基于高分辨率磁共振成像的氯吡格雷和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者1年的療效觀察

李媛，邊洋，劉建國，戚曉昆，王占軍，王瑋，邱峰

中國腦血管病負(fù)擔(dān)非常重[1]，缺血性腦血管疾病的主要原因是癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（intracranial artery stenosis，IAS），尤其是大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）狹窄，幾乎占中國患者的一半[2]。隨著高分辨率磁共振成像（high-resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）技術(shù)的發(fā)展，臨床診斷癥狀性IAS的患者大大增加。在華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈疾病試驗（Warfarin-Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease，WASID）研究中，癥狀性MCA狹窄患者缺血性卒中2年復(fù)發(fā)率是19%[3]?？诜寡“逅幬锶绨⑺酒チ趾停ɑ颍┞冗粮窭资荌AS患者預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的有效方法。目前針對血壓、血糖、血脂控制在正常范圍內(nèi)的患者，國內(nèi)外尚無氯吡格雷與阿司匹林治療癥狀性IAS患者的對比研究數(shù)據(jù)，兩種藥物對IAS和斑塊易損程度的影響數(shù)據(jù)亟待完善。本研究篩選癥狀性IAS患者，并采用HR-MRI觀察氯吡格雷和阿司匹林藥物治療1年前后顱內(nèi)動脈粥樣斑塊的變化，對比上述兩種藥物對IAS患者的卒中再發(fā)風(fēng)險、不良反應(yīng)及服藥依從性，旨在指導(dǎo)癥狀性IAS患者合理使用抗血小板藥物，降低卒中再發(fā)風(fēng)險。

1 研究對象與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月-2017年8月患者40例，其中男23例，女17例，年齡40～75歲，高血壓33例，2型糖尿病29例，高脂血癥32例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①篩選MCA粥樣硬化性狹窄的患者；血壓控制在140/90 mm Hg以下；血糖控制在空腹全血血糖3.9～6.1 mmol/L，餐后血糖≤7.8 mmol/L，糖化血紅蛋白4.2%～6.4%；低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平≤70 mg/dl（1.8 mmol/L）；磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）或計算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）初篩證實MCA M1段存在管腔狹窄50%～79%，經(jīng)顱多普勒超聲[MCA：收縮期峰值血流速度（Vs）＞160 cm/s，平均血流速度（Vm）＞100 cm/s]進(jìn)一步證實MCA M1段存在管腔狹窄50%～79%[4-6]，同時通過HR-MRI證實MCA M1段≥1處動脈粥樣硬化性斑塊。②無服用抗血小板藥物禁忌。

1.3 方法所有入院患者均由1名神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師確診，隨機(jī)將患者分為氯吡格雷組（20例）和阿司匹林組（20例），兩組均給予相同的卒中基礎(chǔ)治療。氯吡格雷組給予硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，每片25 mg）75 mg口服1次/日，阿司匹林組給予拜阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，每片100 mg）100 mg口服1次/晚。嚴(yán)格按照中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南（2014）對入組患者進(jìn)行規(guī)范化治療1年[7]，每3個月進(jìn)行1次門診隨訪。所有入組患者在第0、3、6、9、12個月時監(jiān)測血壓，化驗血常規(guī)、生化、糖化血紅蛋白及凝血功能，進(jìn)行簡易精神狀態(tài)量表評分。達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)同入選標(biāo)準(zhǔn)。在隨訪期間如有血壓或?qū)嶒炇疑笜?biāo)未達(dá)標(biāo)者，視為病例脫落，藥物治療1年后對各項指標(biāo)達(dá)標(biāo)的患者進(jìn)行HR-MRI檢查。

通過HR-MRI對比加權(quán)黑血技術(shù)對比兩組患者治療前后管腔狹窄程度的百分比變化和易損斑塊的變化，比較IAS患者服用上述兩個藥物的缺血性卒中復(fù)發(fā)率和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，以及患者對兩組治療藥物的依從性。

管腔狹窄及易損斑塊變化評定：（1）MRI檢查：采用3.0T磁共振成像系統(tǒng)（HDX platform，GE Healthcare，Milwaukee）和8通道頭顱線圈。掃描序列包括：①顱內(nèi)血管的三維時間飛躍法磁共振血管成像（three dimensional time of flight magnetic resonance angiography，3D-TOF MRA），為后續(xù)MCA的管壁掃描定位；②雙側(cè)MCA管壁的HR-MRI，掃描方向垂直于M1段；③對比劑釓噴替酸葡甲胺經(jīng)高壓注射器給藥，間隔1 min后啟動T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）增強(qiáng)序列掃描。（2）分析MRI圖像：①根據(jù)3D-TOF MRA計算MCA狹窄程度（WASID法）[8]，管腔狹窄程度百分比（%）=[（1－管腔面積）/參考管腔面積]×100%[9]。②對MCA的動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析：在T1WI、T2WI及3D T1自旋回波序列（3D T1-weighted sequence of volumetric isotropic turbo spin echo acquisition，3D T1VISTA）圖像上將斑塊分為4類：等信號斑塊、高信號斑塊、低信號斑塊和混雜信號斑塊。然后進(jìn)行定量測量：利用CMRtools軟件（Cardiovascular Imaging Solutions Ltd，UK）在T2WI圖像中手動勾畫最狹窄處的管腔和管壁邊界，計算斑塊負(fù)荷，斑塊負(fù)荷=（管壁總面積-管腔面積）／管壁總面積×100%；同時將3D T1VISTA管壁強(qiáng)化部分的平均信號強(qiáng)度作為斑塊的信號強(qiáng)度，計算斑塊強(qiáng)化率。斑塊：局限性的偏心管壁增厚，最厚處超過管壁最薄處1.5倍以上。①斑塊纖維帽；②脂質(zhì)核心；③出血[9-10]；④鈣化（圖1、圖2）。

缺血性卒中復(fù)發(fā)評定：首次腦梗死發(fā)病后原有癥狀痊愈或好轉(zhuǎn)后，再次出現(xiàn)新的體征或原有癥狀加重，經(jīng)頭顱MRI檢查提示有新發(fā)病灶或原有病灶擴(kuò)大[11]。

藥物不良反應(yīng)判定：主要指胃腸道反應(yīng)（包括上腹部燒灼感、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀）和顱內(nèi)外出血（指腦出血、消化道出血、鼻出血、皮下出血等）[12]。

圖1 阿司匹林治療前后頭顱磁共振對比

圖2 氯吡格雷治療前后頭顱磁共振對比

藥物依從性判定：是否按醫(yī)囑用藥，包括服藥次數(shù)、劑量以及時間是否改變。以上問題存在1個以上“否”回答即為依從性差，反之則為依從性好[13]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，若總例數(shù)＜40，采用Fisher確切檢驗，若存在單元格期望頻數(shù)＜5時，采用連續(xù)校正χ2檢驗，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 兩組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、外周動脈疾病史、吸煙史、既往短暫性腦缺血發(fā)作或腦梗死病史等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.2 兩組患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化進(jìn)展情況（管腔狹窄程度的變化百分比、易損斑塊負(fù)荷、強(qiáng)化率變化和斑塊在MRI上的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)），卒中復(fù)發(fā)率，不良反應(yīng)發(fā)生率和服藥依從性比較 隨訪1年，兩組患者的管腔狹窄程度、易損斑塊負(fù)荷和斑塊強(qiáng)化率均較治療前有明顯改善（F=333.331，981.411，2233.367，P＜0.001），但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2、表3）。

氯吡格雷組卒中復(fù)發(fā)率為10%（2例），阿司匹林組為11.1%（其中1例因消化道出血，1例因皮下紫癜換用其他藥物，納入統(tǒng)計復(fù)發(fā)率例數(shù)為18例），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。氯吡格雷組1例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，阿司匹林組1例出現(xiàn)消化道出血，1例結(jié)膜出血，2例皮下出血，2例鼻出血，2例胃腸道反應(yīng)，氯吡格雷組不良反應(yīng)發(fā)生率為5%，阿司匹林組為35%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.906，P＜0.05）。氯吡格雷組有2例（10%）停藥，阿司匹林組有8例（40%）停藥，氯吡格雷組服藥依從性要高于阿司匹林組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.800，P＜0.05）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

3 討論

研究表明，IAS是我國缺血性腦血管病的主要病因，其與同側(cè)缺血性事件的發(fā)生獨立相關(guān)[14]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量且預(yù)后不良。因此IAS的早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防及控制有重要意義。HR-MRI技術(shù)能早期識別顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄的病理變化，清晰顯示IAS程度及管壁成分[11，15]，Chang-Woo Ryu等[16]發(fā)現(xiàn)在評估MCA的狹窄程度時，由HRMRI所檢出的狹窄程度與數(shù)字減影血管造影的結(jié)果具有很高的一致性。多項隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，對于非心源性缺血性卒中患者均推薦使用抗血小板藥物降低卒中復(fù)發(fā)[17-18]。其中阿司匹林臨床應(yīng)用較為廣泛，對預(yù)防卒中復(fù)發(fā)療效明確，但由于具有一定的不良反應(yīng)，影響患者依從性。氯吡格雷近年來在缺血性腦血管病二級預(yù)防中取得了一定的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，有研究表明氯吡格雷還具有穩(wěn)定斑塊作用[12]，可以改善血管狹窄程度和易損斑塊破裂程度，因而在卒中預(yù)防上具有很大的選擇性。但針對顱內(nèi)動脈狹窄患者的抗血小板藥物選擇上，哪種更具有優(yōu)勢，目前缺少相應(yīng)的證據(jù)。

本研究經(jīng)過1年隨訪，通過HR-MRI篩選癥狀性IAS患者，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷的療效與阿司匹林相當(dāng)，雖然氯吡格雷和阿司匹林均存在胃腸道反應(yīng)，但氯吡格雷的不良反應(yīng)發(fā)生率低于阿司匹林，與既往的研究結(jié)果類似[19]。有研究結(jié)果顯示，氯吡格雷胃腸道出血風(fēng)險顯著低于阿司匹林[20]；氯吡格雷與阿司匹林相比，顱內(nèi)出血發(fā)生率更低[21]。因此，在藥物安全性及依從性上，氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，究其原因，可能與兩種藥物抗血小板途徑相關(guān)。以往大量實驗數(shù)據(jù)表明，兩種藥物均可有效發(fā)揮抗血小板作用，改善腦供血，從而降低缺血性卒中的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率[22]。針對MCA狹窄患者，無論從哪一個途徑抑制血小板聚集，都可以阻止血栓進(jìn)一步形成，從而防止卒中復(fù)發(fā)。阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶抑制血小板聚集的同時，也減少了前列腺素的生成，抑制了胃、十二指腸上皮碳酸鹽的分泌，破壞了胃腸道防御因子，削弱了胃黏膜屏障功能和上皮修復(fù)功能；而氯吡格雷發(fā)揮抗血小板作用不直接損傷消化道，只是抑制血小板衍生因子和血管內(nèi)皮生長因子，從而影響了新生血管生成和潰瘍的愈合。故兩者均有不同程度的消化道不良反應(yīng)，而氯吡格雷的不良反應(yīng)發(fā)生率低于阿司匹林。一項對口服抗血小板藥物不良反應(yīng)的薈萃分析表明，與阿司匹林相比，氯吡格雷胃腸道安全性更好[23]。多數(shù)卒中尤其合并IAS的患者為高齡，常存在胃黏膜萎縮及修復(fù)功能下降，導(dǎo)致消化道出血發(fā)生率高，甚至部分患者因不良反應(yīng)拒絕使用抗血小板藥物。氯吡格雷雖然價格較高，但胃腸道反應(yīng)相對較小，因此依從性好。

表2 氯吡格雷組和阿司匹林組管腔狹窄程度的變化百分比以及易損斑塊負(fù)荷和強(qiáng)化率變化比較

表3 不同形態(tài)學(xué)的動脈斑塊多序列高分辨核磁成像特點

綜合既往研究，本研究具有以下特點：①借助HR-MRI技術(shù)評價癥狀性IAS患者；②多個參數(shù)評估動脈硬化變化情況；③多種角度對比兩種藥物。同時本研究也存在一定的局限性：入選病例數(shù)量較少，隨訪時間較短，氯吡格雷與阿司匹林治療癥狀性IAS患者的療效和安全性仍需要更多的樣本以及長時間的隨訪來證實。在臨床工作中選擇抗血小板藥物時，要充分評估患者基本情況，在確保療效的同時，盡量避免藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

【點睛】氯吡格雷與阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者療效相當(dāng)，選擇藥物需綜合考慮，個體化選擇。