcend-0.014，300 cm，Stryker），采用交換技術(shù)撤出微導(dǎo)管，根據(jù)測(cè)量結(jié)果，選用球囊（gateway 2.0-9 mm，Stryker）行擴(kuò)張，并置入支架（Wingspan 2.5-15 mm，Stryker）；術(shù)后常規(guī)造影未見(jiàn)異常，結(jié)束手術(shù)，停用鎮(zhèn)靜藥物，蘇醒期間行術(shù)后三維圖像后處理時(shí)可見(jiàn)支架內(nèi)疑似血栓。麻醉蘇醒后行神經(jīng)系統(tǒng)查體提示患者失語(yǔ)及右側(cè)肢體癱瘓，NIHSS評(píng)分9分；立即給予靜脈推注替羅非班5 ml，并以5 ml/h靜脈泵入維持，約10 min后患者癥狀完全緩解，NIHSS評(píng)分0分，觀察20 min無(wú)變化，送返病房。術(shù)后3 d復(fù)查MRI提示左側(cè)大腦中動(dòng)脈流域內(nèi)可見(jiàn)新發(fā)缺血病灶，給予藥物治療，1周后出院，NIHSS評(píng)分0分，mRS評(píng)分0分。

術(shù)后堅(jiān)持雙抗治療，4個(gè)月后復(fù)查DSA提示支架內(nèi)再狹窄，側(cè)支代償良好，灌注輕度下降，給予繼續(xù)強(qiáng)化藥物治療，監(jiān)測(cè)灌注變化（圖3、圖4）。

2 討論

顱內(nèi)支架急性血栓（acute in-stent thrombosis，AST）是動(dòng)脈內(nèi)支架成形術(shù)中的災(zāi)難性并發(fā)癥，如果不能再通，有可能導(dǎo)致非常嚴(yán)重的后果。多個(gè)經(jīng)皮穿刺冠脈介入治療（percutaneous coronary interventions，PCI）研究顯示，AST的成分富含血小板，聯(lián)合抗血小板聚集藥物的應(yīng)用顯著降低了AST的發(fā)生率[1-2]。在顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）支架成形術(shù)的相關(guān)研究中也是如此，支架治療癥狀性椎動(dòng)脈及顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性病變（Stenting of Symptomatic Atherosclerotic Lesions in the Vertebral or Intracranial Arteries，SSYLVIA）研究中僅有1例[3]，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄支架對(duì)比積極藥物治療（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）為2例[4]，而Vitesse支架治療缺血性卒中研究（Vitesse Intracranial Stent Study for Ischemic Therapy，VISSIT）則未報(bào)道[5]。

圖1 病例1 DSA影像

圖2 病例1 MRI及CT影像

AST形成的原因大體上分為兩類，一類是病變本身的原因，如狹窄段較長(zhǎng)或成角，導(dǎo)致支架貼壁不良；或是病變性質(zhì)為致栓性強(qiáng)的夾層或不穩(wěn)定斑塊。另一類原因是抗血小板藥物未能有效發(fā)揮作用。針對(duì)第一類原因，強(qiáng)化的他汀藥物治療可能對(duì)改善病變穩(wěn)定性有一定幫助[6]。而針對(duì)第二類原因，術(shù)前行血栓彈力圖檢測(cè)是目前較為普遍的做法，依據(jù)血栓彈力圖反映出的血小板抑制率評(píng)估體內(nèi)抗血小板藥物的有效性，從而降低急性血栓的發(fā)生。上述兩例病變性質(zhì)均考慮為夾層，Mori分型B型，盡管術(shù)前血栓彈力圖結(jié)果提示血小板抑制率較好，但考慮夾層病變致栓性強(qiáng)，導(dǎo)致支架內(nèi)急性血栓形成。

圖3 病例2 DSA影像

圖4 病例2 MRI影像

支架內(nèi)一旦形成急性血栓，無(wú)論對(duì)患者還是術(shù)者都是災(zāi)難性的。Michal Arkuszewski等[7]曾報(bào)道1例大腦中動(dòng)脈狹窄置入Wingspan支架后急性血栓形成的案例，處理方式為動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用阿替普酶40 mg，并通過(guò)胃管口服氯吡格雷75 mg，之后支架再通良好，但尾狀核頭及蒼白球區(qū)梗死。Sun Joo Lee等[8]也報(bào)道了1例大腦中動(dòng)脈狹窄置入Wingspan支架的病例，由于術(shù)中并發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血，中和肝素導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成，由于無(wú)法應(yīng)用抗栓藥物，其處理方式選擇在支架內(nèi)再次置入一枚Solitaire支架，血管再通良好。而目前大多數(shù)中心選擇的處理方式為新型血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor，GPI）。一項(xiàng)包含23個(gè)研究，516例患者的薈萃分析顯示，在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入栓塞術(shù)中并發(fā)血栓的處理中，與應(yīng)用纖維蛋白溶解藥物相比，應(yīng)用GPI可明顯降低圍手術(shù)期和長(zhǎng)期由卒中和出血引起的死亡率，其原因可能是GPI具有更高的再通率[9]。

阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班是目前可應(yīng)用的三種GPI，其作用機(jī)理相同，但成分及特性又有所區(qū)別，本中心使用的是替羅非班。由于GPI直接作用于血小板，因此對(duì)于富含血小板的動(dòng)脈內(nèi)血栓形成具有高效的抑制作用[10]。目前對(duì)于替羅非班的劑量?jī)H在治療心血管疾病及介入有明確推薦，而將其應(yīng)用于腦血管的劑量尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)?？紤]到相比于心血管，腦血管的搏動(dòng)性低得多，因此其形成急性或亞急性血栓的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，在使用GPI時(shí)應(yīng)低于心血管的用量。Hongchen Zhao等[11]將替羅非班應(yīng)用于急性大血管閉塞性卒中急診支架置入的患者，其應(yīng)用劑量?jī)H是心血管用量的1/2。

另外，還可能是考慮到出血并發(fā)癥更為致命的原因，ICAS中的GPI應(yīng)用比PCI時(shí)謹(jǐn)慎的多，這種謹(jǐn)慎的態(tài)度有可能導(dǎo)致GPI的應(yīng)用不足，引起殘余血栓較多，成為遠(yuǎn)期狹窄的隱患。通過(guò)分析GPI的作用機(jī)制，可以發(fā)現(xiàn)GPI阻斷了活化血小板相互聚集的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，如果血小板沒(méi)被激活或是結(jié)構(gòu)上不存在Ⅱb/Ⅲa受體，則GPI并不能發(fā)揮其效力。因此，理論上GPI的劑量應(yīng)根據(jù)活化血小板的數(shù)量而定，然而在實(shí)際手術(shù)中，無(wú)法及時(shí)準(zhǔn)確獲得這一數(shù)據(jù)；從另一個(gè)角度考慮，GPI的作用是預(yù)防血栓形成或是延緩血栓生長(zhǎng)，對(duì)已形成的血栓并沒(méi)有溶解的作用。結(jié)合上述病例分析，在支架內(nèi)急性血栓形成后，應(yīng)用替羅非班可使血栓的生長(zhǎng)受到遏制，隨即在纖溶系統(tǒng)的作用下，已經(jīng)形成的血栓得以溶解，前向血流得以恢復(fù)；但是如果替羅非班抑制血栓的程度不足，使得血栓的溶解與形成保持相對(duì)平衡，則會(huì)在影像上保持相對(duì)穩(wěn)定的前向血流和不同程度的殘余狹窄，此時(shí)，腦組織可以保持有效的灌注，從而使臨床癥狀輕微，但殘存的血栓可能成為再狹窄的始作俑者。有研究顯示，GPI應(yīng)用不足可能會(huì)導(dǎo)致冠脈支架早期的再狹窄[2]，顱內(nèi)支架可能也存在相似的情況。

目前，本中心將替羅非班應(yīng)用于急診支架置入的手術(shù)，包括動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)及大動(dòng)脈粥樣硬化性閉塞開(kāi)通術(shù)。通常在支架置入前靜脈給藥，首先推注負(fù)荷量，5 μg/kg，3 min靜脈推注，之后微量泵維持，0.08 μg/（kg·min）；與口服抗血小板藥物重疊3 d后停用，期間每日遞減0.02 μg/（kg·min），均取得良好效果，未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓。然而，當(dāng)術(shù)中已出現(xiàn)急性血栓影像時(shí)，則提示有較高負(fù)荷的活化血小板，此時(shí)GPI的應(yīng)用劑量應(yīng)高于預(yù)防時(shí)所用劑量，才能有效抑制血栓的生長(zhǎng)，避免前向血流受阻，從而有時(shí)間等待纖溶系統(tǒng)的激活。由于無(wú)法推測(cè)活化血小板的具體數(shù)量，因此無(wú)法對(duì)GPI的用量具體化，但以下情況可能提示存在高負(fù)荷的活化血小板：易損斑塊病變、夾層病變、術(shù)前血小板抑制率不佳、病變Mori分型較高及影像上可見(jiàn)血栓征象，尤其是前向血流受阻時(shí)[12]。以上情況可酌情考慮預(yù)防性應(yīng)用GPI，而在急性血栓形成后，應(yīng)給予適當(dāng)增加GPI用量，而合適的劑量還需大量的臨床實(shí)踐來(lái)驗(yàn)證。