近5年中醫(yī)藥治療膽汁反流性胃炎用藥規(guī)律研究*

劉向津，郭 卉

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193）

膽汁反流性胃炎（BRG），又稱為堿性反流性胃炎，是指由于膽汁反流入胃所引起的胃黏膜炎癥性病變[1]，臨床癥狀以上腹痛、嘔吐膽汁、腹脹、體質(zhì)量減輕等為主要表現(xiàn)[2]。中醫(yī)沒(méi)有此病名，可歸屬于“痞滿”、“胃脘痛”、“嘈雜”、“嘔吐”、“嘔膽”等范疇。BRG是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，近年來(lái)其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]，嚴(yán)重危害著患者的生命健康。目前西醫(yī)對(duì)本病多采取促胃動(dòng)力藥[4]、胃黏膜保護(hù)劑[5]、抑制胃酸分泌藥物或手術(shù)治療[6-7]，雖起效快但存在不良反應(yīng)大，復(fù)發(fā)率高，易出現(xiàn)并發(fā)癥等問(wèn)題，近年來(lái)中醫(yī)藥治療BRG取得了很好的臨床療效，可顯著提高患者生活質(zhì)量[8-9]，其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)越來(lái)越受到臨床重視。然而中醫(yī)藥治療BRG尚存在分型混亂、用藥博雜等問(wèn)題，影響了臨床近一步推廣應(yīng)用，由此，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，收集近5年現(xiàn)代期刊文獻(xiàn)中治療BRG的方劑，采用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所開(kāi)發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件（V2.5）[10-11]，進(jìn)行系統(tǒng)分析，總結(jié)中藥治療BRG的用藥規(guī)律，可為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床應(yīng)用，研發(fā)新藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 采用計(jì)算機(jī)檢索的方法，檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的臨床文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為2013年1月—2018年3月，檢索詞為“膽汁反流性胃炎”、“膽汁返流性胃炎”。

1.2 分析軟件 中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件（V2.5），由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 臨床研究的文獻(xiàn)，疾病明確診斷為膽汁反流性胃炎（膽汁返流性胃炎），治療手段為中藥湯劑（包括中藥顆粒劑），主方有完整及明確的藥物組成且劑量明確，治療效果確切，治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 個(gè)案報(bào)道，綜述類文獻(xiàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)，民族醫(yī)藥等治療BRG的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)中所列的方劑用藥劑量標(biāo)識(shí)不清者，治療手段不以中藥湯劑為主的文獻(xiàn)。

1.5 中藥名稱的規(guī)范 為便于數(shù)據(jù)分析，參考《中藥學(xué)》[12]上的中藥名稱，對(duì)期刊文獻(xiàn)中的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如烏賊骨、海螵蛸統(tǒng)稱為海螵蛸；茯苓、云苓統(tǒng)稱為茯苓；元胡、延胡索、玄胡統(tǒng)稱為延胡索。

1.6 方劑的錄入與核對(duì) 依照上述標(biāo)準(zhǔn)，選擇中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)“平臺(tái)管理系統(tǒng)”里“方劑管理”模塊，將整理好的方劑逐一錄入，考慮錄入過(guò)程中可能出現(xiàn)紕漏，在完成錄入之后，再由雙人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)源的審核，為數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的可靠性提供保障。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析 通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，進(jìn)行組方規(guī)律分析。利用系統(tǒng)“數(shù)據(jù)查詢”功能，按中醫(yī)疾病名稱“膽汁反流性胃炎”提取出錄入系統(tǒng)的方劑239首。然后點(diǎn)擊相應(yīng)功能按鈕進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，包括：藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方分析、新方分析（包括聚類分析、提取組合、網(wǎng)絡(luò)化展示等，挖掘方劑中的新組合和新處方）。

2 結(jié)果

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合研究條件的期刊文獻(xiàn)239條，整理后共得出239首方劑，記作239條數(shù)據(jù)記錄，分別從用藥頻次、用藥基本信息、組方規(guī)律、核心組合、新處方進(jìn)行分析，具體結(jié)果如下。

2.1 用藥頻次分析 本研究共納入239個(gè)治療BRG的方劑，涉及藥物148種。通過(guò)“頻次統(tǒng)計(jì)”顯示，使用頻次在30次以上的藥物有22味，出現(xiàn)頻率＞50%的藥物分別是甘草、半夏、柴胡、枳實(shí)、白芍和黃連，見(jiàn)表1。

表1 治療BRG藥物出現(xiàn)頻次30次以上的統(tǒng)計(jì)表Tab.1 Frequency of occurrence of drugs with bile reflux gastritis above 30次

2.2 用藥基本信息分析 在中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”系統(tǒng)中，選擇方劑統(tǒng)計(jì)，在“中醫(yī)疾病”欄中輸入“膽汁反流性胃炎”，點(diǎn)擊“開(kāi)始查詢”，后點(diǎn)擊“基本信息統(tǒng)計(jì)”，可以對(duì)治療BRG藥物的四氣、五味、歸經(jīng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。從藥物四氣結(jié)果可見(jiàn)，溫性藥物選用最多，頻次為1 005，其余依次為寒性藥物（917）、平性藥物（480）、熱性藥物（90）和涼性藥物（21）；從藥物五味結(jié)果可見(jiàn)，苦味藥物選用最多，頻次為1 567，其余依次為辛味藥物（1 251）、甘味藥物（811）、酸味藥物（333）、咸味藥物（125）和澀味藥物（51）；從藥物歸經(jīng)結(jié)果可見(jiàn)，選用歸屬于脾經(jīng)的藥物最多，頻次為1 783，其余依次為胃經(jīng)（1 487）、肺經(jīng)（1 033）、肝經(jīng)（559）、心經(jīng)（685）、膽經(jīng)（559）、大腸經(jīng)（544）、腎經(jīng)（287）、小腸經(jīng)（128）、三焦經(jīng)（94）、膀胱經(jīng)（49）和心包經(jīng)（41）。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將“支持度個(gè)數(shù)”（表示藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次）設(shè)置為80，置信度為0.6，在此條件下的組方規(guī)律共有28個(gè)，見(jiàn)表2?！耙?guī)則分析”可分析得到藥物組合規(guī)則，共88組，有3種用藥模式，包含8味中藥（甘草、柴胡、枳實(shí)、白芍、半夏、黃連、黃芩和陳皮），其中2位藥的核心組合有24條，見(jiàn)表3。并可以實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示，更直觀展示各藥物及藥組間聯(lián)系，見(jiàn)圖1。

表2 支持度為80的藥物組合頻次（置信度＞0.6）Tab.2 Drug combination frequency of 80（confidence＞ 0.6） 次

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 以改進(jìn)的互信息法分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷，將相關(guān)度設(shè)置為10，懲罰度設(shè)置為2，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味藥的核心組合，共計(jì)16個(gè)，見(jiàn)表4。

2.5 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 在2.4的基礎(chǔ)上，通過(guò)軟件集成的熵層次聚類方法，挖掘得到可聚類成新處方的組合，這些組合中對(duì)應(yīng)的兩個(gè)組合可以聚合成治療BRG的新方，進(jìn)而演化出16個(gè)BRG核心組合新處方，見(jiàn)表5。

表3 方劑中2味藥核心組合模式規(guī)則分析（置信度＞0.6）Tab.3 Analysis of pattern rules of two kinds of Chinese Medicine Cores in prescriptions（confidence ＞ 0.6）

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示Fig.1 Drug association rules network display

3 分析與討論

BRG病因主要為脾胃虛弱，病機(jī)關(guān)鍵在于肝膽功能失調(diào)，病性特征為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜；病位在膽胃，涉及肝脾[13-14]。其臨床證型可分為脾胃虛弱型、肝胃不和型、氣滯血瘀型、膽胃濕熱型、胃陰不足型等基本證類[15-17]，臨床治則以疏肝清熱利膽，理氣降逆和胃為主[18]。

從研究結(jié)果來(lái)看，在用藥頻次方面，排在前10位的藥物分別為甘草、半夏、柴胡、枳實(shí)、白芍、黃連、陳皮、黃芩、茯苓和黨參，藥物功效以疏肝和胃、利膽泄熱、散結(jié)消痞、清熱燥濕和補(bǔ)脾理氣為主。從藥物的四氣、五味可以看出，現(xiàn)代臨床治療BRG的中藥藥性以溫、寒為主，藥味以苦、辛為主；從藥物歸經(jīng)來(lái)看，治療BRG的藥物歸經(jīng)以脾經(jīng)、胃經(jīng)為主，其次為肺經(jīng)和肝經(jīng)；溫藥具有振奮脾陽(yáng)之功效，BRG病位屬于中焦，因脾陽(yáng)不能生化，累及胃陰，又加肝膽氣逆而發(fā)病，臨床選方采用苦、辛藥味為主的藥物，蘊(yùn)含“辛開(kāi)苦降”之法則，調(diào)暢人體氣機(jī)，符合BRG的病因病機(jī)，也驗(yàn)證了“疏肝清熱利膽，理氣降逆和胃”的治則。

表4 用于新方聚類的藥物組合Tab.4 Drug combinations for new prescription for clustering

從常用的核心對(duì)藥來(lái)看，排列前10位的分別是甘草-柴胡，柴胡-枳實(shí)，甘草-枳實(shí)，半夏-甘草，白芍-柴胡，半夏-枳實(shí)，半夏-柴胡，白芍-枳實(shí)，甘草-白芍和甘草-柴胡-枳實(shí)，多具有疏肝理氣、散結(jié)消痞和和胃降逆的作用，由此可驗(yàn)證臨床治療BRG是基于其病因病機(jī)而辨證選方用藥。從基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法得到的藥物組合，可以聚類獲得治療BRG的16個(gè)新方，可為臨床應(yīng)用和新藥研發(fā)等提供參考，并為進(jìn)一步提高臨床診治BRG療效提供新的思路和啟示。

綜上所述，通過(guò)本研究可以發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代臨床治療BRG所選中藥藥性以溫、寒為主，藥味以苦、辛為主，歸經(jīng)以脾、胃為主，功效具有疏肝和胃、利膽泄熱、散結(jié)消痞、清熱燥濕和補(bǔ)脾理氣，遣方用藥符合BRG的病因病機(jī)。本研究總結(jié)的中醫(yī)藥治療BRG用藥規(guī)律，對(duì)中醫(yī)臨床實(shí)踐具有一定指導(dǎo)意義，有利于發(fā)揮中醫(yī)藥對(duì)本病的治療優(yōu)勢(shì)，提高療效，減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)，并為本病的新藥研發(fā)提供參考依據(jù)。