時(shí)間流逝

王擁軍

作者單位

100050 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心；國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心；北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所；腦血管病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

2016年5月，北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心參與的阿司匹林或替格瑞洛治療急性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作預(yù)后研究（Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）在巴塞羅那舉辦的歐洲腦血管病年會(huì)上公布，我在這座西班牙著名城市逗留了幾日，感受到充滿藝術(shù)氣息的城市魔力。

由于SOCRATES結(jié)果不盡人意，公布的第2天，我們來(lái)到距離巴塞羅那不遠(yuǎn)的小鎮(zhèn)菲格拉斯（Figueres）（圖1），去討論下一步的工作計(jì)劃。來(lái)到小鎮(zhèn)，我才知道這是馳名世界的藝術(shù)家達(dá)利（圖2）的故居。

圖1 西班牙小鎮(zhèn)菲格拉斯（Figueres）

薩爾瓦多·達(dá)利（Salvador Dali）于1904年5月11日出生于這個(gè)小鎮(zhèn)，20世紀(jì)30年代成為超現(xiàn)實(shí)主義運(yùn)動(dòng)的代表人物，在巴黎、倫敦以及歐洲各地都獲得極大成功。在二戰(zhàn)期間為了逃避戰(zhàn)火而移居美國(guó)。1948年回到歐洲后，他的成就更加耀眼。1974年，達(dá)利在菲格拉斯創(chuàng)建了舉世聞名的達(dá)利博物館，被稱(chēng)為劇院博物館或“記憶博物館”，達(dá)利自己稱(chēng)它為“超現(xiàn)實(shí)主義世界”，里面收藏著達(dá)利在各個(gè)創(chuàng)作階段的不計(jì)其數(shù)的作品，整個(gè)博物館的設(shè)計(jì)是由達(dá)利獨(dú)立完成的，當(dāng)置身于記憶博物館的時(shí)候，你會(huì)在很多小細(xì)節(jié)上被達(dá)利奇怪的小思想所深深的震撼。1986年，百病纏身的達(dá)利在故鄉(xiāng)被迫以隱士般的方式度過(guò)晚年，1989年1月23日逝世，終年84歲，他的遺體被安葬在博物館中心的地下室。

在達(dá)利眾多的不朽作品中，經(jīng)典的代表作是創(chuàng)作于1931年的油畫(huà)《永恒的記憶》（圖3）。畫(huà)面展現(xiàn)的是一片空曠的海灘，海灘上面有個(gè)莫名其妙的怪物，好幾只鐘表都變成了柔軟的有延展性的東西，它們顯得軟塌塌的，或掛在樹(shù)枝上，或搭在平臺(tái)上，或披在怪物的背上。畫(huà)中鐘表們開(kāi)始融化，像液體一樣流動(dòng)著。達(dá)利把時(shí)間從狂奔的洪流中打撈出來(lái)，攤在陽(yáng)光下暴曬、風(fēng)干。

圖2 藝術(shù)家達(dá)利

圖3 油畫(huà)《永恒的記憶》

流動(dòng)的鐘表讓我們想起一個(gè)詞叫做時(shí)光流逝，時(shí)間是停留不下來(lái)的東西，它在改變世間的一切。隨著時(shí)間流逝，生命在孕育和成長(zhǎng)，由幼稚變成熟，由成熟變衰敗，由衰敗而腐朽，新事物不斷淘汰著舊事物。

腦血管閉塞引發(fā)缺血性腦血管病后，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，缺血損傷不斷加重，壞死的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞不斷增多，腦組織不可逆死亡的面積不斷增大。腦血流量和時(shí)間是決定缺血后神經(jīng)元命運(yùn)的兩個(gè)重要因素（圖4），治療是在和時(shí)間賽跑，時(shí)間就是大腦。在短時(shí)間內(nèi)使用藥物和機(jī)械的方式恢復(fù)腦的供血是缺血性腦血管病早期治療的主要方式，在早期治療上出現(xiàn)一個(gè)詞叫做時(shí)間窗（time window）。溶栓治療的時(shí)間窗從早期的3 h擴(kuò)展到4.5 h，而動(dòng)脈治療的時(shí)間窗擴(kuò)展得更大。

圖4 缺血后神經(jīng)元死亡的決定因素

然而，只考慮時(shí)間因素就易忽略決定神經(jīng)元命運(yùn)的另一個(gè)因素——腦血流量，由于閉塞的原因、速度、側(cè)支循環(huán)等復(fù)雜因素，兩個(gè)決定因素的作用在具體某個(gè)患者顯得異常復(fù)雜。近幾年依賴生理學(xué)評(píng)價(jià)的組織窗研究逐漸增多，這對(duì)于時(shí)間窗無(wú)法估計(jì)的患者更為重要，比如在睡眠中發(fā)病的患者，醒來(lái)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，被稱(chēng)之為醒后卒中（wake-up stroke），單純依賴傳統(tǒng)的時(shí)間窗會(huì)使很多這類(lèi)患者失去應(yīng)有的治療機(jī)會(huì)。

近日，NEJM發(fā)表了一項(xiàng)對(duì)醒后卒中患者基于組織窗治療的大型臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)由德國(guó)漢堡大學(xué)醫(yī)院（圖5）神經(jīng)內(nèi)科的G?tz Thomalla教授（圖6）領(lǐng)導(dǎo)的臨床試驗(yàn)被稱(chēng)為WAKE-UP（Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke）（圖7），是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)[1]。

圖5 德國(guó)漢堡大學(xué)醫(yī)院

圖6 WAKE-UP的主要研究者G?tz Thomalla教授

WAKE-UP試驗(yàn)采用磁共振成像上彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）影像的錯(cuò)配作為存在可挽救腦組織的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（圖8），對(duì)發(fā)現(xiàn)有錯(cuò)配模型的患者考慮靜脈阿替普酶開(kāi)通閉塞的血管。這項(xiàng)試驗(yàn)納入了卒中發(fā)病時(shí)間未知的患者，并將其隨機(jī)分配至靜脈阿替普酶溶栓治療組或安慰劑組?；颊咝铦M足年齡18～80歲，卒中發(fā)作前功能獨(dú)立，醒后或不明發(fā)病時(shí)間卒中。研究的主要終點(diǎn)是良好的結(jié)局，定義為在90 d時(shí)患者的改良Rankin量表評(píng)分為0或1分。

研究預(yù)計(jì)納入800例患者，但由于缺乏資金，在納入503例患者后便提前結(jié)束。這些患者中，254例被隨機(jī)分配至阿替普酶組，安慰劑組249例（圖9）。對(duì)于未知癥狀發(fā)作時(shí)間的急性卒中患者，DWI上表現(xiàn)為缺血性病變，而FLAIR相應(yīng)區(qū)域無(wú)實(shí)質(zhì)高信號(hào)時(shí)，和安慰劑相比，使用靜脈溶栓能夠?yàn)榛颊邘?lái)更好的功能預(yù)后。相應(yīng)地，接受靜脈溶栓的患者出血風(fēng)險(xiǎn)也有升高的趨勢(shì)（表1、圖10）。

圖7 醒后卒中的臨床試驗(yàn)WAKE-UP

這項(xiàng)陽(yáng)性結(jié)局的臨床試驗(yàn)為醒后卒中的治療決策提供了有用的臨床證據(jù)，也再次提示時(shí)間的重要性，但是單純依賴時(shí)間不能解決全部問(wèn)題，時(shí)間和生理學(xué)的結(jié)合是解決問(wèn)題的最好出路。

圖8 定義可挽救腦組織的DWI-FLAIR錯(cuò)配模型

圖9 （左圖） WAKE-UP的研究流程

表1 WAKE-UP的有效結(jié)局

圖10 WAKE-UP的主要結(jié)局