無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者不同治療方式后的臨床結(jié)局

鐘濤，劉東濤，馬向科，王劍鋒，賈偉華

缺血性卒中是臨床常見(jiàn)的一種血管疾病，無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄（asymptomatic carotid artery stenosis，ACAS）是導(dǎo)致缺血性卒中的重要原因之一，關(guān)于ACAS的治療目前仍有爭(zhēng)議。近年來(lái)隨著神經(jīng)影像學(xué)、導(dǎo)管材料和技術(shù)、計(jì)算機(jī)等學(xué)科的迅速發(fā)展，神經(jīng)介入技術(shù)日臻成熟，目前已成為腦血管病的重要治療方法[1]。本文探討ACAS患者藥物治療和介入治療后的臨床結(jié)局。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 一般資料 選取北大醫(yī)療淄博醫(yī)院及北京朝陽(yáng)醫(yī)院2015年11月-2017年6月接受治療的102例通過(guò)健康體檢經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）篩查出ACAS患者作為研究對(duì)象，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中男68例，女34例，年齡35～80歲，平均（57.5±5.5）歲；患者頸動(dòng)脈狹窄均由全腦血管造影確診，其中合并大腦中動(dòng)脈狹窄32例（狹窄≥50%），椎動(dòng)脈狹窄16例（狹窄≥50%）；既往高血壓72例（71%），糖尿病52例（51%），冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病46例（45%），吸煙32例（31%）。頸動(dòng)脈狹窄斑塊穩(wěn)定性由計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）確定。全部患者分為兩組，治療組為接受頸動(dòng)脈支架治療+標(biāo)準(zhǔn)藥物治療者，對(duì)照組為拒絕行頸動(dòng)脈支架成形術(shù)或血管內(nèi)膜剝脫術(shù)，而接受單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療者。

1.2 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 頸動(dòng)脈狹窄標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(yàn)組制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行頸動(dòng)脈狹窄程度評(píng)價(jià)，按照以下公式計(jì)算狹窄率：狹窄率=[（1-A）/C]×100%（A為動(dòng)脈狹窄最嚴(yán)重處的直徑，C為遠(yuǎn)端正常管徑）。狹窄率10%～29%為輕度，30%～69%為中度，70%～99%為重度，100%為閉塞[3]。

1.2.2 ACAS標(biāo)準(zhǔn) ①狹窄＞50%。②既往6個(gè)月內(nèi)無(wú)頸動(dòng)脈狹窄所致的短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、卒中或其他相關(guān)神經(jīng)癥狀，只有頭暈或輕度頭痛的臨床表現(xiàn)視為ACAS[4]。

1.2.3 易損斑塊標(biāo)準(zhǔn) 由CT值判定斑塊的成分：（32.6±20.0）HU為脂質(zhì)成分，（46.4±19.9）HU為纖維成分，（97.5±22.0）HU為出血，（256.7±30.2）HU為鈣化。斑塊形態(tài)分為光滑、不規(guī)則（斑塊表面凹凸不平或突入管腔內(nèi)不規(guī)則的充盈缺損）、潰瘍（對(duì)比劑突入到斑塊內(nèi)，深度≥2 mm）。易損斑塊定義為斑塊內(nèi)見(jiàn)較大脂質(zhì)核心（脂核≥斑塊體積的40%），斑塊表面潰瘍或不規(guī)則，有或無(wú)鈣化。其余為穩(wěn)定斑塊[5]。

1.2.4 標(biāo)準(zhǔn)藥物治療 阿司匹林75～100 mg/d，強(qiáng)化他?。ò⑼蟹ニ』蛉鹗娣ニ。錈?，體重控制，運(yùn)動(dòng)，血糖管理。

1.2.5 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 全部患者均行經(jīng)顱TCD、頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）確診，滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的納入腦血管造影：①顱內(nèi)外血管出血或缺血性病變；②TCD、CT、MRI、磁共振血管造影檢查懷疑或證明的顱內(nèi)外血管性病變。滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的排除腦血管造影：①碘過(guò)敏者；②有嚴(yán)重腦出血者；③有心、肺、腎功能不全者；④腦疝晚期、腦干功能衰竭者；⑤長(zhǎng)時(shí)間平臥困難者；⑥拒絕簽署知情同意書者。

1.3 檢查方法及治療方法

1.3.1 檢查方法 使用DSA設(shè)備，采用Seldings技術(shù)進(jìn)行股動(dòng)脈穿刺，在患者升主動(dòng)脈位置安裝5F豬尾巴導(dǎo)管，取左斜位，使其傾斜25°；給予患者主動(dòng)脈弓造影，總量設(shè)置為20～30 ml，每秒2～4幀的速度，對(duì)升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓、頭臂干動(dòng)脈、雙側(cè)頸總動(dòng)脈、雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈、雙側(cè)椎動(dòng)脈情況進(jìn)行觀察。確?；颊哳^部與照射野相對(duì)應(yīng)，選擇高壓參數(shù)，設(shè)置采集模式，進(jìn)行頭部腦血管造影灌注。高度懷疑的血管病變患者，應(yīng)給予選擇性血管造影，并增加投照方位。檢查全過(guò)程及檢查后24 h內(nèi)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，檢查完成后對(duì)造影圖像進(jìn)行動(dòng)態(tài)和靜態(tài)分析，動(dòng)脈硬化性血管狹窄的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)參照NASCEF標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算[6]。

1.3.2 手術(shù)準(zhǔn)備 術(shù)前進(jìn)行血常規(guī)、血生化及凝血功能檢查，術(shù)前1周口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d抗血小板治療；術(shù)前6 h禁食、禁水；術(shù)前、術(shù)中均進(jìn)行常規(guī)血壓、心電監(jiān)護(hù)，血壓高者給予降壓治療。

1.3.3 治療方法 經(jīng)檢查確診，采用Seldings技術(shù)，術(shù)中全身肝素化，置入6F或8F導(dǎo)管鞘，并將6F或8F導(dǎo)引導(dǎo)管置入患者腦血管狹窄段附近行血管造影，測(cè)量腦動(dòng)脈狹窄的長(zhǎng)度和直徑；選取合適的腦動(dòng)脈血管內(nèi)支架，將準(zhǔn)備好的微導(dǎo)絲通過(guò)動(dòng)脈狹窄處，在導(dǎo)引導(dǎo)管內(nèi)按照微導(dǎo)絲的走向?qū)⒅Ъ苎b置輸送至動(dòng)脈狹窄處，并使支架的長(zhǎng)度跨過(guò)動(dòng)脈狹窄部位，使其完全覆蓋血管的狹窄段；然后緩慢放開(kāi)該支架，進(jìn)行造影復(fù)查，如狹窄動(dòng)脈已疏通即結(jié)束手術(shù)。支架置入成功標(biāo)準(zhǔn)為造影顯示殘存狹窄率＜30%[7]。此外，在手術(shù)過(guò)程中如有嚴(yán)重狹窄存在則需球囊預(yù)擴(kuò)張，如需使用保護(hù)傘，要先將保護(hù)傘在動(dòng)脈狹窄部位遠(yuǎn)端釋放，再沿保護(hù)傘的導(dǎo)絲置入合適支架。

1.3.4 術(shù)后處理 術(shù)后心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)患者生命體征變化；術(shù)后密切觀察患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，術(shù)后低分子肝素5000 U皮下注射1次/12小時(shí)，連用3 d，口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d 6個(gè)月，6個(gè)月后單用阿司匹林100 mg/d[8]；并在術(shù)后治療過(guò)程定期監(jiān)測(cè)凝血功能。

1.4 術(shù)后隨訪 術(shù)后每月隨訪1次，隨訪12個(gè)月，隨訪內(nèi)容包括臨床隨訪、臨床終點(diǎn)評(píng)估，隨訪期間需要進(jìn)行TCD、CTA或DSA檢查，記錄患者支架內(nèi)血管再狹窄及臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率。臨床終點(diǎn)事件主要包括再發(fā)性腦血管疾?。X出血、腦梗死、TIA等）以及腦血管性死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有數(shù)據(jù)采用定性資料表示，根據(jù)數(shù)據(jù)性質(zhì)選擇統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法，利用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者基線資料特征

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料及結(jié)局比較 兩組患者基線資料比較見(jiàn)表1。兩組隨訪1年，治療組消化道并發(fā)癥2例（1例出現(xiàn)反酸，納差，1例出現(xiàn)黑便，給予質(zhì)子泵抑制劑后很快緩解），圍手術(shù)期并發(fā)癥2例（處理后很快得到緩解），而TIA（同側(cè)）1例，臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率1.4%（1/70）；對(duì)照組缺血性卒中（同側(cè)）1例，TIA（同側(cè)）1例，心肌梗死1例，死亡1例，臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率12.5%（4/32）。兩組臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.774，P=0.016）。

對(duì)于合并穩(wěn)定斑塊的患者，頸動(dòng)脈治療和單獨(dú)藥物治療兩組均能獲益。但對(duì)伴有易損斑塊的患者，頸動(dòng)脈支架治療的療效優(yōu)于單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，隨訪1年臨床結(jié)局顯示：治療組41例合并易損斑塊患者中，消化道并發(fā)癥1例，圍手術(shù)期并發(fā)癥1例，而發(fā)生TIA（同側(cè)）1例，臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率2.4%（1/41）；對(duì)照組17例合并易損斑塊患者中，組缺血性卒中（同側(cè)）1例，TIA（同側(cè)）1例，心肌梗死1例，合計(jì)3例，臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率17.6%（3/17）。兩組合并易損斑塊患者臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.329，P=0.037）。

2.2 介入治療的安全性 頸內(nèi)動(dòng)脈支架置入術(shù)常見(jiàn)的并發(fā)癥有頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端栓塞、高灌注綜合征、迷走反射、支架內(nèi)血栓形成、動(dòng)脈夾層、心臟意外事件等。而本研究中僅有2例術(shù)中出現(xiàn)心絞痛發(fā)作，經(jīng)及時(shí)處理得到改善，無(wú)死亡或永久性神經(jīng)功能缺損病例，體現(xiàn)出較好的安全性。

3 討論

缺血性卒中在臨床中發(fā)病率高，死亡率高，致殘率高[9]，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成為缺血性卒中發(fā)生的主要原因[10]，頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄導(dǎo)致的缺血性卒中年發(fā)病率約15%。近年來(lái)，針對(duì)ACAS的研究在臨床上備受關(guān)注，70歲以上老年人無(wú)癥狀重度（＞70%）頸動(dòng)脈狹窄患者占成年人比例約為3.4%，年卒中發(fā)生率約為5%。

ACAS試驗(yàn)結(jié)果表明手術(shù)治療比單獨(dú)藥物治療更好，目前指南也建議重度ACAS患者給予內(nèi)膜剝脫或頸動(dòng)脈支架治療[11]。但針對(duì)ACAS試驗(yàn)的質(zhì)疑也在增加，最主要的問(wèn)題在于此試驗(yàn)研究納入人群時(shí)間大部分在2003年以前，單獨(dú)藥物治療人群服用他汀的比例過(guò)少，僅占17%左右。近期有研究做了最佳藥物治療的非對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄患者給予標(biāo)準(zhǔn)藥物治療能顯著降低同側(cè)卒中的復(fù)發(fā)率。本研究納入102例重度ACAS患者，采用非隨機(jī)對(duì)照方法，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組相比，頸動(dòng)脈支架治療組有獲益的趨勢(shì)。國(guó)外學(xué)者對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄≥50%的腦血管病患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)14年的隨訪研究后發(fā)現(xiàn)，此類患者的長(zhǎng)期預(yù)后往往不良[12]。歐洲頸動(dòng)脈外科試驗(yàn)協(xié)作組的研究人員在對(duì)778例有癥狀的狹窄程度為70%～99%的頸動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)，在3年內(nèi)，盡管這些患者堅(jiān)持進(jìn)行了長(zhǎng)期的內(nèi)科藥物治療，仍有16.8%的患者發(fā)生頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄同側(cè)卒中，其中有11%的患者發(fā)生的卒中是重度或致命的。在隨后5年內(nèi)，這些患者中又有1/3發(fā)生卒中[13]。

對(duì)重度ACAS合并易損斑塊患者，藥物治療能否顯著降低卒中發(fā)生，達(dá)到與手術(shù)一樣的效果，尚無(wú)研究[14]。目前，DSA為臨床診斷缺血性腦血管疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，可對(duì)血管病變位置、血管狹窄程度做出判斷，了解患者病情嚴(yán)重程度[15]。CTA診斷頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有很好的價(jià)值，CTA可在提供血管腔形態(tài)學(xué)資料的同時(shí)清楚地顯示頸動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)膜斑塊和血栓形成，根據(jù)CT值的不同初步區(qū)分穩(wěn)定斑塊和易損斑塊。盡管CTA在判斷斑塊內(nèi)出血、顯示纖維帽方面有欠缺，但對(duì)鈣化、脂質(zhì)成分和斑塊潰瘍面大小的識(shí)別有很高的敏感性，有助于對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層[16]。有學(xué)者將頸動(dòng)脈硬化斑塊的CTA影像表現(xiàn)與組織學(xué)相關(guān)性進(jìn)行比較，結(jié)果顯示CTA對(duì)鈣化斑塊的敏感性為100%，對(duì)混合斑塊的敏感性是89%，對(duì)低密度脂質(zhì)斑塊的敏感性是85%。靶標(biāo)造影劑的使用有望增強(qiáng)CT對(duì)脂核的分辨能力，拓寬CT對(duì)易損斑塊的識(shí)別[17]。本研究通過(guò)CTA將重度無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者分為穩(wěn)定斑塊和易損斑塊亞組，隨訪發(fā)現(xiàn)兩組同側(cè)缺血性卒中和TIA事件均取得良好的結(jié)果，但易損斑塊亞組患者頸動(dòng)脈支架治療取得了更好的效果，這可能與單獨(dú)藥物無(wú)法很好地控制斑塊的微栓子和斑塊的潰瘍、纖維帽的破潰有關(guān)[18-19]。頸動(dòng)脈支架置入術(shù)可以減少頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者缺血事件的發(fā)生，其效果優(yōu)于單純內(nèi)科保守治療[20]。

本研究是回顧性研究，難免存在治療偏倚，同時(shí)本研究樣本量偏小，也并非隨機(jī)對(duì)照研究。但本研究關(guān)于ACAS的支架治療和單獨(dú)藥物治療研究仍有一定借鑒意義，期待將來(lái)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步探討。

【點(diǎn)睛】無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄伴易損斑塊患者，頸動(dòng)脈支架治療的療效優(yōu)于單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，且有良好的安全性。